HU220761B1

HU220761B1 - 2,6-Dialkil-4-szilil-helyettesített fenolok alkalmazása szérum koleszterinszint csökkentésére használható gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU220761B1
Application number: HU9601590A
Authority: HU
Inventors: Simon J. T. Mao; Roger A. Parker; Mark T. Yates
Original assignee: Merrell Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2002-05-28
Also published as: PT1468692E; ES2233937T3; DK0732928T3; CN1140995A; ATE285238T1; JPH09511222A; IL111905A0; WO1995015760A1; HUT74015A; EP1468692A3; EP1468692B1; CA2177968A1; DE69434198D1; DK1468692T3; NO311868B1; NZ276285A; NO962415D0; EP1468692A2; HU9601590D0; IL111905A

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű szililhelyettesített fenolok alkalmazása vérplazma koleszterinszintjének csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

A koronáriás szívbetegség (CHD) a vezető haláloknak számít az ipari országokban és bár a CHD mortalitás csökkenő tendenciát mutat a CHD még mindig több mint 500 000 halálesetért felelős az USA-ban évente. Megállapították, hogy a CHD direkt vagy indirekt az Egyesült Államoknak évente több mint 100 milliárd dollárjába kerül. A CHD elsődleges oka az atherosclerosis, amely a lipideknek az artériás ér falán történő lerakódásával jellemezhető, ily módon keskeny véredénypasszást képezve, végső soron a vaszkuláris rendszert elmeszesítve.

Az atherosclerosis klinikailag ischaemiás szívbetegségként manifesztálódik, amely az artériás endotélium helyi sérülésével kezdődik, melyet az artériás simaizomsejtek proliferációja követ a középső rétegekből a belső rétegek felé, a lipidek egyidejű beépülésével a sérülésekben lévő sejtekbe, amint az atherosclerotikus lemezek (plakkok) kifejlődnek, azok progresszíven eltömnek egyre több és több véredényt és lényegében ez ischaemiához vagy infarktushoz vezet. Szükség lenne tehát egy eljárás kidolgozására az atherosclerosis progresszív gátlására.

A hiperkoleszterolémia a CHD-val összefüggő fontos rizikófaktor. Például az 1984 decemberében összeült National Institute of Health Consensus Development Conference Panel véleménye szerint a plazma koleszterinszint-csökkenése (az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinspecifikus vérszintjei) határozottan csökkenthetné a CHD által kiváltott szívrohamokat. A szérumlipoproteinek a vérkeringésben a lipidek hordozói. Azokat sűrűségük szerint osztályozzuk: chylomicronok, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL), alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL). A chylomicronok főképpen a dietetikus trigliceridek és koleszterin transzportjában vesznek részt az intesztinális szövetektől a zsírszövetekig és a májig. A VLDL az endogén módon szintetizált trigliceridekből szabadul fel a májból a zsírszövetekbe és más szövetekbe. Az LDL transzportálja a koleszterint a perifériás szövetekbe és szabályozza ezekben a szövetekben az endogén koleszterinszintet. A HDL transzportálja a koleszterint a perifériás szövetekből a májba. Az artériásfal-koleszterin csaknem kizárólag az LDL-ből származik [Brown and Goldstein, Ann. Rév. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rév. Med. 31, 97 (1980)]. Azokban a betegekben, melyeknél az LDL alacsony értékű, az atherosclerosis kifejlődése ritka. Ezért felmerül az igény olyan gyógyszer kidolgozására, amely hiperkoleszterolémiában szenvedő vagy a hiperkoleszterolémia kifejlődésének rizikójával rendelkező betegeknél a plazma koleszterinszint-csökkentésére alkalmazható.

A megemelt koleszterinszint számos más betegséggel is összekapcsolható, beleértve ezekbe a resztenózist, az anginát, a cerebrális ateriosclerosist és a xanthómát. Célul tűztük ki, hogy eljárást dolgozzunk ki a plazma-koleszterinszint csökkentésére olyan betegekben, amelyek az említett betegségek egyikében szenvednek vagy a rizikófaktoruk magas a resztenózis, az angina, a cerebrális arteriosclerosis, a xanthóma és más, az emelt koleszterinszinttel összefüggő betegségek kifejlődésére.

