JP2002503227A - Ｖｃａｍ−１発現を阻害する化合物および方法 - Google Patents

Ｖｃａｍ−１発現を阻害する化合物および方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＶＣＡＭ−１発現阻害のための、特に、心臓血管性ならびに炎症性疾患を含むＶＣＡＭ−１により媒介される疾病治療のための方法、ならびに組成物の領域に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＶＣＡＭ−１発現を阻害する化合物および方法 本発明は、ＶＣＡＭ−１発現阻害のための、特に、心臓血管性ならびに炎症性 疾患を含むＶＣＡＭ−１により媒介される疾病治療のための方法、ならびに組成 物の領域に関する。 発明の属する技術分野 心臓環状動脈疾患（ＣＨＤ）は、工業国において、依然として主要な死因とな っている。ＣＨＤの主たる原因は、アテローム性動脈硬化であり、これは、動脈 璧に脂質が沈着することを特徴とする疾患であり、血管を狭め、究極的には、血 管系を硬化させる結果となる。 アテローム性動脈硬化は、臨床上、主たる合併症として現れるが、虚血性心臓 疾患であり、工業国において主要な死因として続いている。アテローム性動脈硬 化は、動脈内皮への局所的障害として始まり、それに続いて動脈の平滑筋細胞が 、病巣中の脂質沈着と泡状細胞の堆積とともに中間層から内膜層にかけて増殖す る。アテローム性動脈硬化班が成長するにつれ、冒された血管の狭窄はますます 進み、遂には、虚血または梗塞に至 る。したがって、アテローム性動脈硬化の進行を阻害する方法を、それを必要と する患者に提供することが望まれている。 冠状動脈疾患は、高コレステロール血症、高脂血症、または動脈内皮細胞内の ＶＣＡＭ−１発現など幾つかの発症要因と関連している。 ＶＣＡＭ−１の発現 白血球の内皮への吸着は、アテローム性硬化症、自己免疫疾患、細菌、ウィル ス感染などの広範囲にわたる炎症状態における基本的な初期事象である。内皮へ の白血球の増大は、内皮細胞の表面にある吸着誘導分子レセプターが免疫細胞の 対合レセプターと相互作用する時から始まる。血管内皮細胞は、どの型の白血球 （単球、リンパ球または好中球）が増大されるかを、血管細胞吸着分子−１（Ｖ ＣＡＭ−１）、細胞内吸着分子−１（ＩＣＡＭ−１），Ｅ−セレクチンなどの特 定の吸着分子を選択的に発現させることによって決定する。アテローム性硬化症 のごく初期段階では、ＶＣＡＭ−１の局所的内皮発現と、インテグリン対合レセ プターＶＬＡ−４を発現させる単核白血球の選択的増加がある。好中球ではなく 、単球とリンパ球上に選択的にＶＬＡ−４を発現させるために、ＶＣＡＭ−１は 、単核白 血球の選択的吸着の媒介に重要である。それに続いて生じる白血球の泡状マクロ ファージへの変換によって、白血球や血小板の増殖、平滑筋細胞の増殖、内皮細 胞の活性化、アテローム班を成熟させる性質をもつ細胞間基質の合成を助ける広 範囲の炎症性サイトカイン、成長因子、化学誘引物質の合成が行われる。 ＶＣＡＭ−１は、喘息、慢性関節リウマチ、自己免疫性糖尿病などの慢性炎症 障害における媒介物である。例えば、喘息患者では、ＶＣＡＭ−１とＩＣＡＭ− １の発現が増加することが知られている［Pilewski，J．M.，et al.Am.J．Respi r．Cell Mol．Biol．12，1-3(1995);Ohkawara，Y.，et al.，Am．J．Respir．Ce ll Mol．Biol．12，4-12(1995)］。 さらに、ＶＣＡＭ−１とＩＣＡＭ−１のインテグリンレセプター（各々ＶＬＡ −４とＬＦＡ−１）をブロックすると、アレルギー性気道応答する卵白アルブミ ン過敏性マウスにおいて、早発性応答、遅発性応答の双方が抑制される［Rabb,1 1.A.,etal.，Am．J．Respir．Care Med．149，1186-1191(1994)］。また、リウ マチ性滑液の微小血管系において、ＶＣＡＭ−１を含む内皮吸着分子の発現が増 大する［Koch，A．E．et al.，Lab．Invest．64，313-322(1991);Morales-Ducre t，J．et al.， Immunol．149，1421-1431(1992)］。ＶＣＡＭ−１またはその対合レセプターＶ ＬＡ−４に対する中和抗体は、内在的に糖尿病を発生するマウスモデル（ＮＯＤ マウス）において、糖尿病の発症を遅らせることができる(Yang,X.D.et al.,Pro c.Natl．Acad．Sci．U．S．A．90，10494-10498(1993);burkly，L．C．et al.， Diabetes 43，523-534(1994);Baron，J．l．et al.，J．Clin．Invest．93，170 0-1708(1994))。ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体もまた、同種移植片 拒絶の動物モデルにおいて、有益な効果を示し得る。このことは、ＶＣＡＭ−１ 発現抑制物質が、移植による拒絶反応防止において、有用であることを示唆して いる［Oroez，C．G．et al.，Immunol．Lett．32，7-12(1992)］。 ＶＣＡＭ−１は、各種細胞によって、膜結合形としても、また、溶解形として も発現する。溶解形のＶＣＡＭ−１は、インビトロで血管内皮細胞の走化性を誘 導し、ラットの角膜の血管形成応答を刺激することが示された[Koch,A.F.etal., Nature 376,517-519(1995)］。溶解性ＶＣＡＭ−１の発現抑制物質は、腫瘍の増 殖や転移などの強力な血管形成要素をもった疾患の治療において、治療的価値を もつ可能性がある［Folkman,j.,and Shing，Y.，Biol．Chem．10931-10934(1992)］。 ＶＣＡＭ−１は、リポ多糖類（ＬＰＳ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１） 、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）などのサイトカインによって活性化した後、培養 したヒトの血管内皮細胞中に発現する。これらのファクターは、細胞吸着分子の 発現活性に関して選択的ではない。 Ｍｅｄｆｏｒｄらの米国特許第５，３８０，７４７号は、心臓血管性および他 の炎症性疾患の治療のために、ピロリジンジチオカーバメートなどのジチオカー バメート類の使用を教示している。 Ｍｅｄｆｏｒｄらの米国特許第５，７５０，３５１号、また、エモリー大学の ＷＯ９５／３０４１５では、酸化的に修飾を受けた低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の 重要成分であるポリ不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡｓ」）とその過酸化物（「ｏｘ−Ｐ ＵＦＡｓ」）が、ヒトの大動脈内皮細胞において、サイトカインまたは他の非サ イトカイン情報を介さない機構でＶＣＡＭ−１の発現を誘導するが、しかし、細 胞内吸着分子−１（ＩＣＡＭ−１）またはＥ−セレクチンは、誘導しないという 知見が記述されている。この事は、以前には知られていなかったＶＣＡＭ−１の 免疫を 介した重要かつ、生物学的伝達に関する基本的知見である。 非限定的な例として、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、過リノール酸 （１３−ＨＰＯＤＥ），過アラキドン酸（１５−ＨＰＥＴＥ）は、ＶＣＡＭ−１ の細胞表面遺伝子発現を誘導するが、ＩＣＡＭ−１またはＥ−セレクチンは、誘 導しない。飽和脂肪酸（ステアリン酸など）やモノ不飽和脂肪酸（オレイン酸な ど）は、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、Ｅ−セレクチンの発現を誘導しない。 ＰＵＦＡｓやそれらの脂肪酸ヒドロペルオキドによるＶＣＡＭ−１の誘導は、 ピロリジンジチオカーバメート（ＰＤＴＣ）を含むジチオカーバメート類によっ て抑制される。この事は、該誘導が、酸化体の情報分子に媒介されていること、 および分子の酸化がブロックされたり（即ち、酸化反応が起こらず）、反応が逆 行し（即ち、情報分子の数が減少し）、または酸化還元による修飾を受けた情報 が他の方法で、その調節標的と相互作用することを妨げられている場合は、その 誘導が妨げられることを示している。 ポリ不飽和脂肪酸またはそれらの酸化物対合分子に、正常濃度より高い濃度で 長時間曝された細胞は、享受された脅威に対 して、異常な行き過ぎの免疫応答を開始し、疾患へと導く可能性がある。ＰＵＦ Ａｓやｏｘ−ＰＵＦＡｓに対する血管内皮細胞の過敏反応は、例えば、アテロー ム硬化班の形成を加速する。 これらの知見に基づいて、アテローム硬化症、血管形成後の再狭窄、冠状動脈 疾患、狭心症、小動脈疾患、その他の心臓血管疾患の治療法が、心臓血管疾患で はないがＶＣＡＭ−１を介した炎症性疾患の治療法とともに、ＷＯ９５／３０４ １５に記述されている。それには、リノール酸（Ｃ18Δ9,12）、リノレン酸（Ｃ18 Δ6,9,12）、アラキドン酸（Ｃ20Δ5,8,11,14）、エイコサトリエン酸（Ｃ20 Δ8,11,14）の酸化物を含むが、しかし、それに限定されないが、酸化ポリ不飽 和脂肪酸の排除、濃度低下、生成防止を含んでいる。 ＶＣＡＭ−１を介する非心臓血管炎症性疾患の非限定例としては、リウマチ性変 形関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症などが含まれる。 高コレステロール血症と高脂血症 高コレステロール血症は、心臓血管の疾患に関連する重要な危険因子である。 血清のリポ蛋白は、循環系における脂質の担体であり、比重によって分類される 。カイロミクロン、超低比 重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、ならびに高比重リポ蛋白 （ＨＤＬ）がある。カイロミクロンの役割は、主に食物のトリグリセリドやコレ ステロールを腸から脂肪組織や肝臓へと輸送することである。ＶＬＤＬは、体内 で合成されたトリグリセリドを肝臓から脂肪組織やその他の組織へ運ぶ。ＬＤＬ は、コレステロールを末梢組織へ輸送し、それらの組織内の体内コレステロール 濃度を調節する。ＨＤＬは、末梢組織から肝臓へコレステロールを輸送する。動 脈壁のコレステロールはもっぱらＬＤＬに由来する[Brown and Goldstein,Ann.R ev.Biochem．52，223(1983);Miller，Ann．Rev．Med．31，97(1980)]。低濃度Ｌ ＤＬの患者では、アテローム硬化症の発症は稀である。 Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら（N.Eng.J.Med.1989;320:915-924）は、活性酸素種によ り、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）が酸化修飾体ＬＤＬ（ｏｘ−ＬＤＬ）に変化する ことが、アテローム硬化症を開始させ、成長させる中心的事象であるという仮説 を立てた。ＬＤＬの酸化体は、少なくとも幾つかの化学的に異なった被酸化物質 から成る複合構造体であり、各々が単独でまたは複合して、サイトカイン活性吸 着分子遺伝子の発現を調節できる。 過リノール酸（１３−ＨＰＯＤＥ）のようなＲ脂肪酸のヒドロペルオキドは、リ ポキシゲナーゼにより遊離脂肪酸から産出され、ＬＤＬ酸化体の重要な成分であ る。 脂質酸化物の生成は、細胞のリポキシゲナーゼ系の働きによってなされ、脂質 酸化物は、次々とＬＤＬへ輸送されることが提案された。その後、ＬＤＬ内で遷 移金属および／またはスルフヒドリル化合物による触媒下で増殖反応が起こる。 これまでの研究により、培養内皮細胞の脂肪酸修飾は、酸素障害に対するそれら の感受性を変化させ得るが、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を補充すると、酸素 障害に対する感受性が増強することが示された。培養内細胞への飽和またはモノ 不飽和脂肪酸の補充は、酸素障害に対する感受性を低下させるが、ポリ不飽和脂 肪酸類（ＰＵＦＡ）の補充は、酸素障害に対する感受性を増強する。 ＬＤＬそのもの、およびサポニン化した液体抽出物の逆相ＨＰＬＣを用いて、 活性化したヒトの単球により酸化を受けたＬＤＬにおいて、１３−ＨＰＯＤＥが 主たる脂肪酸酸化物であることが示された。