CN1140995A - 利用2，6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚降低血清胆固醇水平的方法 - Google Patents

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Abstract

一种通过施用下式(1)的化合物，降低患者血浆胆固醇水平的方法，其中：R1、R2、R3和R4分别各自是C1-C6烷基；Z是硫-、氧-或亚甲基；A是C1-C4亚烷基；以及R5是C1-C6烷基或者-(CH2)n-(Ar)，其中的n为整数0、1、2或3；且Ar为未取代的或由一个至三个选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷基所组成基团的取代基取代的苯基或萘基。

Description

利用2，6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚 降低血清胆固醇水平的方法
冠心病(CHD)仍然是发达国家中引起死亡的首要原因。虽然近年来CHD死亡率有所下降，但在美国每年由CHD引起的死亡超过500,000例。人们估计美国直接和间接用在CHD上的费用一年有1000多亿美元。造成CHD最主要的原因是粥样硬化，这种疾病表现为类脂化合物在动脉管内壁沉积，造成动脉通道狭窄并且最终使脉管系统变硬。
表现在粥样硬化中主要的临床并发症是局部缺血心脏病，人们认为粥样硬化开始是动脉内皮的局部损伤，接着动脉平滑肌细胞随着类脂化合物的沉积从中间层扩散到内层并且泡沫细胞在损伤中积累。随着粥样硬化斑的发展，越来越多的血管逐渐闭塞并且可能最终导致局部缺血或者梗死。因此，给所需抑制粥样硬化的患者提供一种抑制其粥样硬化进程的方法是人们所希望的。
血胆固醇过多是与CHD有关的重要危险因素。例如，1984年12月国家健康舆论发展联合会小组委员会(Nationl Institute ofHealth consensus Development Conference Panel)得出的结论是降低血浆胆固醇水平(特指低密度脂蛋白胆固醇的血液水平)将明显地减小由CHD引起心脏发病的危险性。血清脂蛋白在循环系统中是类脂化合物的载体。根据它们的密度分类：乳糜微粒、特低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要参与将饮食中甘油三酯和胆固醇从肠运输到脂肪组织和肝。VLDL将内源合成的甘油三脂从肝输送到脂肪及其它组织中。LDL将胆固醇运输到外周组织并在这些组织中调整内源胆固醇水平。HDL将胆固醇从外周组织运输到肝。动脉内壁胆固脂几乎完全从LDL中衍生(Brown和Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980))。低水平LDL的患者，很少见到粥样硬化的发展。因此，给患有血胆固醇过多或处于发展成血胆固醇过多危险中的患者提供一种降低其血浆胆固醇的方法是人们所希望的。
高胆固醇水平还和许多疾病病症相关，包括再狭窄、心胶痛、脑动脉硬化及黄瘤。给患有再狭窄、心胶痛、脑动脉硬化、黄瘤及其它和高胆固醇水平有关的疾病病症、或者处于发展成这些病症危险中的患者提供一种降低其血浆胆固醇的方法是人们所希望的。
本发明涉及利用某些2，6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚以降低血胆固醇过多患者的胆固醇水平。本发明还涉及利用某些2.6-二烷基-4-甲硅烷基-苯酚以使患有再狭窄、心胶痛、脑动脉硬化、黄瘤及其它和高胆固醇水平有关病症的患者其胆固醇水平有所降低。
本发明涉及一种通过施用下式(I)的化合物以降低患者血浆胆固醇的方法
Figure A9419443800051
其中R1、R2、R3和R4各自是C1-C6烷基；Z是硫-、氧-或亚甲基；A是C1-C4的亚烷基；以及R5是C1-C6烷基或者-(CH2)n-(Ar)
其中的n是整数0、1、2或3；且Ar是
未取代的或由一个至三个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷基组成的基团。
本文所用的术语“C1-C6烷基”指由一个到六个碳原子组成的直、支或环状构型的饱和烃基。包括在这个术语范围内的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环己基等等。
另外，术语“C1-C4”亚烷基指由一个到四个碳原子组成的直或支状构型的饱和双价烃基。包括在这个术语范围内的有亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2亚丙基、1，3-亚丁基、1，4亚丁基等等。
那些其中R5是-(CH2)n-(Ar)基团的实例中，“-(CH2)n-”部分表示直链构型的饱和双价烃基。术语“n”定义为整数0、1、2或3。因此“-(CH2)n-”部分代表键、亚甲基、1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。“-(Ar)”部分代表定义为取代或未取代苯基或萘基的芳香基。那些其中-(Ar)部分是取代芳香基的实例中，苯基或萘基可以在被氢原子占据之外的任何位置上携带1至3个取代基。取代基选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-和C1-C6烷基组成的基团。具体地说包括在术语“-(CH2)n-(Ar)”范围内的有苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羟苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二叔丁基-4-羟苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基等等。
