DE69434720T2 - Verwendung von 2,6-Dialkyl-4-Silyl-Phenol Derivaten zur Behandlung von Xanthom - Google Patents

Verwendung von 2,6-Dialkyl-4-Silyl-Phenol Derivaten zur Behandlung von Xanthom Download PDF

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Description

  • Koronare Herzkrankheit (KHK) bleibt die häufigste Todesursache in den industrialisierten Ländern. Trotz kürzlicher Abnahmen der KHK-Mortalität ist KHK immer noch für mehr als 500000 Todesfälle jährlich in den USA verantwortlich. Es wird geschätzt, dass KHK die USA direkt oder indirekt mehr als 100 Milliarden $ jährlich kostet. Die Hauptursache für KHK ist Atherosklerose, eine Erkrankung, die durch Ablagerung von Lipiden in der arteriellen Gefäßwand gekennzeichnet ist, was zu einer Verengung der Gefäßdurchgänge und schließlich zu einer Verhärtung des Gefäßsystems führt.
  • Von Atherosklerose, wie sie sich in ihrer hauptsächlichen klinischen Komplikation, der ischämischen Herzkrankheit, manifestiert, wird angenommen, dass sie mit einer lokalen Verletzung des Arterienendothels beginnt, gefolgt von Proliferation arterieller glatter Muskelzellen aus der Mediaschicht in die Intimaschicht zusammen mit einer Ablagerung von Lipid und Akkumulation von Schaumzellen in der Läsion. Mit der Entwicklung des atherosklerotischen Plaques verschließt dieses mehr und mehr das Blutgefäß und kann schließlich zu Ischämie oder Infarkt führen. Daher ist es wünschenswert, ein Verfahren zur Hemmung des Fortschreitens von Atherosklerose bei Patienten, die dessen bedürfen, bereitzustellen.
  • Hypercholesterinämie ist ein wichtiger Risikofaktor in Verbindung mit KHK. Im Dezember 1984 beschloss zum Beispiel ein Consensus Development Conference Panel des National Institute of Health, dass eine Senkung der Plasma-Cholesterinspiegel (insbesondere der Blutspiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin) das Risiko von Herzattacken aufgrund von KHK definitiv senkt. Serum-Lipoproteine sind die Träger für Lipide im Kreislauf. Sie werden anhand ihrer Dichte unterteilt: Chylomikronen, Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL), Low-Density-Lipoproteine (LDL) und High-Density-Lipoproteine (HDL). Chylomikronen nehmen hauptsächlich am Transport von Nahrungstriglyceriden und Cholesterin aus dem Darm an Fettgewebe und Leber teil. VLDL liefern endogen synthetisierte Triglyceride von der Leber an Fett- oder andere Gewebe. LDL transportieren Cholesterin an periphere Gewebe und regulieren die endogenen Cholesterinspiegel in diesen Geweben. HDL transportiert Cholesterin von peripheren Geweben an die Leber. Cholesterin der Arterienwände stammt fast ausschließlich aus LDL (Brown und Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). Bei Patienten mit niedrigen LDL-Spiegeln ist die Entwicklung von Atherosklerose selten. Folglich ist es wünschenswert, ein Verfahren zur Verringerung des Plasma-Cholesterins bei Patienten mit Hypercholesterinämie oder einem Risiko für die Entwicklung von Hypercholesterinämie bereitzustellen.
  • Erhöhte Cholesterinspiegel gehen auch mit einer Reihe von Erkrankungszuständen, einschließlich Restenose, Angina, zerebraler Arteriosklerose und Xanthom, einher. Es ist wünschenswert, ein Verfahren zur Verringerung des Plasma-Cholesterins bei Patienten mit oder mit dem Risiko einer Entwicklung von Restenose, Angina, zerebraler Arteriosklerose und Xanthom und anderen Erkrankungszuständen, die mit erhöhten Cholesterinspiegeln einhergehen, bereitzustellen.