ＬＤＬの酸化体に長期に曝されると 、酸化物の情報が血管内皮細胞に伝わり、恐らく、特定の脂肪酸ヒドロ ペルオキシドを経由して、選択的にサイトカインに誘導されたＶＣＡＭ−１遺伝 子発現を増加させるのである。 未だよく定義されていない機構を介して、アテローム動脈硬化に罹りやすくな っている血管壁の部位は、循環しているＬＤＬを孤立させる傾向がある。未だよ く解明されていない経路を介して、内皮細胞、平滑筋細胞、および／または炎症 性細胞は、ＬＤＬをｏｘ−ＬＤＬに変換する。ＬＤＬレセプターを通じて取り込 まれるＬＤＬとは違い、単球が「スキャベンジャー」レセプターを介して貧欲に ｏｘ−ＬＤＬを取り込むが、この「スキャベンジャー」レセプターの発現は、Ｌ ＤＬレセプターとは異なって、細胞内の脂質量の増大につれて抑制されることが ない。このようにして、単球は、ｏｘ−ＬＤＬの取り込みを続け、脂質を貧食し たマクロファージ泡状細胞となって脂肪層を形成する。 高コレステロール血症が心臓疾患に関連した重要な因子であることは、多くの 具体例によって明らかとなっている。例えば、１９８４年１２月に、健康問題意 見開発協議団は、コレステロールの血中濃度（特に、低比重リポ蛋白コレステロ ールの血中濃度）を確実に低下させることによって、心臓の冠状動脈疾患 による心臓発作の危険性を低下させるであろうと結論した。 典型的に、コレステロールは、温血動物においてカイロミクロン、超低比重リ ポ蛋白（ＶＬＤＬ）、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）な どのある一定のリポ蛋白複合体中に運ばれる。ＬＤＬは、ある意味で、ＬＤＬコ レステロールを血管壁に直接沈着させるように機能し、ＨＤＬは、血管壁からコ レステロールを取り除き、その代謝が行われる肝臓へと輸送するように機能する ことが、広く認められている[Brown and Goldstein，Ann．Rev．Biochem．52，2 23(1983);Miller，Ann．Rev．Med．31，97(1980)]。例えば、多くの疫学的研究 で、ＬＤＬコレステロール濃度は、心臓冠状動脈疾患の危険性に良く相関するが 、他方、ＨＤＬコレステロール濃度は心臓冠状動脈疾患と負の相関関係にある［ Patton et al.,Clin.Chem.29，1980(1983)］。異常に高いＬＤＬコレステロール 濃度を低下させることは、高コレステロール血症の治療のみならず、アテローム 動脈硬化症の治療においても有効であることは、当業者に一般に受け入れられる 。 更に、ＬＤＬコレステロールエステル類の不飽和脂肪酸部分やリン脂質などの ＬＤＬ脂質の過酸化は、単球／マクロファー ジ中へのコレステロールの蓄積を促進するが、それが結局は、泡状細胞へと変化 し、血管壁の内皮下層空隙に沈着することが動物および実験知見に基づいて立証 されている。血管壁の泡状細胞の蓄積は、アテローム動脈硬化班形成の初期事象 であることが認められている。このように、ＬＤＬ脂質の過酸化は、血管壁のコ レステロール蓄積を促進させ、それに続くアテローム動脈硬化班形成のための必 要条件であると考えられている。例えば、単球／マクロファージは、元のＬＤＬ を取り込み減少させる割合が、相対的に低く、コレステロールの顕著な蓄積もな い。それにひきかえ、酸化されたＬＤＬは、これらの単球／マクロファージによ ってはるかに高い割合で取り込まれ、また、コレステロールの顕著な蓄積も起こ る［Parthasarathy et al.，J．Clin．Invest．77，641(1986)］。したがって、 ＬＤＬ脂質の過酸化を阻害する方法を提供することが、それを必要とする患者に 求められるのである。 コレステロール値の上昇は、再狭窄、狭心症、大脳アテローム動脈硬化症、黄 色腫など多数の病状に関連している。血漿コレステロールを低下させるための方 法を提供することが、再狭窄、狭心症、大脳アテローム動脈硬化症、黄色腫、そ の他コレ ステロール値上昇に関連した病状を発生している患者、またはその危険性のある 患者に求められる。高コレステロール血症がＬＤＬの上昇（高脂血症）によるこ とが確認されて以来、食事療法によってＬＤＬ値を下げる試みがなされている。 胆汁酸隔離剤、ニコチン酸（ナイアシン）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ リル補酵素Ａ（ＨＭＧＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤など、数種類の薬剤がＬＤＬ 値を下げるために使用されている。プロブコールとフィブレート誘導体か、通常 他の薬剤と組み合わせて補助療法として時に使用されている。ＨＭＧＣｏＡリダ クターゼ阻害剤は、スタチンまたはバスタチンと呼ばれている。スタチン類は、 現在市販されている高コレステロール血症用の薬剤の中で最も効果の高い薬剤の １つであり、プラバスタチン（プラブコール、ブリストルマイヤーススクイブ社 ）、アトルバスタチン（ワーナーランバート／ファイザー社）、シンバスタチン （ゾコール社、メルク社）、ロバスタチン（メバコール社、メルク社）、フラバ スタチン（レスコール社）を含む。 低比重ポリ蛋白（ＬＤＬ）のアテローム動脈効果作用は部分的に、その酸化的 修飾を介している可能性があることを示唆する証拠がある。プロブコールは、強 力な抗酸化性をもち、ＬＤ Ｌの酸化的修飾をブロックすることが示された。これらの知見に矛盾せず、Ｃａ ｒｅｗら［Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．84:7725-7729(1987)］によって検 討されたように、プロブコールは、ＬＤＬレセプター欠如ラビットにおいてアテ ローム動脈硬化症の進行を実際に遅延させたことが示された。恐らく、プロブコ ールは、脂質への溶解性が高く、リポ蛋白によって輸送されて、それらを酸化障 害から守るために効果をもつのであろう。 プロブコールは、食品添加物として広く使われている２、［３］−ｔ−ブチル −４−ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）や２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル フェノール（ＢＨＴ）に化学的に関連性がある。その化学一般名は、４，４’− （イソプロピリデンジチオ）ビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）である 。 プロブコールは、主に高コレステロール血症患者の血清コレステロール値を下 げるために使われる。プロブコールは、商標ＬｏｒｅｌｃｏTMとして錠剤の形で 通常投与されている。生憎とプロブコールは、水に殆ど溶けないため、静脈注射 することはできない。事実、プロブコールは、緩衝液中や細胞培養培地 への溶解性が低いために、インビトロで細胞に吸収させることが難しい。１個体 のプロブコールは、血液中にあまり吸収されず、大体はそのままの形で排出され る。個体のプロブコールは、錠剤の形では、患者によってその吸収率と吸収が相 当異なった割合と量になる。ある研究では［Heeg et al.,Plasma Levels of Pro bucol in Man After Single and Repeated Oral Doses，LaNouvelle Presse Med icale，9:2990-2994(1980)］、血清中のプロブコールの最大濃度が、患者によっ て２０もの要因により変化することが見出された。他の研究で、Ｋａｚｕｙａら ［J．Lipid Res．32;197-204(1991)］による観察では、内皮細胞をプロブコール ５０μＭとともに２４時間培養した時のプロブコールの細胞への取り込みは、お よそプロブコール１μｇ／１０6ｃｅｌｌ以下の値であった。 Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙの米国特許第５，２６２、４３９号では、プロブ コールの類縁物質の水溶性上昇を開示しているが、そこではプロブコールのヒド ロキシル基の１個、または両方がエステル基に置換され、その化合物の水溶性を 上昇させている。実施形態の１つでは、その誘導体は、コハク酸、グルタル酸、 アジピン酸、セベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、 マレイン酸のモノまたはジプロブコールエステルから成る群から選択される。他 の実施形態では、プロブコール誘導体は、カルボン酸基、アミン基、アミン基の 塩、アミド基、アルデヒド基から成る群から選択される官能基を含むアルキル基 またはアルケニル基を含むモノまたはジエステルである。 一連のフランスの特許では、プロブコール誘導体のあるものは、高コレステロ ール血症と高脂血症の薬剤になることを開示している：仏国特許２１６８１３７ 号（ビス−４−ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル類）；仏国特許２１４ ０７７１号（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカノンエステル）；仏 国特許２１４０７６９号（プロブコールのベンゾフリロキシアルカノン酸誘導体 ）；仏国特許２１３４８１０号（ビス−（３−アルキル−５−ｔ−アルキル−４ −チアゾール−５−カルボキシ）フェニル）アルカン類；仏国特許２１３３０２ ４（ビス−（４−ニコチノイルオキシフェニルチオ）プロパン類）；仏国特許２ １３０９７５号（ビス（４−（フェノキシアルカノイロキシ）−フェニルチオ） アルカン類）。 Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，１５５，２５０号は、２，６−ジアルキル− ４−シリルフェノール類は、抗アテローム動 脈硬化症薬になることを開示している。同じ化合物が血清コレステロール低下薬 となることがＰＣＴ出願１９９５年６月１５日公開ＷＯ９５／１５７６０に開示 している。Ｐａｒｋｅｒらの米国特許第５，６０８，０９５号には、アルキル化 −４−シリル−フェノール類がＬＤＬの過酸化を阻害し、血漿コレステロールを 低下させ、ＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、よって、アテローム動脈硬化症の治療 に有用であることを開示している。 一連のヨーロッパ特許出願とシオノギ製薬社は、アテローム動脈硬化症の治療 におけるフェノールチオエーテル類の使用を開示している。ヨーロッパ特許出願 第３４８２０３号は、ＬＤＬの変性およびマクロファージによるＬＤＬの取り込 みを阻害するフェノールエーテル類を開示している。これらの化合物は、抗アテ ローム動脈硬化症治療剤として有用である。これらの化合物のヒドロキサム酸誘 導体は、ヨーロッパ特許出願第４０５７８８号に開示され、アテローム動脈硬化 症、潰瘍、炎症、およびアレルギーの治療に有用である。フェノールチオエーテ ルのカルバモイルおよびシアノ誘導体は、Ｋｉｔａらの米国特許第４，９５４， ５１４号に開示されている。 Ｈａｌｌらの米国特許第４，７５２，６１６号には、トロン ビン疾患治療のためのアリールチオアルキルフェニルカルボン酸塩類を開示して いる。開示されたこれらの化合物は、とりわけ、冠状動脈または大脳の血栓症治 療のため血小板凝集阻害剤として、また、気管支収縮阻害剤として有用である。 Ａｄｉｒの一連の特許は、抗酸化剤および脂質低下薬として有用であり、置換 されたフェノキシイソ酪酸とエステルを開示している。このシリーズには、Ｒｅ ｇｎｉｅｒらの米国特許第５，２０６，２４７号と米国特許第５，６２７，２０ ５号（ヨーロッパ特許出願第６２１２５５号に相当）とヨーロッパ特許出願第７ ６３５２７号が含まれる。 日本新薬社のＷＯ９７／１５５４６は、動脈硬化症、虚血性心臓病、脳梗塞、 ＰＴＣＡ後再狭窄の治療のためにカルボン酸誘導体を開示している。 ダウケミカル社は、脂質低下作用のある２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４− ヒドロキシフェニル）チオカルボキシアミド類の特許譲受者である。例えば、Ｗ ａｇｎｅｒらの米国特許第４，０２９，８１２号、米国特許第４，０７６，８４ １号および米国特許第４，０７８，０８４号は、これらの化合物を血清脂質の低 下、特にコレステロール値とトリグリセリド値の低下 用に開示している。 