Az EP A 372 542 szabadalmi leírás szerint a bisz(3,5-di[tercier-butil]-4-hidroxi-fenil-tio)-metán csökkenti a teljes szérum-koleszterinszintet, csökkenti az LDL-koleszterin-szintet, gátolja az LDL peroxidációját és gátolja az aterosclerosis előrehaladását. Az EP A 464 844 leírja, hogy a bisz(4-[2,6-dialkil]-fenol)szilán-származékok hasznos inhibitorai az LDL lipid peroxidációjának, továbbá atherosclerosis előrehaladásának csökkentésére is felhasználhatók, azaz felhasználhatók mint antioxidáns és mint antiatherosclerotikus szerek. Ez a szabadalmi leírás az LDL lipid peroxidációjának gátlására csak in vitro kísérleteket ismertet és a vegyületeket hasznos kémiai antioxidánsként úja le, de nem említi, hogy a vegyületek a szérum-koleszterinszintet akár in vitro akár in vivő csökkentenék.

A találmány tehát bizonyos 2,6-dialkil-4-szililhelyettesített fenolok felhasználására vonatkozik a koleszterinszint csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításában, mely gyógyszerkészítmények hiperkoleszterolémia, a vér magas koleszterinszintje okozta betegségek kezelésére alkalmazhatók. A szóban forgó gyógyszerkészítmények felhasználhatók restenosisban, anginában, cerebrális (agyi) arteriosclerosisban, xanthomában és más emelt koleszterinszinttel összefüggő betegségekben a koleszterinszint csökkentésére.

A találmány tárgya olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a plazma-koleszterinszint csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására - ahol az általános képletben

R! és R₂ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése tiocsoport vagy oxicsoport;

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és R₅ jelentése fenilcsoport.

A jelen leírásban használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt valamely telített, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot értünk, beleértve ebbe a kifejezésbe a metil-, etil-n-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil- és hasonló csoportokat.

Hasonlóan, az „1-4 szénatomszámú alkiléncsoport” kifejezés alatt valamely egyenes vagy elágazó konfigurációjú 1-4 szénatomból felépülő alkilénláncot értünk.

Az (1) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő a szakember számára nyilvánvaló módon. Egy általános szintézist ír le az (I) általános képletű vegyületek előállítására az A reakcióvázlat, ahol valamennyi szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem jelezzük - az előzőekben definiált.

Az A reakcióvázlatban X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom.

Általában az (I) szerkezetű fenol a megfelelő 2,5dialkil-4-merkapto-fenol vagy 2,6-dialkil-hidrokinon

HU 220 761 Bl (2) (vagy alkalmas védett származékaik) nem nukleofil bázissal történő, így nátrium-hidriddel vagy kálium-karbonáttal és a megfelelő halo-alkilén-szilán (3) - ahol X jelentése halogénatom - így a megfelelő klór-alkilénszilán, valamely alkalmas aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy valamely vizes oldószerben, így νίζ/2-butanonban történő reakciójával állítható elő.

Az A reakcióvázlatban leírt általános szintézisben felhasznált kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetők. Bizonyos fenol kiindulási vegyületeket például a különböző (I) általános képletű vegyületekhez, ahol Z jelentése kénatom, így a 2,6-diterc-butil-4-merkapto-fenolt a 3 576 883 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 3 952 064 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a 3 479 407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 73-28425 számú japán szabadalmi bejelentés ismertet. Úgyszintén a szilil kiindulási vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozó különböző vegyületek előállítására, a (trimetil-szilil)-metil-jodidot, a (trimetil-szilil)-metilbromidot, a (trimetil-szilil)-metil-kloridot, a (1-klórpropil)-trimetil-szilánt a Synthesis 4, 318-19 (1988) és a J. Am. Chem. Soc. 105, 5665-75 (1983) irodalmi helyek ismertetik.