利用本领域普遍技术人员公知和理解的方法和工艺制备式(I)的化合物。方案A表示制备其中Z是硫-或氧-的式(I)化合物的一般合成方案，其中所有的取代基除非有另外指示皆-如前定义。
                      方案A
Figure A9419443800071
Z ′＝S或OX ＝氯，溴，或碘
一般说来，将结构2的适宜的2，6-二烷基-4-巯基苯酚或2.6-二烷基氢醌(或者适当被护的衍生物)用非亲核碱例如氢化纳或碳酸钾，和适宜的结构3的卤亚烷基硅烷例如适宜的氯亚烷基硅烷，在合适的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，或在含水溶剂如水/2-丁酮中反应，可以制备出结构1a的酚。
用于方案A略述的一般合成过程中的起始原料对本领域普遍技术人员来说很容易得到。例如，用于其中Z是硫的各种式(I)化合物的某种酚类起始原料，如2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚在US专利3,576,883、US专利3,952,064、US专利3,479,407和JP专利申请73-28425中有所描述。此外，用于各种式(I)化合物的甲硅烷基起始原料，如(三甲基甲硅烷基)-甲基碘、(三甲基甲硅烷基)甲基溴、(三甲基烷基)甲基氯、(1-氯丙基)三甲基硅烷在Synthesis4，318-319(1988)和J.Am.Chem.Soc.105，5665-75(1983)中有所描述。
结构2化合物的1-苯酚官能团可以和结构3的化合物在反应条件下反应，在这种情况下可以用本领域中公知和理解的常规苯酚保护剂保护结构2化合物的1-苯酚官能团。对本领域普遍技术人员来说特定保护基团的选择和使用是公知的。一般来说，应当选择那些在接着发生合成过程的期间足以保护上述苯酚以及在不会引起所需产物降解的条件下能很容易除去的保护基团。
适宜的苯酚保护基团的实例有醚，如甲氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基和苄基；甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；酯，如乙酸酯和苯甲酸酯；碳酸酯，如碳酸二甲酯和碳酸苄酯；还有磺酸盐，如甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。
当R1和R2各自是叔丁基时，方案A的反应可以适宜不通过保护1-苯酚官能团而完成。
下面的实施例表示如方案A中描述的典型合成反应。应当清楚这些实施例仅是阐明而没有任何限制本发明范围的意图。下面所用的符号所指定的意思是：“g”指克；“mmol”指毫摩尔；“ml”指毫升；“bp”指沸点；“℃”指摄氏度；“mmHg”指毫米汞柱；“mp”指熔点；“mg”指毫克；“μm”指微摩尔；“μg”指微克。
                     实施例12，6-二叔丁基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚
将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚(2.4g，10mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)、氯甲基二甲基苯基硅烷(1.9g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合并在氩气中室温下搅拌过夜。用冰水稀释混合物再用乙醚抽提。用水再用盐水洗涤醚层，通过氟硅-Na2SO4过滤并且蒸发成橙色的油(3.5g)。先蒸馏(bp160-170℃@0.1mmHg)然后用硅胶色谱法(CCl4∶CHCl3/1∶1)提纯产物得到淡黄色油并慢慢结晶成白色蜡状固体的标题化合物(2.3g，59％)对C23H34OSSi分析计算：C，71.44；H，8.86；S，8.29；
实际发现：C，71.14；H，8.86；S，7.98。
                     实施例22，6-二叔丁基-4〔(二甲基十二烷基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚
将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚(2.4g，10mmol)、碳酸钾(1.7g，12.3mmol)、氯甲基十二烷基二甲基硅烷(2.8g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合并且在氩气中室温下搅拌过夜。用冰水稀释混合物，用含水盐酸酸化并用乙醚抽提。用水再用盐水洗涤醚层，通过氟硅-Na2SO4过滤并且蒸发成橙色半固体(4.0g)。先蒸馏再用硅胶色谱法(CCl4)提纯产物得到无色油状并且缓慢结晶的标题化合物。
对C29H54OSSi分析计算：C，72.73；H，11.37；S，6.70；
实际发现：C，71.26；H，11.34；S，6.93。
                     实施例32，6-二叔丁基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚
将2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚(2.4g，10mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)和乙酸二甲酯(50ml)在氩气中室温下搅拌。加入氯甲三甲基硅烷(1.3g，10mmol)并搅拌过夜。蒸汽浴中加热2小时，冷却并用水稀释。用乙醚抽提、干燥、蒸发成淡黄色固体(2.8g)并重结晶(CH3CN)得到1.1g(34％)的标题化合物；mp100-101℃。
对C18H32OSSi分析计算：C，66.60；H，9.98；S，9.98；实际发现：C，66.83；H，10.05；S，9.910。
                     实施例42，6-二甲基-4〔(三甲基甲硅烷基)甲氧基〕苯酚
将2，6-二甲基氢醌(1.4g，10mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)、氯甲基三甲基硅胶(1.9g，10mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合。惰性气体中在室温下搅拌直至反应完毕。用冰水稀释混合物并用乙醚抽提。用水、再用盐水洗涤醚层并且通过氟硅-Na2SO4过滤。蒸发得到标题化合物并用硅胶色谱法提纯。
下面的化合物可以通过和以上实施例1-4描述的相似方法制备：2，6-二叔丁基-4-〔(三乙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二乙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(三丙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二丙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(三异丙基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二异丙基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(三丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(三异丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二异丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(三叔丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(二丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(三叔丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二乙基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二乙基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二乙基-4-〔(三叔丁基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二乙基-4-〔(二叔丁基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二丙基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二丙基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二异丙基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二异丙基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二丁基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二丁基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲氧基〕苯硫酚2，6-二甲基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基〕苯硫酚2，6-二丁基-4-〔(三乙基甲硅烷基)甲氧基〕苯硫酚2，6-二丁基-4-〔(二乙基苯基甲硅烷基)甲氧基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(三甲基甲硅烷基)甲氧基〕苯硫酚2，6-二叔丁基-4-〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲氧基〕苯硫酚
方案B表示制备其中Z是亚甲基的式(I)化合物的一般合成方案，其中所有的取代基除非有另外的指示皆如前定义。
                     方案B
Figure A9419443800131
一般来说，根据方案B结构16的酚可以用两步过程制备，步骤a中，适宜的结构3的卤代亚烷基硅烷在适宜非质子传递性溶剂如乙醚中和镁金属反应，以便形成卤化镁盐。然后将这个卤代镁盐(格利雅试剂)和适宜的结构4的3，5-二烃基-4-羟基-苯甲醛(或适当被护的衍生物)反应得到结构5的醇。步骤b中，通过本领域公知和理解的各种还原技术和工艺可以将结构5的醇还原成所需的结构1b的酚。例如，可以通过Birch还原法在液氨中将结构5的醇和钠反应使其得以还原。