冠状動脈血管の疾患が、現代合衆国における主要な死因となっており、そのう ち９０％が、アテローム動脈硬化症と診断されている現状を考慮すると、その治 療のために新しい方法と薬剤を特定する必要性は高い。この目標にとって重要な ことは、炎症過程を媒介する物質、特にＶＣＡＭ−１の発現を選択的制御物質と して働く特異的酸化を受けた生物学的化合物の特定化と取扱い方法である。より 一般的な目標は、酸化還元に感受性のある遺伝子発現を抑制したり、または、抑 制されているこれらの遺伝子を活性化するための選択方法を特定化することにあ る。 したがって、本発明の目的は、冠状動脈血管症や炎症性疾患治療のための新化 合物、組成物、方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、ＬＤＬ脂質の過酸化阻害剤として有用な新化合物と組成 物を提供することにある。 更に本発明の他の目的は、抗アテローム動脈硬化症薬として有用な新化合物と 組成物を提供することにある。 更に本発明の他の目的は、ＬＤＬ脂質低下薬として有用な新化合物と組成物を 提供することにある。 更に本発明の他の目的は、ＶＣＡＭ−１の発現を選択的に阻害するための新化 合物、組成物、方法を提供することにある。 更に本発明の他の目的は、酸化還元感受性の遺伝子、例えば、ＭＣＰ−１、Ｉ Ｌ−６およびトロンビンレセプターの発現ならびに抑制によって媒介される疾病 治療のための方法を提供することにある。 発明の要約 本発明は、化合物、組成物、ならびにＶＣＡＭ−１発現阻害のための方法を提 供するものであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容で きるその塩を、任意に薬学的に許容できる担体中で投与することを含み、ＶＣＡ Ｍ−１により媒介される疾病治療に用いられる。 式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりである： 式ＩのＸは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、またはＮＨであり； スペーサーは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−Ｎ− 、−（ＣＨ2）n−Ｏ−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−、−（ＣＨ2Ｏ）−、−（ＯＣＨ2） −、−（ＳＣＨ2）−、−（ＣＨ2Ｓ）−、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリ ール）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−から成る群から選ばれ る基であり； ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり； Ｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換ま たは非置換アルキル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換 アルキルチオ、置換または非置換アルキルチオアルキル、置換または非置換アル キルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルフィニルアルキル、置換また は非置換アルキルスルフォニル、置換または非置換アルキルスルフォニルアルキ ル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＳＯ2−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（ Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2 ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2であり； Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ ル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯ Ｈ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、 置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、 一緒に５〜７損環状を形成してもよく； Ｒ1およびＲ2は、分離された直鎖状、分枝状、または環状アルキルであって、 アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール またはアラルキルの環状アルキルで置換され； かつＲ1またはＲ2基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシから成る群から選 ばれ； Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ1を含み目的の分子の性質に副作用的に影 響を与えない分離された如何なる基であってもよい。 式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造である：Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdは、分子の目 的の性質に副作用的に影響を与えない限り分離された水素、直鎖状、分枝状、ま たは環状アルキルを含む如何なる基でもよく、アリール、置換アリール、ヘテロ アリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル 、または置換アラルキルで置換され； Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ア ミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシ から成る群から選ばれ； Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ ニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ2）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）− Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｒhから成る群から選ばれ、（ａ）Ｒa、Ｒb、Ｒc 、Ｒdのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、水素になりえなく、また、（ｂ） Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、コハク酸残基になり えなく； Ｒeは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキ シ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モ ノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー ル、置換ヘテロアリール、アシロキシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、 −ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ2から成る群から選ばれ； Ｒgは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換ア ルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノまたはポリヒドロキシ置換アル キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る 群から選ばれ； Ｒhは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換ア ルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノまたはポリヒドロキシ置換アル キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシロ キシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒドロキシ 、Ｏ−フォスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る 群から選ばれ； または、他の実施形態において、Ｒe、Ｒg、Ｒhは、分離されて化合物の水溶 性を改善する置換基を据えることができ、その置換基として、制限されないが、 Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ3Ｈで、上記に定義されたスペーサーとしてＣ（Ｏ ）−スペーサー−ＳＯ3Ｍであり、Ｍは、薬学的に許容される塩を形成するのに 用いられる金属であり、例えば、ナトリウム、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｈ2 、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｍ2、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3ＨＭ、Ｃ（ Ｏ）−スペーサー−ＰＯ4Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ4Ｍ、ＳＯ3Ｍ、−Ｐ Ｏ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｍ2、−ＰＯ3ＨＭ、環状フォスフェート、ポリヒドロキシアル キル、カーボハイドレート基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p ］nであり、ｎは上記で定義されているとおりであり、かつ−［Ｏ（Ｃ1-3アルキ ル）p］nのｐは１、２、３であり、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカル ボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級ア ルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニ ル低級アルキル、チ アゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低級ヒド ロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラ ジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、 テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである。 本発明は、それを必要とする患者に心臓血管障害および各種炎症性疾患を治療 する方法を一般的に提供するものであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の 有効量を前記患者に投与することから成る。 更に本発明は、それを必要とする患者にＬＤＬ脂質の過酸化を阻害する方法を 提供するものであり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の抗酸化剤の有効量を 前記患者に投与することから成る。他にとりうる実施形態として、酸化還元に感 受性の遺伝子の発現を抑制するか、または酸化還元経路を通じて抑制されている 遺伝子を活性化する方法を提供するものであり、酸化物情報の発生、典型的には 、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物によるＰＵＦＡの酸化を防ぐ有効量を投与 することから成る。 免疫応答の提示を司る代表的な酸化還元感受性遺伝子には、 制限はされないが、免疫応答の開始を司るサイトカインを発現する物質（例えば 、ＩＬ−１β）、傷害の部位に炎症細胞の移動を促進する化学誘引物質（例えば 、ＭＣＰ−１），成長因子（例えば、ＩＬ−６およびトロンビンレセプター）、 吸着分子（例えば、ＶＣＡＭ−１およびＥ−セレクチン）などが含まれる。 