  • EP 0 464 852 offenbart die Verwendung von 2,6-Dialkyl-4-silylphenolen zur Herstellung eines Medikaments als Inhibitoren der LDL-Lipidperoxidation und als antiatherosklerotische Mittel.
  • EP 0 464 844 offenbart die Verwendung von Bis(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylthio)methan zur Herstellung eines Medikaments als Inhibitoren der LDL-Lipidperoxidation und als antiatherosklerotische Mittel.
  • EP 0 372 542 offenbart Probucol – zur Verwendung als Medikament zur Senkung des Gesamt-Serum-Cholesterins oder LDL-Cholesterins bei einem Patienten, der dessen bedarf, und ferner zur Behandlung von Atherosklerose und zur Hemmung der Peroxidation von LDL-Cholesterin.
  • PROC. NATL. ACAD. SCI.; Bd. 84, Nr. 21, 1987, Seiten 7725-7729, T.E. Carew et al.: "Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect", lehrt, dass Probucol ein wirksames Antioxidans ist, das in Lipoproteinen, einschließlich LDL, transportiert wird und die oxidative Modifikation von LDL in vitro blockiert, und dass die oxidative Modifikation von LDL zum atherogenen Prozess betragen könnte.
  • Am. J. Cardiol., Bd. 57, 1986; Seiten 29H-35H, beschreibt die Wirkungen von Probucol auf die Xanthomregression bei familiärer Hypercholesterinämie.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2,6-Dialkyl-4-silylphenole zur Senkung der Cholesterinspiegel bei Patienten mit Xanthom.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
    Figure 00040001
    worin:
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen; Z eine Thio-, Oxy- oder Methylengruppe darstellt;
    A eine C1-C4-Alkylengruppe darstellt; und
    R5 ein C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-(Ar) darstellt,
    worin n eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und Ar Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- oder C1-C6-Alkylgruppe, darstellt, zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Xanthom.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "C1-C6-Alkyl" einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration aus eins bis sechs Kohlenstoffatomen. Im Umfang dieses Begriffs sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Phenyl, n-Hexyl und Cyclohexyl enthalten.
  • Ebenso betrifft der Begriff "C1-C4-Alkylen" einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Konfiguration aus eins bis vier Kohlenstoffatomen. Im Umfang dieses Begriffs sind Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,1-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,2-Propandiyl, 1,3-Butandiyl und 1,4-Butandiyl enthalten.
  • Wenn R5 ein Rest -(CH2)n-(Ar) ist, stellt die Einheit "-(CH2)n-" einen gesättigten Kohlenwasserstoffdiylrest mit geradkettiger Konfiguration dar. Der Begriff "n" ist als ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 definiert. Die Einheit "-(CH2)n-" steht somit für eine Bindung, Methylen, 1,2-Ethandiyl oder 1,3-Propandiyl. Die Einheit "-(Ar)" stellt einen Arylrest dar, der als substituierte oder unsubstituierte Phenyl- oder Napthylgruppe definiert ist. Wenn die Einheit -(Ar) substituiertes Aryl ist, kann das Phenyl oder Napthyl 1 bis 3 Substituenten an jeder ansonsten von einem Wasserstoffatom besetzten Position tragen. Die Substituenten werden aus der Gruppe mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor und einer C1-C6-Alkylgruppe ausgewählt. Insbesondere vom Umfang des Begriffs "(CH2)n-(Ar)" umfasst sind Phenyl; Napthyl; Phenylmethyl; Phenylethyl; 3,4,5-Trihydroxyphenyl; 3,4,5-Trimethoxyphenyl; 3,4,5-Triethoxyphenyl; 4-Chlorphenyl; 4-Methylphenyl; 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl; 4-Fluorphenyl; 4-Chlor-1-naphthyl; 2-Methyl-1-naphthylmethyl; 2-Naphthylmethyl; 4-Chlorphenylmethyl; 4-tert.-Butylphenyl; 4-tert.-Butylphenylmethyl.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können unter Verwendung von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die der Durchschnittsfachmann kennt und schätzt. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin Z für Schwefel oder Sauerstoff steht, ist im Schema A dargestellt, wobei alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, zuvor definiert sind. Schema A
    Figure 00060001
    • Z' = S oder O
    • X = Chlor, Brom oder Iod
  • In der Regel kann ein Phenol der Struktur 1a durch Umsetzen des geeigneten 2,6-Dialkyl-4-mercaptophenols oder 2,6-Dialkylhydrochinons der Struktur 2 (oder angemessen geschützter Derivate) mit einer nichtnukleophilen Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, und dem entsprechenden Halogenalkylensilan der Struktur 3, wie dem entsprechenden Chloralkylensilan, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser/2-Butanon, hergestellt werden.
  • Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei dem im Schema A dargestellten allgemeinen Syntheseverfahren sind für den Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. Zum Beispiel sind bestimmte Phenol-Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1), worin Z für Schwefel steht, wie 2,6-Di-tert.-butyl-4-mercaptophenol, im U.S.-Patent 3,576,883, U.S.-Patent 3,952,064, U.S.-Patent 3,479,407 und in der japanischen Patentanmeldung 73-28425 beschrieben. Auch Silyl-Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1), wie (Trimethylsilyl)methyliodid, (Trimethylsilyl)methylbromid, (Trimethylsilyl)methylchlorid, (1-Chlorpropyl)trimethylsilan, sind in Synthesis 4, 318-19 (1988) und J. Am. Chem. Soc. 105, 5665-75 (1983) beschrieben.
  • Wenn die 1-Phenol-Funktionalität einer Verbindung der Struktur 2 unter den Bedingungen der Reaktion mit den Verbindungen der Struktur 3 reagieren kann, kann die 1-Phenol-Funktionalität der Verbindung der Struktur 2 mit Standard-Phenolblockierungsmitteln blockiert werden, die im Stand der Technik bekannt und anerkannt sind. Die Auswahl und Verwendung bestimmter Blockierungsgruppen sind dem Durchschnittsfachmann bekannt. Im Allgemeinen sollten Blockierungsgruppen ausgewählt werden, die das infragekommende Phenol während anschließender Syntheseschritte angemessen schützen und unter Bedingungen, die keinen Abbau des gewünschten Produkts bewirken, leicht entfernbar sind.
  • Beispiele für geeignete Phenolschutzgruppen sind Ether, wie Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, t-Butyl und Benzyl; Silylether, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl; Ester, wie Acetat und Benzoat; Carbonate, wie Methylcarbonat und Benzylcarbonat; sowie Sulfonate, wie Methansulfonat und Toluolsulfonat.
  • Wenn R1 und R2 jeweils t-Butyl darstellen, kann die Reaktion des Schemas A geeigneterweise ohne Blockierung der 1-Phenol-Funktionalität durchgeführt werden.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen, wie im Schema A beschrieben, dar. Wie hier verwendet, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: "g" steht für Gramm; "mmol" steht für Millimol; "ml" steht für Milliliter; "Sdp." steht für Siedepunkt; "°C" steht für Grad Celsius; "mm Hg" steht für Millimeter Quecksilbersäule; "Schmp." steht für Schmelzpunkt; "mg" steht für Milligramm; "μM" steht für mikromolar; "μg" steht für Mikrogramm.
  • Beispiel 1
  • 2,6-Di-t-butyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
  • Mische 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mmol), Chlormethyldimethylphenylsilan (1,9 g, 10 mmol) und Dimethylformamid (50 ml) und rühre über Nacht bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre. Verdünne das Gemisch mit Eiswasser und extrahiere mit Ethylether. Wasche die etherische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung, filtriere durch Fluorosil-Na2SO4 und verdampfe zu einem orangen Öl (3,5 g). Reinige das Produkt durch zunächst Destillieren (Sdp. 160-170°C @ 0,1 mm Hg), dann Unterziehen einer Silicagelchromatographie (CCl4:CHCl3/1:1), um die Titelverbindung als hellgelbes Öl zu erhalten, das langsam zu einem weißen wachsartigen Feststoff kristallisiert (2,3 g, 59%).