Azokban az esetekben, ahol a (2) képletű vegyület szerkezete funkcionálisan 1-fenol, azt a (3) szerkezetű vegyülettel reagáltatva az adott reakciókörülmények alatt, az 1-fenol funkcionális szerkezetű vegyület (2) standard fenol védőszerekkel, melyek a szakirodalomban jól ismertek, blokkolható. A kiválasztása és felhasználása a különösen jelentős védőszereknek az irodalomból jól ismert és a szakember számára nyilvánvaló. Általában a védőcsoportoknak szelektíven védeni kell a fenolt a kérdéses következő szintetikus műveletben és könnyen eltávolíthatónak kell lennie olyan körülmények között, amelyek nem okozzák a kívánt termék bomlását.

Megfelelő fenolvédő csoportok például az éterek, így a metoxi-metil-éter, a 2-metoxi-etoxi-metil-éter, a tetrahidropiranil-éter, a tercier-butil-éter és a benzil-éter; a szilil-éterek, így trimetil-szilil-éter és a tercier-butil-dimetil-éter; az észterek, így az acetátok és benzoátok; a karbonátok, így a metil-karbonát és a benzil-karbonát; továbbá a szulfonátok, így a metánszulfonát és a toluolszulfonát.

Azokban az esetekben, amikor az (I) általános képletben Rj és R₂ jelentése t-butilcsoport, az A reakcióvázlat az 1-fenil funkciós csoport védése nélkül hajtható végre.

A következő példákban jellegzetes szintéziseket mutatunk be az A reakcióvázlatra. Ezek a példák a találmányt csupán illusztrálják, de igényünket ezekre nem korlátozzuk. A jelen leírásban használt kifejezések jelentése a következő: „g” jelentése gramm; „mmol” jelentése millimól; „ml” jelentése milliliter; „bp” jelentése forráspont; „°C” jelentése °C; „mp” jelentése olvadáspont; „mg” jelentése milligramm; „μΜ” jelentése mikromolár; „pg” jelentése mikrogramm.

Az alábbiakban a találmány szerinti alkalmazásban használható hatóanyagok és más hasonló szerkezetű vegyületek előállítását mutatjuk be.

1. példa

2.6- di-t-Butil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metil-tio] -fenol előállítása

2,4 g (10 mmol) 2,6-di-t-butil-4-merkapto-fenolt,

1,4 g (10 mmol) kálium-karbonátot, 1,9 g (10 mmol) klór-metil-dimetil-fenil-szilánt és 50 ml dimetil-formamidot elegyítünk és az elegyet szobahőmérsékleten argonatmoszférában 1 napon át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk és etil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, fluoroszil-Na₂SO₄szűrőn keresztül szűrjük és bepárlás után 3,5 g tömegű sárga olajat kapunk. A termék első desztillációval történő tisztítása (forráspont: 160-170 °C, 13,3 Pa) után szilikagéles kromatográfiát (CC1₄:CHC1₃/1:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk világossárga olaj formájában, amely lassan fehér szilárd viasszá kristályosodik. Tömeg: 2,3 g (59% termelés).

Elemanalízis a C₂₃H₃₄OSSi képletre:

számított: C, 71,44; H, 8,86; S, 8,29; talált: C, 71,14; H, 8,86; S, 7,98.

2. példa

2.6- di-t-Butil-4-[(dimetil-dodecil-szilil)-metil-tio]fenol előállítása

2,4 g (10 mmol) 2,6-di-t-butil-4-merkapto-fenolt, 1,7 g (12,3 mmol) kálium-karbonátot, 2,8 g (10 mmol) klór-metil-dodecil-dimetil-szilánt és 50 ml dimetil-formamidot elkeverünk és az elegyet argonatmoszférában 1 napon át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk, vizes sósavoldattal savanyítjuk, majd etil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázis vízzel történő, majd sóoldattal végrehajtott mosása után fluoroszil-Na₂SO₄ szűrőn történő szűrés és bepárlás után 4,0 g tömegű sárga színű félszilárd terméket kapunk. A termék tisztítását első lépésben desztillálással (180-200 °C, 13,3 Pa), majd szilikagéles kromatográfiával (CC1₄) végezzük, és ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, amely lassan kristályosodik.

Elemanalízis a C₂₉H₅₄OSSi képletre:

számított: C, 72,73; H, 11,37; S, 6,70; talált: C, 71,26; H, 11,34; S,6,93.