発明の詳細な説明 別段の指定がない限り、本明細書で用いられる用語のアルキルとは、飽和の直 鎖状、分枝状、または環式で、かつ１級、２級、または３級の炭素数１〜１０の 炭化水素を指し、詳しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソ ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘ キシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ならびに２，３ −ジメチルブチルを含む。該アルキル基は、任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシ ル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールア ミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、サルフェ ート、リン酸、フォスフェート、また はフォスフォネートから成る群から選ばれる１種以上の官能基で置換することが でき、かつ、これらは無保護か、または当業者により知られているように、例え ば、グリーンら（Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and S ons、第２版、１９９１年）に教示される記載引用文献に従って、必要に応じて 保護される。 別段の指定がない限り、本明細書で用いられる用語の低級アルキルとは、炭素 数１〜５の飽和の直鎖状、分枝状、またはもし適当ならば、環式（例えば、シク ロプロピル）アルキル基を指す。 同様に、用語のアルキレンとは、炭素数１〜１０から成る直鎖状または分枝状 の立体配置の飽和ヒドロカルビルジイルラヂカルを指す。メチレン、１，２−エ タン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２− プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどが、 該用語の範囲に含まれる。アルキレン基は、任意にアルキル、ハロ、ヒドロキシ ル、カルボキシル、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールア ミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、サルフェ ー ト、リン酸、フォスフェート、またはフォスフォネートから成る群から選ばれる １種以上の官能基で置換することができ、かつ、これらは無保護か、または当業 者により知られているように、例えば、グリーンら（Protective Grous in Oran ic Synthesis 、John Wiley and Sons、第２版、１９９１年）に教示される記載 引用文献に従って、必要に応じて保護される。 用語の「−（ＣＨ2）n−」とは、直鎖状立体配置の飽和ヒドロカルビルジイル ラヂカルを表す。用語の「ｎ」は、０〜１０に定義される。部分構造「−（ＣＨ2 ）n−「は、結合（即ち、ｎ＝０の場合）、メチレン、１，２−エタンジイルま たは１，３−プロパンジイルなどを表す。 別段の指定がない限り、本明細書で用いる用語のアリールとは、フェニル、ビ フェニル、またはナフチル、好ましくはフェニルを指す。別段の指定がない限り 、ここで用いる用語アラルキルとは、上記の定義のとおりアリール基をとおして 分子に結合する上記に定義したアルキル基を指す。これらの各々の基の中で、該 アルキル基は任意に、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、 アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリール オキシ、ニトロ、シア ノ、スルフォン酸、サルフェート、リン酸、フォスフェート、またはフォスフォ ネートから成る群から選ばれる１種以上の官能基で置換することができ、かつ、 これらは無保護か、または当業者により知られている、例えば、グリーンら（Pr otective Groups in Organic Synthesis 、John Wiley and Sons、第２版、１９ ９１年）に教示されるように、必要とあらば保護する。用語のアリール基の範囲 の中には、フェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５ −トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５− トリエトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ −ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フロロフェニル、４−クロ ロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４ −クロロフェニルメチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチ ルフェニルメチルなどが特に含む。 別段の指定がない限り、本明細書で用いる用語の「保護基」とは、さらなる反 応を防ぐために、または他の目的のために酸素原子、窒素原子、リン原子に付加 される基を指す。広範囲かつ多岐にわたる酸素および窒素の保護基は、有機合成 の技術者 に良く知られていることである。 本明細書で用いる用語のハロとは、クロロ、ブロモ、ヨウ素、フロロを含む。 別段の指定がない限り、本明細書で用いる用語アルコキシとは、部分構造−Ｏ −アルキルを指し、アルキルは、上記の定義のとおりである。 本明細書で用いる用語のアシルとは、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基であり、Ｒ’はアル キル基、アリール基、アルカリール基、またはアラルキル基であり、また、置換 アルキル基、置換アリール基、置換アルカリール基、または置換アラルキル基で あり、これらの基は上記の定義のとおりである。 本明細書で用いられる用語のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）とは、少なくとも ２つのアルケニル結合をもつ脂肪酸（典型的には、炭素数８〜２４）を指し、脂 肪酸は、限定されないがリノレイン酸（Ｃ18Δ9,12）、リノレイン酸（Ｃ18Δ6, 9,12 ）、アラキドン酸（Ｃ20Δ8,11,14）を含む。 用語の酸化ポリ不飽和脂肪酸（ｏｘ−ＰＵＦＡ）は、少なくともアルケニル結 合の１つがヒドロペルオキドに変換される不飽和脂肪酸を指す。限定しない例と して１３−ＨＰＯＤＥおよ び１５−ＨＰＥＴＥがある。 用語の薬学的に許容できる塩または錯塩とは、本発明の化合物の目的の生物活 性を維持し、望ましくない毒性学的作用を最小限発現する塩または錯塩を指す。 このような塩の限定しない例としては：（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素 酸、硫酸、リン酸、硝酸、など）により形成される酸添加塩、ならびに酢酸、蓚 酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パ モイン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルフォン酸、ナフタ レンジスフォン酸、ポリガラクトン酸のような有機酸形成塩；亜鉛、カルシウム 、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル 、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの金属陽イオン、またはアンモニア、 Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、テトラエチルアンモ ニウム、またはエチレンジアミンにより形成される塩基付加塩;(ｃ)(ａ)と（ｂ ）の組合せ；例えば、亜鉛タンニン酸塩またはその類似塩。さらに、当業者によ り知られている薬学的に許容できる４級塩は、特に式−ＮＲ+Ａ-を含み、ここで Ｒは、上記の定義のとおりであり、Ａは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル 、 トルエンスルフォネート、メチルスルフォネート、スルフォネート、フォスフェ ート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グ リコレート、マリエート、マレート、シトレート、タートレート、アスコルベー ト、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、ジフェニルアセテート ）のような対イオンである。 ＶＣＡＭ−１により媒介される疾病は、限定されないが、リウマチ性関節炎、 変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬化症、乾癬症のような非心臓血管炎症と 同様に、動脈硬化症、血管形成後の再狭窄、冠状動脈疾患、狭心症、小動脈疾患 、ならびに他の心臓血管疾患である。 １つの実施形態として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することから成る ＶＣＡＭ−１の発現により媒介される疾病を治療する方法である。 式ＩのＸは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、またはＮＨであり； スペーサーは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−Ｎ− 、−（ＣＨ2）n−Ｏ−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−、−（ＣＨ2Ｏ）−、−（ＯＣＨ2） −、−（ＳＣＨ2）−、−（ＣＨ2Ｓ）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリー ル）−、−（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−から成る群から選ばれる 基であり； ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり； Ｙは、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換ま たは非置換アルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＳＯ2−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ （Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2で あり； Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−Ｃ ＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環 状を形成してもよく； Ｒ1およびＲ2は、分離される直鎖状、分枝状、または環状ア ルキルであって、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、アルカリールまたはアラルキルの環状アルキルで置換され； かつＲ1またはＲ2基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシから成る群から選 ばれ； Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ1を含み目的の分子の性質に副作用的に影 響を与えない分離された如何なる基であってもよい。 