    Anal. berechn. für C23H34OSSi: C, 71,44; H, 8,86; S, 8,29;
    Gefunden: C, 71,14; H, 8,86; S, 7,98.
  • Beispiel 2
  • 2,6-Di-t-butyl-[(dimethyldodecylsilyl)methyl]thiophenol
  • Mische 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mmol), Chlormethyldodecyldimethylsilan (2,8 g, 10 mmol) und Dimethylformamid (50 ml) und rühre über Nacht bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre. Verdünne das Gemisch mit Eiswasser, säuere mit wässriger Salzsäure an und extrahiere mit Ethylether. Wasche die etherische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung, filtriere durch Fluorosil-Na2SO4 und verdampfe zu einem orangen Halbfeststoff (4,0 g). Reinige das Produkt durch zunächst Destillieren (180-200°C @ 0,1 mm Hg), dann Unterziehen einer Silicagelchromatographie (CCl4), um die Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten, das langsam kristallisiert.
    Anal. berechn. für C29H54OSSi: C, 72,73; H, 11,37; S, 6,70;
    Gefunden: C, 71,26; H, 11,34; S, 6,93.
  • Beispiel 3
  • 2,6-Di-t-butyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
  • Mische 2,6-Di-t-butyl-4-mercaptophenol (2,4 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mmol) und Dimethylacetamid (50 ml) und rühre bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre. Gib Chlormethyltrimethylsilan (1,3 g, 10 mmol) hinzu und rühre über Nacht. Erwärme auf einem Dampfbad für 2 Stunden, kühle ab und verdünne mit Wasser. Extrahiere mit Ethylether, trockne, verdampfe zu einem hellgelben Feststoff (2,8 g) und kristallisiere um (CH3CN), um 1,1 g (34%) der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 100-101°C.
    Anal. berechn. für C18H32OSSi: C, 66,60; H, 9,88; S, 9,88;
    Gefunden: C, 66,83; H, 10,05; S, 9,91.
  • Beispiel 4
  • 2,6-Dimethyl-4[(trimethylsilyl)methoxy]phenol
  • Mische 2,6-Dimethylhydrochinon (1,4 g, 10 mmol), Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mmol), Chlormethyltrimethylsilan (1,9 g, 10 mmol) und Dimethylformamid (50 ml). Rühre bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre, bis die Umsetzung beendet ist. Verdünne das Gemisch mit Eiswasser und extrahiere mit Ethylether. Wasche die etherische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung und filtriere durch Fluorosil-Na2SO4. Verdampfe, um die Titelverbindung zu erhalten, und reinige mittels Silicagelchromatographie.
  • Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren analog zu den in den Beispielen 1-4 beschriebenen hergestellt werden:
    2,6-Di-t-butyl-4[(triethylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(diethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(tripropylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(dipropylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(triisopropylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(diisopropylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(tributylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(dibutylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(triisobutylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(diisobutylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(tri-t-butylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(di-t-butylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dimethyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dimethyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dimethyl-4[(dibutylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dimethyl-4[(tri-t-butylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dimethyl-4[(di-t-butylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Diethyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Diethyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Diethyl-4[(tri-t-butylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Diethyl-4[(di-t-butylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dipropyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dipropyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Diisopropyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Diisopropyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dibutyl-4[(trimethylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dibutyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol
    2,6-Dimethyl-4[(trimethylsilyl)methoxy]phenol
    2,6-Dimethyl-4[(dimethylphenylsilyl)methoxy]phenol
    2,6-Dibutyl-4[(triethylsilyl)methoxy]phenol
    2,6-Dibutyl-4[(diethylphenylsilyl)methoxy]phenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(trimethylsilyl)methoxy]phenol
    2,6-Di-t-butyl-4[(dimethylphenylsilyl)methoxy]phenol.
  • Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, wobei Z für Methylen steht, ist im Schema B dargestellt, wobei alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, zuvor definiert sind.
  • Schema B
    Figure 00110001
  • Gewöhnlich kann ein Phenol der Struktur 1b gemäß Schema B in einem Zweischrittverfahren hergestellt werden. Im Schritt a wird das entsprechende Halogenalkylensilan der Struktur 3 mit Magnesiummetall in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether, umgesetzt, um das Magnesiumhalogenidsalz herzustellen. Das Magnesiumhalogenidsalz (Grignard-Reagenz) wird dann mit dem entsprechenden 3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzaldehyd der Struktur 4 (oder einem angemessen geschützten Derivat) umgesetzt, um den Alkohol der Struktur 5 zu erhalten. Im Schritt b kann der Alkohol der Struktur 5 zum gewünschten Phenol der Struktur 1b durch eine Vielzahl von Reduktionstechniken und -verfahren reduziert werden, wie sie im Stand der Technik bekannt und anerkannt sind. Zum Beispiel kann der Alkohol der Struktur 5 mithilfe einer Birch-Reduktion, indem er mit Natrium in flüssigem Ammoniak umgesetzt wird, reduziert werden.
  • Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei den im Schema B dargestellten allgemeinen Syntheseverfahren sind leicht erhältlich oder können gemäß Standardtechniken und -verfahren leicht hergestellt werden. Wenn es notwendig ist, unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern, kann die 1-Phenol-Funktionalität des 3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzaldehyds der Struktur 4 im Schema B vor der Grignard-Reaktion mit einem Standard-Phenolblockierungsmittel, wie vorstehend im Schema A beschrieben, blockiert werden.
  • Das nachstehende Beispiel stellt eine typische Synthese, wie im Schema B beschrieben, dar.
  • Beispiel 5
  • 2,6-Dimethyl-4-(2-(trimethylsilyl)ethyl]phenol
  • Schritt a: Mische Magnesiumspäne (240 mg, 10 mmol) und wasserfreien Ethylether unter einer inerten Atmosphäre. Gib eine Lösung von Chlormethyltrimethylsilan (1,9 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ethylether hinzu. Rühre, bis sich das Magnesiummetall löst. Gib. eine Lösung von 3,5-Dimethyl- 4-hydroxybenzaldehyd (1,5 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ethylether hinzu. Rühre, bis die Umsetzung beendet ist. Kühle das Reaktionsgemisch auf 0°C ab und füge gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzu. Trenne die Etherschicht ab; wasche mit Wasser und trockne (MgSO4).
  • Verdampfe, um 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-α-[(trimethylsi-lyl)methyl]benzolmethanol zu erhalten, und reinige mittels Silicagelchromatographie.
  • Schritt b: Mische Natriummetall (520 mg, 22,6 mmol) und flüssigen Ammoniak (13 ml). Zu dieser Lösung füge mittels tropfenweiser Zugabe eine Lösung von 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-α-[(trimethylsilyl)methyl]benzolmethanol (2,228, 10 mmol) in Ethylalkohol (0,5 g) und Ethylether (5 ml) hinzu. Nachdem die blaue Farbe verschwunden ist, füge Wasser (13 ml) hinzu, extrahiere mit Ethylether, trockne (MgSO4) und verdampfe das Lösungsmittel. Reinige den Rückstand durch Silicagelchromatographie, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (1), wobei Z für Methylen steht, gemäß dem im Schema C dargestellten Verfahren hergestellt werden, wobei alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, zuvor beschrieben sind.
  • Schema C
    Figure 00130001
  • Im Allgemeinen kann ein Phenol der Struktur 1b hergestellt werden, indem zunächst das entsprechende Halogenalkylensilan der Struktur 3 mit Magnesiummetall in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylether, umgesetzt wird, um das Magnesiumhalogenidsalz herzustellen. Das Magnesiumhalogenidsalz (Grignard-Reagenz) wird dann mit dem entsprechenden 3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzylhalogenid der Struktur 6 (oder einem angemessen geschützten Derivat) umgesetzt, um das gewünschte Phenol der Struktur 1b zu erhalten.
  • Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei den im Schema C dargestellten allgemeinen Syntheseverfahren sind leicht erhältlich oder können gemäß Standardtechniken und -verfahren leicht hergestellt werden. Zum Beispiel ist die Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-acetoxybenzylbromid in Tetrahedron 33, 3097-103 (1977) beschrieben. 3,5-Dimethyl-4-acetoxybenzylbromid kann mittels Standard-Hydrolyseverfahren in das entsprechende phenolische Ausgangsmaterial umgewandelt werden.
  • Wenn es notwendig ist, ungewünschte Nebenreaktionen zu verhindern, kann die 1-Phenol-Funktionalität des 3,5-Dialkyl-4-hydroxybenzylhalids der Struktur 6 im Schema C vor der Grignard-Reaktion mit einem Standard-Phenolblockierungsmittel, wie vorstehend im Schema A beschrieben, blockiert werden.
  • Das folgende Beispiel stellt eine typische Synthese, wie im Schema C beschrieben, dar.
  • Beispiel 6
  • 2,6-Diethyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]phenol
  • Mische Magnesiumspäne (240 mg, 10 mmol) und wasserfreien Ethylether unter einer inerten Atmosphäre. Gib eine Lösung von Chlormethyltrimethylsilan (1,9 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ethylether hinzu. Rühre, bis sich das Magnesiummetall löst. Gib eine Lösung von 4-Brommethyl-2,6-diethylphenol (2,43 g, 10 mmol) in wasserfreiem Ethylether hinzu und erhitze das Gemisch unter Rückfluss, bis die Umsetzung beendet ist. Gieße auf ein Gemisch von Eis/Salzsäure und trenne die Schichten. Wasche die etherische Schicht mit Wasser, trockne (MgSO4) und verdampfe, um die Titelverbindung zu erhalten, die mittels Silicagelchromatographie gereinigt wird.
  • Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die zu den vorstehend in den Beispielen 5 und 6 beschriebenen analog sind:
    2,6-Dipropyl-4-(2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Dipropyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Diisopropyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Diisopropyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Diisobutyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Diisobutyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Dibutyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Dibutyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Di-t-butyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Di-t-butyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Di-t-butyl-4-[2-(tri-t-butylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Di-t-butyl-4-[2-(di-t-butylphenylsilyl)ethyl]phenol
    2,6-Dimethyl-4-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-phenol
    2,6-Dimethyl-4-[2-(dimethylphenylsilyl)ethyl]-phenol.
  • Selbstverständlich können Verbindungen der Formel (1) in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Alle stereoisomeren Formen, die mit den vorstehenden Strukturformeln übereinstimmen, wie anhand von Standardkonventionen zum Ausdrücken der stereoisomeren Struktur interpretiert, sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung mit umfasst sein.
  • Verbindungen der Formel (1), z.B. 2,6-Dialkyl-4-silylphenole, sind im Stand der Technik bekannt. Genauer gesagt, sind Verbindungen der Formel (1) im U.S.P. 5,155,250 beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind solche, in denen R1 und R2 eine C4-Alkylgruppe darstellen, R3 und R4 eine C1-Alkylgruppe darstellen, A eine C1-Alkylengruppe darstellt und R5 für -(CH2)n-(Ar) steht, wobei n für 0 steht und Ar für Phenyl steht, das unsubstituiert oder mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder C1-C6-Alkyl substituiert ist. Stärker bevorzugt ist die Verbindung 2,6-Di-t-butyl-4[(dimethylphenylsilyl)methyl]thiophenol.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Patient" warmblütige Tiere oder Säuger, einschließlich Kaninchen und Menschen.
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) ist eine Menge, die zur Behandlung von Xanthom bei einem Patienten, der dessen bedarf, wirksam ist.