3. példa

2.6- di-t-Butil-4-[(trimetil-szilil)-metil-tio] -fenol előállítása

2,4 g (10 mmol) 2,6-di-t-butil-4-merkapto-fenolt,

1,4 g (10 mmol) kálium-karbonátot és 50 ml dimetilacetamidot szobahőmérsékleten argonatmoszférában elkeverünk. Ezután az elegyhez 1,3 g (10 mmol) klórmetil-trimetil-szilánt adunk és a keverést 1 napon keresztül folytatjuk. Az elegyet gőzfürdőn 2 órán keresztül melegítjük, majd hűtjük és vízzel hígítjuk. Etil-éteres kirázás, szárítás és bepárlás után 2,8 g tömegű világossárga szilárd terméket kapunk, amelyet CH₃CN-ből átkristályosítva 1,1 g tömegű (34% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 100-101 °C.

HU 220 761 BI

Elemanalízis a C₁₈H₃₂OSSi képletre:

számított: C, 66,60; H, 9,88; S, 9,88; talált: C, 66,83; H, 10,05; S,9,91.

4. példa

2,6-Dimetil-4-[(trimetil-szilil)-metoxi]-fenol előállítása

1,4 g (10 mmol) 2,6-dimetil-hidrokinont, 1,4 g (10 mmol) kálium-karbonátot, 1,9 g (10 mmol) klórmetil-trimetil-szilánt és 50 ml dimetil-formamidot elkeverünk. Az elegyet szobahőmérsékleten inért atmoszférában a reakció komplett lejátszódásáig keverjük. Jeges vízzel történő hígítás és etil-éteres extrakció után az éteres fázist vízzel mossuk, majd a mosást sóoldattal megismételjük. Fluoroszil-Na₂SO₄ szűrőn történő szűrés után a szűrletet bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk és azt szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk.

Az alábbi vegyületeket az 1-4. példákban leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő:

2.6- di-t-butil-4-[(trietil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(dietil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(tripropil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(dipropil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(triizopropil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(diizopropil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(tributil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(dibutil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(triizobutil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(diizobutil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(tri-t-butil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- di-t-butil-4-[(di-t-butil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dimetil-4-[(trimetil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dimetil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dimetil-4-[(dibutil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dimetil-4-[(tri-t-butil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dimetil-4-[(di-t-butil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dietil-4-[(trimetil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dietil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dietil-4-[(tri-t-butil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dietil-4-[(di-t-butil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dipropil-4-[(trimetil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dipropil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- diizopropil-4-[(trimetil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- diizopropil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dibutil-4-[(trimetil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dibutil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metil]-tiofenol,

2.6- dimetil-4-[(trimetil-szilil)-metoxi]-fenol,

2.6- dimetil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metoxi]-fenol,

2.6- dibutil-4-[(trietil-szilil)-metoxi]-fenol,

2.6- dibutil-4-[(dietil-fenil-szilil)-metoxi]-fenol,

2.6- di-t-butil-4-[(trimetil-szilil)-metoxi]-fenol,

2.6- di-t-butil-4-[(dimetil-fenil-szilil)-metoxi]-fenol.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereoizomer formában létezhetnek. Valamennyi sztereoizomer forma, mely a fenti szerkezeteket valósítja meg, a találmány tárgyához tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületek, például a 2,6dialkil-4-szilil-fenolok, önmagukban ismertek. Specifikusan az (I) általános képletű vegyületeket az 5 155 250 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás úja le. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyeknek képletében Rj és R₂ jelentése 4 szénatomos alkilcsoport, R₃ és R₄ jelentése metilcsoport.

A leírásunkban használt „beteg” kifejezés alatt meleg vérű állatokat vagy emlősöket, beleértve a nyulakat és az embert is, értünk, melyeknek plazma-koleszterinszint csökkentése szükséges vagy a plazma LDL-szint csökkentése kívánatos.