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であり： Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ ＣＨ2）nＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリール、置換アリール、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、アルキル、置換 アルキル、アシロキシ、ならびに置換アシロキシであり；Ｒは、アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキ ル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリ ール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員 環を 形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した直鎖状、分枝状、または炭素数１〜 １０のアルキル環であり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素、ハロゲンまたはＲ1 である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、 置換ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、アルキル、置換アルキル、アシロ キシ、ならびに置換アシロキシであり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−Ｃ ＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素 原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよ く；Ｒ1およびＲ2は、分離した直鎖状、分枝状、または炭素数１〜５のアルキル 環であり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり； Ｙは、アリールであり；アリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ 、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ Ｒ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒ ドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2 、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり ；ヘテロアリールであり；ヘテロアリールが、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＮＨ2、ＮＨ Ｒ、ＮＲ2、直鎖状、分枝状、または環状アルキル；ＯＣＯＲ、ＳＯ2ＯＨ、ＣＯ ＯＨまたはＣＯＯＲで置換された直鎖状または分枝状または環状アルキル、なら びにＯＣＯＲに基づくモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、ア ルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、 または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形 成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3 およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、アリールであり；アリールは、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯ ＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロ アルキル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート 基、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2、Ｈ2、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯＣＯＲによる モノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー ル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリー ル、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加 している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1お よびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離し た水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり； Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ 、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ Ｒ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリヒ ドロキシ置換の分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2 、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり ；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル− ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、ヘテロアリール、また はニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接 Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数 １〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−であり；ｎは０〜１０であり； Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ 、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮ Ｒ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアル キル、モノまたはポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、 ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯＣＯＲによるモノ またはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル− ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、 ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加して いる場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７損環を形成してもよく；さらにＲ基 は、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−Ｃ ＯＯアリールで置換されてもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のア ルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０で あり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル 、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、 ＣＯＮＲ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたは ポリヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボ ハイドレート基、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯ ＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリ ール、アリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒 素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成しても よく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4 は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、ハ ロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯ ＮＲ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリ ヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2 、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり ；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−ＣＯＯＨ、ア ルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、アリール、ヘテロアリー ル、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２ 個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離し た炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フェニルであり；フェニルは、アルキル、ハ ロ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯ ＮＲ2、−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ（ｍは０〜１０）、ハロアルキル、モノまたはポリ ヒドロキシ置換分枝状アルキル、カーボハイドレート基、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2 、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2、またはＯＣＯＲによるモノまたはポリ置換であり ；Ｒは、アルキル、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル −ＣＯＯアリール、ニトロ置換フラニル、または窒素原子に付加している場合、 ２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離 した炭素数１〜５ のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、 アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2、 ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル 、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリー ル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環 を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり； Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−であり；ｎは０〜１０であり； Ｙは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アル