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken und durch Beobachten von Ergebnissen, die unter analogen Umständen erhalten werden, leicht bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis wird eine Reihe von Faktoren in Betracht gezogen, einschließlich: der Spezies des Patienten; seiner Größe, seines Alters und seines allgemeinen Gesundheitszustands; der spezifischen beteiligten Krankheit; des Grads von oder der Beteiligung oder der Schwere der Erkrankung; der Reaktion des einzelnen Patienten; der besonderen verabreichten Verbindung; der Verabreichungsweise; der Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Zubereitung; des ausgewählten Dosierungsschemas und der Verwendung gleichzeitiger Medikation, aber nicht darauf beschränkt.
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) variiert in der Regel von 1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis 5 Gramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag). Eine Tagesdosis von 1 mg/kg bis 500 mg/kg ist bevorzugt.
  • Bei der Durchführung einer Behandlung eines Patienten kann eine Verbindung der Formel (1) in jeder Form oder auf jede Weise verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar machen, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Die Verbindung kann beispielsweise oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Orale Verabreichung ist allgemein bevorzugt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann die richtige Verabreichungsform und -weise je nach dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen relevanten Umständen leicht auswählen.
  • Eine Verbindung der Formel (1) kann in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten verabreicht werden, die durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (1) mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Excipienten, deren Anteil und Art durch den gewählten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden, hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente werden auf eine im pharmazeutischen Fachgebiet bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder Excipient kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Excipienten sind im Stand der Technik bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann an die orale oder parenterale Verwendung angepasst und dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösung oder Suspensionen verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (1) mit Excipienten zusammengebracht und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% einer Verbindung der Formel (1), des Wirkstoffs, enthalten, aber dieser kann je nach der besonderen Form variiert werden und geeigneterweise zwischen 4% bis 70% des Gewichts der Einheit ausmachen. Die Menge des in Zusammensetzungen vorliegenden Wirkstoffs ist derart, dass eine für die Verabreichung geeignete Dosierungseinheitsform erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ferner ein oder mehrere der folgenden Hilfsmittel enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Traganth oder Gelatine; Excipienten, wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid; und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin können hinzugefügt werden, oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Ist die Dosierungseinheitsform eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu Substanzen den vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl, enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können verschiedene anderen Substanzen, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Überzüge enthalten. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen magensaftresistenten Überzugsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel sowie Aromen enthalten. Zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendete Substanzen sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nichttoxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (1) in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, sie kann aber zwischen 0,1 und 50%, bezogen auf deren Gewicht, variieren. Die in einer derartigen Zusammensetzung vorhandene Menge an Wirkstoff ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können ferner je nach der Löslichkeit und anderen Eigenschaften einer Verbindung der Formel (1) einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, nichtflüssige Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Mehtylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; chelatbildende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosisgefäße aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel (1).
  • Bezugsbeispiel 1
  • Senkung der Cholesterinspiegel mit 1% Cholesterin gefütterter New-Zealand-White-Kaninchen durch gleichzeitige Gabe von 0,5% MDL 29,353
  • New-Zealand-White- (NZW-) Kaninchen (weiblich, 3-4 Monate alt, Gewicht unter 3 kg) wurden zu sechst in jeder Gruppe mit einer Kontrolldiät mit 1% Cholesterin (100 g Kaninchenfutter mit 1 g Cholesterin täglich) oder einer Diät mit 1% Cholesterin/0,5% Arzneistoff (100 g Kaninchenfutter mit 1 g Cholesterin und 0,5 g MDL 29,353 täglich) gefüttert. Nach 56 Tagen wurden die Kaninchen durch intravenöse Injektion von Pentobarbital getötet. Plasma oder Serum wurde gesammelt, und die Cholesterinspiegel wurden unter Verwendung des enzymatischen Verfahrens von Mao et al., Clin. Chem. (1983) 29:1890-1897 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst: SENKUNG DER CHOLESTERINSPIEGEL MIT 1% CHOLESTERIN GEFÜTTERTER NEW-ZEALAND-WHITE-KANINCHEN DURCH GLEICHZEITIGE GABE VON 0,5% MDL 29,353
    Figure 00210001
  • Am Tag 56 betrug die Senkung des Serum-Cholesterins 57% aufgrund der Verabreichung von MDL 29,353.