方案B略述的一般合成过程中所用的起始原料可以很容易得到或者根据标准技术和工艺很容易制备。当必须防止不希望的副反应发生时，方案B中的3，5-二烷基-4-羟基-苯甲醛的1-苯酚官能团要在其发生格利雅反应之前用如在方案A中前述的常规苯酚保护剂给与保护。
以下实施例表示方案B中描述的典型合成反应。应当清楚这个实施例只是用于阐明而并没有任何限制本发明范围的意图。
                     实施例52，6-二甲基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚步骤a：在惰性气体下混合镁屑(240g，10mmol)和无水乙醚。加入溶于无水无醚的氯甲基三甲基硅烷溶液(1.9g，10mmol)搅拌至镁金属溶解。加入溶于无水乙醚的3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.5g，10mmol)的溶液。搅拌直至反应完毕。冷却反应混合物至0℃并加入饱和氯化钠溶液。分离醚层用水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发得到4-羟基-3，5-二甲基-α〔(三甲基甲硅烷基)-甲基〕苯甲醇并且通过硅胶色谱法提纯。步骤b：混合金属钠(520mg，22.6mol)和液氨(13ml)。向这个溶液中一滴滴地加入溶于乙醇(0.5g)和乙醚(5ml)的4-羟基-3，5-二甲基-α-〔(三甲基甲硅烷基)-甲基〕苯甲醇(2.22g，10mmol)溶液。当蓝色消失后谨慎加入水(13ml)，用乙醚抽提，干燥，并蒸发溶剂。经硅胶色谱法提纯残余物产生标题化合物。
另一方面，还可以根据方案C表示的工艺过程来制备其中的Z是亚甲基的式(I)化合物，其中所有的取代基除非有另外的指示皆如前定义。
                     方案C
一般说来，结构1b的酚的制备可以首先将适宜的结构3的卤代亚烷基硅烷和金属镁在适宜非质子传递溶剂如乙醚中反应以便形成卤代镁盐。然后将这个卤代镁盐(格利雅试剂)和适宜的结构6的3，5-二烃基-4-羟基-苄基卤(或适当被护的衍生物)反应获得所需的结构1b的酚。
方案C略述的一般合成过程中所用的起始原料很容易得到或者根据常规技术和工艺很容易制备。例如，3，5-二甲基-4-乙酸基苄基溴的制备在Tetrahedron3 3，3097-103(1977)中有所描述。3，5-二甲基-4-乙酸基-苄基溴可以通过常规水解工艺转化成相应的酚起始原料。
由于必要地防止不希望的副反应，方案C中结构b的3，5-二甲基-4-羟基-苄基卤的1-苯酚官能团可在其格利雅反应发生之前用如前述方案A中的常规苯酚保护剂给以保护。
以下实施例表示如方案C中描述的典型合成反应，应当清楚这个实施例仅是用于阐述本发明而没有任何限制本发明范围的意图。
                     实施例6
2，6-二乙基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚
将镁屑(240mg，10mmol)和无水乙醚在惰性气体下混合。加入溶于无水无醚的氯甲基三甲基硅烷(1.9g，10mmol)溶液。搅拌至金属镁溶解。加入溶于无水乙醚的4-溴甲基-2，6-二乙基苯酚(2.43g，10mmol)溶液并且回流混合物直至反应完毕。向混合物中注入冰/盐酸并分层。用水洗涤醚层，干燥(Mg2SO4)并且蒸发，用硅胶色谱法提纯得到标题化合物。
以下化合物可以通过和上述实施例5和6中相似的过程制得：2，6-二丙基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕-苯酚2，6-二丙基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二异丙基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二异丙基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二异丁基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕-苯酚2，6-二异丁基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二丁基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕-苯酚2，6-二丁基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二叔丁基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕-苯酚2，6-二叔丁基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二叔丁基-4-〔2-(三叔丁基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二叔丁基-4-〔2-(二叔丁基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚2，6-二甲基-4-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙基〕-苯酚2，6-二甲基-4-〔2-(二甲基苯基甲硅烷基)乙基〕苯酚
有一点说明的是式(I)的化合物可以各种立体异构的形式存在。根据表达立体异构结构的标准习惯解释这些立体异构，意图是使所有这些符合上面结构式的立体异构形式包括在本发明的范围内。