キニル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによ るモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリ ール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付 加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1 およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離 した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０で あり；Ｙは、ヘテロアリールであり；ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル 、アルキニル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲに よるモノまたはポリ置換であり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯア リール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に 付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1 およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離 した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、イソキサゾリルまたはフラニルであり、随意 にアルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2 、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲによりモノまたはポリ置換で置換してもよく；Ｒは、アル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−Ｃ ＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換 ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒 に５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアル キルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、イソキサゾリルであり、随意にアルキル、ア ルケニル、アルキニル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2、ＣＯＯＨ、Ｃ ＯＯＲによりモノまたはポリ置換で置換してもよく；Ｒ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アル キル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニ トロ置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基 は、一緒に５〜７損環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜 ５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、フラニルであり、随意にアルキル、アルケニ ル、アルキニル、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＲ、ＣＨ2ＮＲ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ によりモノまたはポリ置換で置換してもよく；Ｒは、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキ ル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、また は窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成し てもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およ びＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2であり；Ｒは、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯ Ｏアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘ テロアリール、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に ５〜７員環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキ ルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2であり；Ｒは、アルキ ル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７損環 を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり； Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n −であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2であり；Ｒは、ア ルキル、または窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７ 員環を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであ り；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０で あり；Ｙは、ＮＨ2、ＮＨＲ、またはＮＲ2であり；Ｒは、アルキル、または窒素 原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環を形成してもよ く；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は 、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る 群から選ばれ；直鎖状、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲ，ＳＯ2ＯＨ、 ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アリールであ り、また、窒素原子に付加している場合、２個の隣接Ｒ基は、一緒に５〜７員環 を形成してもよく；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり； Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る 群から選ばれ；直鎖状、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲ，ＳＯ2ＯＨ、 ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキルか、 または一緒に５〜７損環を形成してもよい２個の隣接Ｒ基であり；Ｒ1およびＲ2 は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素で ある。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−であり；ｎは０〜１０であり； Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る群から選ばれ；直鎖状、分枝 状または環状アルキルは、ＯＣＯＲ，ＳＯ2ＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ によって置換され；かつＯＣＯＲのＲは、アルキルであり；Ｒ1およびＲ2は、分 離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０で あり；Ｙは、直鎖状、分枝状または環状アルキルから成る群から選ばれ；直鎖状 、分枝状または環状アルキルは、ＯＣＯＲによって置換され；かつＯＣＯＲのＲ は、アルキルであり；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり ；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−で あり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＯＣＯＲでＲはアルキルであり；Ｒ1および Ｒ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水 素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n −であり；ｎは０〜１０であり；Ｙは、ＯＣＯＲでＲはアルキルであり；Ｒ1お よびＲ2は、分離した炭素数１〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離し た水素である。 本発明の他の好ましい実施形態は、式(Ｉ)の化合物を含み：Ｘは、Ｓ、ＳＯま たはＳＯ2であり；スペーサーは、−(ＣＨ2)n−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０で あり；Ｙは、ＯＣＯＲでＲはアルキルであり；Ｒ1およびＲ2は、分離した炭素数 １〜５のアルキルであり；Ｒ3およびＲ4は、分離した水素である。 本発明の実施例には、式（Ｉ）の化合物を含んでおり、次のように定義される ： Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−カルボキシメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−（ＣＨ2）2−、Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝２−カルボキシエチル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−カルボキシプロパノイロキシ ； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−カルボキシフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝１−アセチロキシ−１−メチルエチル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝３−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝２,４−ジニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−トリフロロメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝２−カルボキシフラニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル） スルフォンアミドフェニル； Ｘ＝ＳＯ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサ ー＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝ＳＯ2，Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペー サー＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−アセチロキシフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−メチルフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−フロロフェニル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝エチルスフォン酸； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝２−ジメチルアミノメチル； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−(ＣＨ2)3−、Ｙ＝２−ジメチルアミノ； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−（ＣＨ2）5−、Ｙ＝アセチロキシ； Ｘ＝Ｓ、Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ、Ｒ4＝Ｈ、スペーサー ＝−ＣＨ2−、Ｙ＝４−（２−ヒドロキシ）エチルフェニル。 