  • Bezugsbeispiel 2
  • Senkung der Cholesterinspiegel mit 0,2% Cholesterin gefütterter New-Zealand-White-Kaninchen durch gleichzeitige Gabe von 0,4% MDL 29,353
  • NZW-Kaninchen (weiblich, 3-4 Monate alt, Gewicht unter 3 kg) wurden zu sechst in jeder Gruppe mit einer Kontrolldiät mit 0,2% Cholesterin (100 g Kaninchenfutter mit 0,2 g Cholesterin täglich) oder einer Diät mit 0,2% Cholesterin/0,4% Arzneistoff (100 g Kaninchenfutter mit 0,2 g Cholesterin und 0,4 g MDL 29,353 täglich) gefüttert. Nach 56 Tagen wurden die Kaninchen durch intravenöse Injektion von Pentobarbital getötet. Plasma oder Serum wurde gesammelt, und die Cholesterinspiegel wurden unter Verwendung des enzymatischen Verfahrens von Mao et al., Clin. Chem. (1983) 29:1890-1897 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst:
    Figure 00220001
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Gabe von MDL 29,353 für 56 Tage eine signifikante Cholesterinsenkung bei mit 0,2% Cholesterin gefütterten Kaninchen erzeugte. Die Cholesterinsenkung betrug 64%.
  • Bezugsbeispiel 3
  • Senkung der Cholesterinspiegel normolipidämischer New-Zealand-White-Kaninchen durch gleichzeitige Gabe von 0,5% MDL 29,353
  • New-Zealand-White-Kaninchen (weiblich, 3-4 Monate alt, Gewicht unter 3 kg) wurden zu viert in jeder Gruppe mit einer Normaldiät (100 g Kaninchenfutter täglich) oder einer Diät mit 0,5% Arzneistoff (100 g Kaninchenfutter mit 0,5 g MDL 29,353 täglich) gefüttert. Serum wurde gesammelt, und die Cholesterinspiegel wurden unter Verwendung des Verfahrens von Mao et al., Clin. Chem. (1983) 29:1890-1897 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst: SENKUNG DER SERUM-CHOLESTERINSPIEGEL BEI NEW-ZEALAND-WHITE-KANINCHEN AUF NORMALDIÄT MIT GLEICHZEITIGER GABE VON 0,5% MDL 29,353
    Figure 00230001
  • Verglichen mit den Kontrollkaninchen war am Tag 23 der Cholesterinspiegel signifikant um etwa 29% verringert.

Claims (8)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1), worin:
    Figure 00240001
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig eine C1-C6-Alkylgruppe darstellen; Z eine Thio-, Oxy- oder Methylengruppe darstellt; A eine C1-C4-Alkylengruppe darstellt; und R5 ein C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-(Ar) darstellt, worin n eine ganze Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist; und Ar Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- oder C1-C6-Alkylgruppe, darstellt, zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von Xanthom.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 C4-Alkylgruppe darstellen.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 C1-Alkylgruppe darstellen.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei A eine C1-Alkylengruppe darstellt.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z Thio darstellt.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 (CH2)n-(Ar) darstellt, worin n 0 ist und Ar Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- oder C1-C6-Alkylgruppe, darstellt.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 C4-Alkylgruppe darstellen, R3 und R4 C1-Alkylgruppe darstellen, A C1-Alkylengruppe darstellt und R5-(CH2)n-(Ar) darstellt, worin n 0 ist und Ar Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Chlor-, Fluor- oder C1-C6-Alkylgruppe, darstellt.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 8, wobei die Verbindung 2,6-Di-t-butyl[(dimethylphenylsilyl)me-thyl]-thio-phenol ist.
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