例如2，6-二烃基-4-甲硅烷基-苯酚这样的式(1)化合物在本领域中是已知的。准确地说式(1)的化合物在US专利5,155,250中有所描述。优选的式(1)化合物是那些其中R1和R2是C4烷基、R3和R4是C1烷基、A是C1亚烷基且R5是-(CH2)n-(Ar)的化合物，其中基团-(CH2)n-(Ar)中n是O而Ar是未取代或被一至三个选自由羟基，甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷基组成的基团所取代的苯基。更优选化合物2，6-二叔丁基-4〔(二甲基苯基-甲硅烷基)甲基〕-苯硫酚。
本文所用的术语“患者”指处于降低血浆胆固醇水平需要或处于降低血浆LDL水平需要的温血动物或哺乳动物，包括兔子和人。
血胆固醇过多是一种血液中胆固醇水平过多为特征的病症。根据本领域技术人员的能力和知识完全可以鉴别血胆固醇过多的患者和需要治疗的患者。例如患有临床显著血胆固醇过多或者处于发展成临床显著血胆固醇过多危险的个体皆是需要治疗的患者。如果个体是需要治疗血胆固醇过多的患者，本领域专业临床医生可以通过使用临床试验、物理检验和医药/家庭史很容易地进行诊断。
式(1)化合物的有效量是指对需要抑制血胆固醇过多的患者有效抑制其血胆固醇过多的发展或发育的量。照这样，对血胆固醇过多患者的成功治疗应理解为包括有效减少或降低患者血液中的血清胆固醇水平而不必须指完全清除胆固醇。那些本领域技术人员还应进一步清楚并理解血胆固醇过多的成功治疗包括作为预防性的使用以防止血清胆固醇水平在临床上的显著升高。
运用常规技术并通过观测在模拟环境下获得的结果可以很容易地确定式(1)化合物的有效量。在测定有效剂量的过程中考虑的因素很多，包括但不限于此：患者的种类；它的体积、年龄和普遍健康状况；涉及的特殊疾病；疾病程度或牵涉的程度或疾病的严重性；各个患者的反应；施用的特定化合物；用药方式；用药制品的生物利用率特性；剂量制度的选择；以及伴生药物的使用。
一般地式(1)化合物的有效量将从大约每天每千克体重1毫克(mg/kg/天)变化到大约每天每千克体重5克(gm/kg/天)。优选日服量约1mg/kg至500mg/kg。
在有效治疗患者过程中，可以任何化合物生物利用有效量的形式或方法施用式(1)的化合物，包括口服和非肠胃途径。例如，化合物可以通过口服、皮下注射、肌内注射、静脉注射、经皮肤、鼻内、直肠等方式施用。通常优选口服用药。制订配方领域的专业人员可以很容易地根据需要治疗的病症、发病阶段和其它相关条件选择合适的用药形式和方式。
式(1)化合物的施用方式可以是将式(1)化合物和药物学可接受的载体或赋形剂结合而制成的药物组合物或药剂，这些载体和赋形剂的比例和性质通过所选择的用药途径以及标准药学实践得以确定。
以药学领域公知的方式制备药物组合物或药剂。载体或赋形剂可以是能够作为活性成分载体或介质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂在本领域中是公知的。药物组合物能够适合于口服或非肠胃使用并且可以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬液等形式施用给患者。
药物组合物可以口服施用，例如，和惰性稀释剂或可食载体一起。可以将其封入明胶胶囊或者压成片剂。为了达到口服治疗用药的目的，式(1)的化合物可以和赋形剂结合并且以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆剂、糯米低囊剂、口胶等形式使用。这些制品必须含有至4％的式(1)化合物，但这个活性成分可以依据特定形式有所变化且适宜在4％至约70％单元重量之间。存在于组合物中的活性成分其量应当达到将会获得适于用药的单元剂量形式的程度。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有一种或多种下列佐剂：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂、如硬脂酸镁或Sterotex；滑移剂，如二氧化硅胶体；还有甜味剂，例如可以加入蔗糖或糖精；或者增香味，如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。当剂量单元形式是胶囊时，除了以上类型的物质以外还可以含有如聚乙二醇或脂肪油的液体载体。其它剂量单元形式可以含有其它各种改变剂量单元物理形式的物质，例如包衣。因此，片剂或丸剂可以涂上糖、紫胶或其它肠的涂层剂。除了活性成分外糖浆剂中可以含有蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染色剂和着色剂及香精。制备这些不同种组合物所用的物质其使用的量必须具有药物学纯度和无毒性。
将式(1)化合物掺合到溶液或悬液中可以达到非肠胃用药的目的。这些制品中必须含有至少0.1％的本发明的化合物，但是可以在其重量的0.1至约50％之间变化。存在于这种组合物中的活性成分，其量应当达到将会获得合适剂量的程度。
根据式(1)化合物的可溶性和其它特性，溶液或悬液还可以含有一种或多种下列佐剂：无菌稀释剂如注射水、0.6％盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，例如EDTA；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸或磷酸盐以及用于调节张力的溶剂，如氯化钠或葡萄糖。非肠胃制品可以装入安瓿，一次性注射器或者玻璃或塑料制作的多倍剂量小瓶。
以下的实施例用来举证本发明式(1)化合物的用途。这些实施例仅仅是举证性的而没有任何限制本发明范围的意图。
                     实施例7