本発明の他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の有効量を投与すること から成るＶＣＡＭ−１の発現により媒介する疾病の治療方法および式（ＩＩ）の 化合物を提供し： Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ ロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキル、または置換アラル キルで置換してもよい分離した水素、直鎖状、分枝状（例えば、ｔ−ブチル）、 または環状アルキルであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd基上の置換基は、水素、ハロゲ ン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、アシル、アシロキシから成る群から選ばれ； Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ ニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ2）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）− Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｒhから成る群から選ばれ、（ａ）Ｒa、Ｒb、Ｒc 、Ｒdのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、水素になりえなく、また、（ｂ） Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒdのそれぞれがｔ−ブチルの場合、Ｚは、コハク酸残基になり えなく； Ｒeは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換ア ルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノまたはポリヒドロキシ置換アル キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシロ キシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒドロキシ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2から成る群から選ばれ； Ｒgは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換ア ルコキシアルキル、ＮＨ2、Ｎ ＨＲ、ＮＲ2、モノまたはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリー ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ； Ｒhは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル 、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシアルキル、置換ア ルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノまたはポリヒドロキシ置換アル キル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシロ キシ、置換アシロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒドロキシ 、Ｏ−フォスフェート、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、なら びに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれ； または、他の実施形態において、Ｒe、Ｒg、Ｒhは、分離された化合物の水溶 性を改善する置換基を据えることができ、その置換基として、制限されないが、 Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＳＯ3Ｈで、上記に定義されたスペーサーとしてＣ（Ｏ ）−スペーサー−ＳＯ3Ｍであり、Ｍは、薬学的に許容される塩を形成するのに 用いられる金属であり、例えば、ナトリウム、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｈ2 、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｍ2、 Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ4Ｈ、Ｃ（Ｏ） −スペーサー−ＰＯ4Ｍ、ＳＯ3Ｍ、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｍ2、−ＰＯ3ＨＭ、環 状フォスフェート、ポリヒドロキシアルキル、カーボハイドレート基、Ｃ（Ｏ） −スペーサー−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p］nであり、ｎは上記で定義されている とおりであり、かつ−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p］nのｐは１、２、３であり、カ ルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアル キルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、 モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級ア ルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低級ヒドロキシアルキル、 Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキ ル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミ ノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである。 上記に定義された基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロ キシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ 、アリール、ヘテロアリール、 ＣＯＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ハロアルキル、ア ルコキシアルキル、モノまたはポリヒドロキシアルキル、ＣＨ2−ＯＲ、ＣＨ2− ＯＨ、ＯＣＯＲ、Ｏ−フォスフェート、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨＲ、ＳＯ2− ＮＲ2から成る群から選ばれる。 本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含有し：Ｒa、Ｒb、Ｒc 、Ｒdは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜１０のアル キルであり；Ｚは，水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ ル、アルキニル、置換アルキニル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ2）−Ｒe、 −Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｎ−Ｒh、ならびに薬学的に許容され るその塩から成る群から選ばれる。 本発明の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含み：Ｒa、Ｒb、Ｒc 、Ｒdは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜５のアルキ ルであり；Ｚは，水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル 、アルキニル、置換アルキニル、カーボハイドレート基、−（ＣＨ2）−Ｒe、− Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｎ−Ｒh、ならびに薬学的に許容される その塩から成る群から選ばれる。 本発明の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含み：Ｒa、Ｒb、Ｒc 、Ｒdは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜５のアルキ ルであり；Ｚは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル 、アルキニル、−ＣＨ2−アリール置換アルキニル、カーボハイドレート基、− ＣＨ2-ＮＲ2、−ＣＨ2−アルコキシ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ、−ＣＨ2−置換アリー ル、−ＣＨ2−アルキル、−ＣＨ2−置換アルキル、−ＣＨ2−ＯＣＯ−アルキル 、−ＣＨ2−ＯＣＯ−置換アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ ）ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＯＯＲ、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−置換オキシラニル（置換 基は、水素、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨＯＨ−オキシラニルから成る群から選ばれ る）、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−置換アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、− ＣＯ−置換ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−（ＣＨ2 ）n−ＯＨ、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｏ−フォスフェート、−ＣＯ−（ＣＨ2）n− ＣＯ−ＮＲ2、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−アリール、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−置換アリ ール、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−置換ヘテロ アリール、−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）ＣＯＯＲ、 −ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮ［（ＣＨ2）ＣＯＯＲ］2、モノサッカライド、環状 モノサッカライド、ならびに薬学的に許容されるその塩から成る群から選ばれる 。 