A hiperkoleszterolémia olyan megbetegedési állapot, amelyet a koleszterin megemelkedése jellemez a vérben. A hiperkoleszterolémiás betegek azonosítása, akiknek a kezelése szükségessé válik, a szakember számára ismeretes. Például azok az egyének, akik vagy a klinikailag szignifikáns hiperkoleszterolémiában szenvednek, vagy akiknek a rizikófaktora a klinikailag szignifikáns hiperkoleszterolémiára magas, kezelésük szükségessé válik. A gyakorló klinikus könnyen meg tudja határozni klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálatokkal és orvosi/család történettel a beteg egyéneket, akik hiperkoleszterolémia szempontjából kezelendők.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyisége az a mennyiség, amely hatékonyan gátolja a hiperkoleszterolémia kifejlődését vagy növekedését a betegben. Ily módon a beteg sikeres kezelése a hiperkoleszterolémiában, beleértve a hatékony redukálását vagy csökkentését a szérum-koleszterinszintnek a betegek vérében, nem jelenti szükségszerűen a koleszterin totális eltűnését a vérből. A szakember számára érthető és elfogadható, hogy a hiperkoleszterolémia sikeres kezelése magában foglalja a klinikailag szignifikánsan emelkedett szérum-koleszterinszint megelőzését, tulajdonképpen profilaktikus kezelési eljárást használva.

Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek hatékony mennyisége könnyen meghatározható ismert technikákat alkalmazva és a hasonló körülmények között megfigyelt eredmények felhasználásával. A hatékony dózis meghatározását számos tényező befolyásolja, ideértve de nem korlátozva ezekre például a beteg faját, méretét, korát, általános egészségi állapotát, specifikus betegségeit, a betegség fokát, előrehaladottságát vagy súlyosságát, a beteg válaszát, az adott vegyületet, az adagolás módját, az adott gyógyszerkészítmény biológiai elérhetőségi jellemzőit, a választott dózistartományt és a kísérő gyógyszerelések alkalmazását.

Az (I) általános képletű vegyületek hatékony mennyisége általában 1 mg/testtömeg-kg/nap - 5 g/kg/nap. A napi dózis előnyösen 1 mg/kg-500 mg/kg.

A beteg hatékony kezelésére az (I) általános képletű vegyület bármely formában és módon adható, amely biztosítja a vegyület biológiai elérhetőségét a hatékony mennyiségben, beleértve ebbe az orális és parenterális adagolási módokat. A találmány szerinti vegyületek orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan és hasonló módon adagolhatok. Általában előnyös az orális adagolás. A gyógyszertechnológus számára nyilvánvaló és könnyen megválasztható a megfelelő adagolási forma és mód a kezelendő betegség státuszától, a betegség előrehaladottságától és más fontos körülménytől függően.

HU 220 761 Bl

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer-kompozíciók vagy gyógyszerkészítmények formájában adagolhatok, melyekben az (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal kombináljuk, az adagok megválasztása és az adagolás módjának meghatározása a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak felel meg.

A gyógyászati készítményeket vagy kompozíciókat önmagukban ismert módon készítjük. A vivő- vagy hígítóanyagok szilárdak, félszilárdak vagy folyékonyak lehetnek, melyek tartályként vagy közegként szolgálnak a hatóanyag számára. Alkalmas vivő- vagy hígítóanyagok a szakirodalomból jól ismertek. A gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális célokra adaptálhatók és a betegnek tabletta, kapszula, végbélkúp, oldat, szuszpenzió és hasonló készítmények formájában adhatók.

A gyógyszerkészítmények orálisan adhatók, például valamely inért hígítóanyaggal vagy valamely ehető vivőanyaggal. Az orális gyógyszerkészítmények zselatinkapszulák vagy tabletták lehetnek. Orális terápiás adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket hígítóanyagokba építjük és tabletták, ostyák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és hasonló készítmények formájában használjuk fel. Ezek a készítmények legalább 4% (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a hatóanyag azonban a különböző formáktól függően változhat és 4-70 tömeg% mennyiségben vannak jelen az egységre vonatkoztatva. A hatóanyag mennyisége a készítményekben ily módon dózisegységformát valósít meg, és így alkalmas adagolási mód áll rendelkezésre.

A tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák és hasonló készítmények egy vagy több további adalék anyagot tartalmazhatnak. Ilyenek a kötőanyagok, mint a mikrokristályos cellulóz, a gumitragakant vagy zselatin; hígítóanyagok, mint a keményítő vagy a laktóz, dezintegrálószerek, mint az alginsav; Primogel, kukoricakeményítő és hasonló anyagok; lubrikánsok, így a magnézium-sztearát vagy Sterotex; síkosítóanyagok, így a kolloidális szilícium-dioxid; édesítőszerek, így a szacharóz vagy a szacharin, vagy ízanyagok, mint a borsmenta, metil-szalicilát vagy a narancsaroma. Ha a dózisegységforma kapszula, az további anyagokat tartalmazhat a fentieken túl, így folyékony vivőanyagokat, mint a polietilénglikol vagy a zsírsavolaj. Más dózisegységformák más különböző anyagokat tartalmazhatnak, melyek modifikálják a dózisegység fizikai formáját, például ilyenek a kabátos tabletták. Ilyen tablettákat vagy pirulákat cukorral, schellakkal vagy más enterikus bevonóanyagokkal látunk el. A szirupok a hatóanyagon túl, édesítőszert és bizonyos konzerválószerekeζ festéket és színezőanyagokat,továbbá illatanyagokat tartalmazhatnak. A különböző kompozíciók előállítása során használt anyagoknak gyógyászatilag tisztáknak és nemtoxikusnak kell lenniük a használt mennyiségben.

Parenterális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket oldatokba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 1% találmány szerinti vegyületet kell tartalmazzanak, de ez a mennyiség változhat 0,1-50 tömeg% között. Az ilyen készítményekben jelen lévő hatóanyag mennyisége ily módon alkalmas dózist valósít meg.

Az oldatok vagy szuszpenziók egy vagy több alább felsorolt adalék anyagot is tartalmazhatnak az (I) általános képletű vegyület oldhatóságától és más tulajdonságától függően: ilyenek a steril hígítóanyagok, mint a víz injekciós célokra, sóoldat, fixált olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így a benzil-alkohol vagy a metil-parabén; antioxidánsok, így az aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképző ágensek, így az etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így az acetátok, cifrátok vagy foszfátok és olyan szerek, melyek a toxieitást befolyásolják, mint a nátrium-klorid vagy a dextróz. A parenterális készítményeket ampullákba, azonnal felhasználható fecskendőkbe vagy több dózist tartalmazó ampullákba visszük. Ezeknek az ampulláknak az anyaga üveg vagy műanyag lehet.

A következő példákban a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazását mutatjuk be. Ezekkel a példákkal találmányunkat csupán illusztráljuk, de igényünket nem korlátozzuk azokra.

5. példa

A koleszterinszint csökkentése 1% koleszterintáppal etetett új-zélandi fehér nyulaknál 0,5% MDL 29 353 egyidejű adagolásával

Csoportonként 6 új-zélandi fehér (NZW) nyulat (nőstények, 3-4 hónaposak, testtömegük kevesebb mint 3 kg) 1% koleszterintartalmú kontrolltáppal etettünk (100 g napi nyúltáp 1 g koleszterint tartalmazott) vagy a tápanyag 1% koleszterint/0,5% gyógyszert (100 g napi nyúltáp 1 g koleszterint és 0,5 g MDL 29 353-at tartalmazott). 56 nap elteltével a nyulakat pentobarbitál intravénás injekcióval megöltük. A plazmát vagy a szérumot összegyűjtöttük és a koleszterinszintet enzimes módszerrel meghatároztuk [Mao és munkatársai, Clin. Chem. (1983) 29:1890-1897], A kapott eredményeket az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat

A szérum-koleszterinszint csökkenése 1% koleszterintáppal etetett új-zélandi fehér nyulaknál 0,5% MDL 29 353 egyidejű adagolásával

Nap	Kontroll (n=6) Koleszterin (mg/dl)	MDL 29353 (n=6) Koleszterin (mg/dl)
0.	61+9	59+8
14.	1138+134	684+99
28.	1908+256	954+26
42.	2175+376	1118+164
56.	2432+475	1035+152

Az 56. napon a szérum-koleszterinszint csökkenése 57% volt az MDL 29 353 adagolásával.