1％胆固醇喂养的新西兰白兔通过并行服用0.5％MDL29.353其胆固醇水平的降低
新西兰白兔(NZW)兔(雌性，年龄3-4个月，体重小于3kg)每一组六只，喂以1％胆固醇的对照食物(每天100g含有1g胆固醇的兔子饲料)或者1％胆固醇/0.5％药品的食物(每天100g含有1g胆固醇和0.5gMDL29.353的兔子饲料)。56天后，静脉注射戊巴比妥致死兔子。收集血浆或血清并且用Mao等人Clin.Chem.(1983)29：1890-1897的酶法测定胆固醇水平。下面的表1总结了所获得的结果：
                     表1
1％胆固醇喂养的新西兰白兔通过并行服用0.5％MDL29.353其血清胆固醇水平的降低
天     对照(n＝6)胆固醇(mg/dl)   MDL29.353(n＝6)胆固醇(mg/dl)
    0     61±9     59±8
    14     1138±134     684±99
    28     1908±256     954±126
    42     2175±376     1118±164
    56     2432±475     1035±152
在56天，服用MDL29，353血清胆固醇降低至57％
                     实施例8
0.2％胆固醇喂养的新西兰白兔通过并行服用0.4％MDL29.353其胆固醇水平的降低
NEW兔(雌性，所龄3-4个月，体重小于3kg)每组六只，喂以0.2％胆固醇的对照食物(每天100g含有0.2g胆固醇的兔子饲料)或者0.2％胆固醇/0.4％药品的食物(每天100g含有0.2g胆固醇和0.4gMDL29.353的兔子饲料)。56天后，通过静脉注射使兔子致死。收集血浆或血清并且用Mao等人Clin.Chem.(1983)29：1890-1897的酶法测定胆固醇水平。以下的表2总结了所获得的结果：
                     表2
    天     对照(n＝6)胆固醇(mg/dl)     MDL29.353(n＝6)胆固醇(mg/dl)
    0     73±10     66±8
    7     325±43     154±17
    14     587±71     223±32
    28     898±126     291±59
    42     988±147     357±89
    56     941±163     337±100
所获结果表明0.2％胆固醇喂养的兔子在服用MDL29.353 56天后产生了显著的胆固醇降低。胆固醇降低至64％
                     实施例9
正常脂血的新西兰白兔通过并行服用0.5％MDL29.353其胆固醇水平的降低
NEW兔(雌性，年龄3-4个月，体重小于3kg)每组四只，喂以正常食物(每天100g兔子饲料)或者0.5药品的食物(每天100g含有0.5gMDL29.353的兔子饲料)。收集血清并且根据Mao等人Clin.Chem.(1983)29：1890-1897的方法测定胆固醇水平。下面的表3总结了结果：
                     表3在正常食物中并行服用0.5％MDL29.353的新西兰白兔其血清胆固醇水平的降低
    天    对照(n＝4)胆固醇(mg/dl)   MDL29.353(n＝4)胆固醇(mg/dl)
    0     47.0±11     45.3±4
    8     90.0±13     69.7±6
    14     87.3±7     54.8±8
    23     81.5±68     58.3±6
在第23天比较对照兔群，胆固醇水平明显地降低了29％。

Claims (8)

1.一种通过施用下式(1)的化合物，降低患者血浆胆固醇水平的方法，
Figure A9419443800021
其中：
R1、R2、R3和R4各自是C1-C6烷基；
Z是硫-、氧-或亚甲基；
A是C1-C4亚烷基；以及
R5是C1-C6烷基或者-(CH2)n-(Ar)
其中的n是整数0、1、2或3；且Ar是未取代的或由一个至
三个选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷
基所组成基团的取代基取代的苯基或萘基。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2是C4的烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中R3和R4是C1的烷基。
4.根据权利要求1的方法，其中A是C1的亚烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中的Z是硫-。
6.根据权利要求1的方法，其中R5是n为0且Ar为未取代或由一个至三个取代基取代的苯基的-(CH2)n-(Ar)，其中所说的取代基选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷基组成的基团。
7.根据权利要求1的方法，其中R1和R2是C4烷基、R3和R4是C1烷基，A是C1亚烷基，且R5是-(CH2)n-(Ar)，其中的n为0且Ar是未取代或由一个至三个选自由羟基、甲氧基、乙氧基、氯-、氟-或C1-C6烷基所组成基团的取代基取代的苯基。
8.根据权利要求1的方法，其中的化合物是2，6-二叔丁基-4〔(二甲基苯基甲硅烷基)甲基〕-苯硫酚。
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