8. példa

A koleszterinszint csökkenése 0,2% koleszterintáppal etetett új-zélandi fehér nyulaknál 0,4%> MDL 29 353 egyidejű adagolásával

HU 220 761 Bl

NZW nyulat tartalmazott minden vizsgálati csoport (nőstények, 3-4 hónaposak és 3 kg-nál kisebb testtömegnek voltak). A kontrolltáp 0,2% koleszterint tartalmazott (100 g napi nyúltáp 0,2 g koleszterint tartalmazott) vagy a táp 0,2% koleszterin/0,4% gyógyszer (100 g napi nyúltáp 0,2% koleszterint és 0,4 g MDL 29 353-at tartalmazott). 56 nap elteltével a nyulakat pentobarbitálos injekcióval megöltük. A plazmát vagy a szérumot összegyűjtöttük és a koleszterinszintet enzimes módszerrel meghatároztuk [Mao és munkatársai, Clin. Chem. (1983) 29:1890-1897], A kapott eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Nap	Kontroll (n=6) Koleszterin (mg/dl)	MDL 29353 (n=6) Koleszterin (mg/dl)
0.	73±10	66±8
7.	325±43	154±17
14.	587±71	223±32
28.	989±126	291 ±59
42.	988±147	357±89
56.	941 ±163	337±100

A kapott eredmények azt demonstrálják, hogy az MDL 29 353 adagolása 56 napon keresztül szignifikáns koleszterinszint-csökkenést eredményezett a 0,2% koleszterintáppal etetett nyulaknál. A koleszterin csökkenése 64%-os volt.

9. példa

A koleszterinszint csökkenése normolipidémiás újzélandi nyulaknál 0,5% MDL 29 353 egyidejű adagolásával új-zélandi fehér nyulat tartalmazott minden vizsgálati csoport (nőstény, 3-4 hónaposak, testtömegük 3 kg-nál kevesebb), ezeket normáltáppal etettük (100 g napi nyúltápot használva) vagy a táp 0,5% gyógyszert (100 g napi nyúltáp, 0,5 g MDL 29 353-at) tartalmazott. A szérumot összegyűjtöttük és a koleszterinszintet meghatároztuk [Mao és munkatársai, Clin. Chem. (1983) 29:1890-1897], A kapott eredményeket a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat

A szérum-koleszterinszint csökkenése új-zélandi fehér nyulaknál normáltápot alkalmazva 0,5% MDL 29 353 egyidejű adagolásával

Nap	Kontroll (n=4) Koleszterin (mg/dl)	MDL 29_y353 (n=4) Koleszterin (mg/dl)
0.	47,0±ll	45,3 ±4
8.	90,0±13	69,7±8

Nap	Kontroll (n=6) Koleszterin (mg/dl)	MDL 29_y353 (n=6) Koleszterin (mg/dl)
14.	87,3±7	54,8±8
23.	81,5±68	58,3±6

A 23. napon összehasonlítva a kontrollnyulakkal, a koleszterinszint szignifikánsan, 29%-kal csökkent.

Az MDL 29 353 az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan (I) képletű vegyület, melynél Ri = -C(CH₃)₃, R₂=-C(CH₃)₃, Z=-S-, a=-ch₂-, R₃=-CH₃, R₄=-CH₃ és R₅=-C₆H₅ csoport.

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása ahol a képletben

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése tiocsoport vagy oxicsoport;

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; és R₅ jelentése fenilcsoport, a plazma-koleszterinszint csökkentésére használható gyógyszerkészítmény előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol az (I) általános képletben R| és R₂ jelentése 4 szénatomszámú alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol az (I) általános képletben R₃ és R₄ jelentése metilcsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol az (I) általános képletben A jelentése metiléncsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol az (I) általános képletben Z jelentése tiocsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol az (I) általános képletű vegyület oltalmi körébe tartozó vegyület a 2,6-di-t-butil-4-[(dimetil-fenil-szilil)metil-tio]-fenol.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása restenozis, angina, cerebrális arteriosclerosis vagy xantoma gyógyítására használható gyógyszerkészítmény előállítására.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása olyan betegek gyógyítására használható gyógyszerkészítmény előállítására, akiknél fennáll a veszélye annak, hogy resztenózis, angina, cerebrális arteriosclerosis vagy xantóma kifejlődjön.