本発明の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物を含み：Ｒa、Ｒb、Ｒc 、Ｒdは、分離した水素、直鎖状、分枝状、または環状の炭素数１〜５のアルキ ルであり；Ｚは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ポリヒドロキシアルキ ル、アルケニル、ヒドロキシアルケニル、アシル置換アルケニル、アルコキシア ルキル、ニトロフェニルアルキニル、アミノフェニルアルキル、アルキルアミノ フェニルアルキル、ジアルキルアミノフェニルアルキル、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アシロ キシアルキル、オキシラニル置換ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル−置 換オキシラニルメチレン、オキシラニル置換ヒドロキシアルキルオキシラニルメ チレン、オキシラニルメチレン、カルボキシアルキルアミノヒドロキシアルキル 、アルコキシヒドロキシアルキル、グルコピラノシル、ガラクトピラノシル、Ｎ ，Ｎ−ジアシルアルキルアミノヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ ポリヒドロキシアルキル、（アミノ） （カルボキシ）アルキルアミノヒドロキシアルキル、アシロキシヒドロキシアル キル、ポリヒドロキシアルキルアミノヒドロキシアルキル、ＣＯ−カルボキシア ルキル、ＣＯ−ニトロフラニル、ＣＯ−ヒドロキシアルキル、ＣＯ−ポリヒドロ キシアルキル、ＣＯ−アミドアルキル、ＣＯ−アミノアルキル、ＣＯ−アルキル アミノアルキル、ＣＯ−ジアルキルアミノアルキル、ＣＯ−アシルアルキル、Ｃ Ｏ−アルコキシカルボニルアルキル、ＣＯ−テトラゾリルアルキル、ＣＯ−（ア シル）（アミノ）アルキルアミノ、ジアルコキシカルボニルアルキルアミドアル キル、ＣＯ−ヒドロキシフェニルオキシフォスフォノキシアルキル、または薬学 的に許容されるその塩から成る群から選ばれる。 本発明の実施例は、式（ＩＩ）の化合物を含む； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ４−ニトロフェニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝１−メチルエチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝メチル、Ｒd＝メチル、Ｚ＝４ −アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−ヒドロキシプロパノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、Ｒd＝Ｈ、Ｚ＝４−アミノブチル ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、Ｒd＝Ｈ、Ｚ＝３−カルボキシプ ロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ カルボキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−（ＣＯＮＨ2）エタノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−アミノエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−（２−カルボキシエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−アミノメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−ヒドロキシメチルオキシラニル−２− イルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシオキシラン−２−イルメチ ル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ オキシラニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２，３，４−トリヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２，３−ジヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−エトキシカルボニルエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−メトキシカルボニルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−カルボキシエチニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ガラクトピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ カルボキシメチルアミノカルボニルメチ ル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ １，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルホニル）プロピルアミノプロピ ル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプロピル ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ４−エチルカルボニルオキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ４−ヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ３−ヒドロキシプロペニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯｅｔ）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＯＯｅｔ）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシフォスフォキシ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、Ｒd＝ｔ−ブチル、Ｚ＝ ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン 。 式（Ｉ）の化合物は、既知の方法ならびに技術を利用し、またはその既定修飾 により製造することかできる。式（Ｉ）の化合物を製造するための合成の一般式 は、スキームＡに明示され、全ての置換基は、他に示さない限り、前記のとおり 定義される。 スキームＡ 出発物質のチオールである４−メルカプト−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノー ルは、文献に記載されている（Ｌａｕｆｅｒの米国特許第３，１２９，２６２号 、その関連文献が引用され ている）。出発物質のアルキルハロゲン化物は、製品として入手できるか、また は製品として入手できる出発原料より当業者に知られている方法を用いることに より合成できる。 ４−メルカプト−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールの量は、０．５Ｍ溶液と なるようにエタノールに溶解させ、１．２当量の苛性ソーダ（５Ｎ水溶液）にて 処理する。５分後、１．２当量のアルキルハロゲン化物を加え、反応混合物を室 温にて２４時間攪拌する。反応は、１Ｎ塩酸によりｐＨ７にて終了し、水にて希 釈し、エーテルにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。生成物は、シリカゲ ルクロマトグラフィーで精製する。 スキームＡに示された一般合成法に使用の出発物質は、当業者が容易に入手で きるものである。例えば、式（Ｉ）の種々の化合物において、２，６−ジ−ｔ− ブチル−４−メルカプトフェノールのような或るフェノールの出発原料は、米国 特許第３，５７６，８８３号、米国特許第３，９５２，０６４号、米国特許第３ ，４７９，４０７号、日本国特許出願第７３−２８４２５号公報に記載されてい る。 一般に、構造式（Ｉ）のフェノールは、適当な２，６−ジアルキル−４−チオ フェノール（または、相応しくは保護基があ る誘導体）をアルコール、好ましくはエタノールに溶解し、続いてハロゲン化ア リール化合物を加えることによって調製できる。 出発物質の２，６−ジアルキル−置換チオフェノールは、当業者に知られてい る多くの保護基の何れかにより保護できる。フェノールの保護基として相応しい 例は、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、 ｔ−ブチル、ベンジルのようなエーテル類、トリメチルシリル、１−ブチルジメ チルシリルのようなシリルエーテル類、アセテート、ベンゾアートのようなエス テル類、メチルカーボネート、ベンジルカーボネートのようなカーボネート類、 同じくメタンスルフォネートやトルエンスルフォネートのようなスルフォネート 類がある。 以下の例は、スキームＡに記載しているように典型的な合成を表す。これらの 例は、説明のためだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。本 明細書で用いている以下の用語に関して、「ｇ」の意味はグラムを示し、「ｍｍ ｏｌ」は、ミリモルを示し、「ｍＬ」は、ミリリッターを示し、「ｂｐ」は、沸 点を示し、「℃」は、摂氏温度を示し、「ｍｍＨｇ」は、 水銀柱のミリメーターを示し、「ｍｐ」は、融点を示し、「ｍｇ」は、ミリグラ ムを示し、「μＭ」は、マイクロモルを示し、「μｇ」は、マイクログラムを示 す。 実施例１ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ(４’（メチル）フェニル酢酸））フ ェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（２３８ｍｇ、１ｍｍｏ ｌ）をエタノール（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。５Ｎの水酸化ナト リウム（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（ブロモメチル）フェニ ル酢酸（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、０．５時 間後反応が完結した。反応を１Ｎの塩酸（３．５ｍＬ）にて停止させ、エーテル （２５ｍＬ）で希釈した。エーテル層を分液し、水（１×５ｍＬ）及び食塩水（ １×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した 。５０：５０エーテル／ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルによるクロマトグラ フィにより、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’（メチル）フェニ ル酢酸））フェノール１７０ｍｇを得 た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ７．２４（ｓ，２Ｈ），７． １７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．３ ３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例２ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロベンジル）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール０．２８ｍｍｏｌ（６８ ｍｇ）の（変成）エタノール０．５ｍＬ溶液を攪拌し、水酸化ナトリウム０．３ ｍｍｏｌ（０．０６ｍＬ）（脱イオン水中５Ｎ）にて０℃で処理した。５分間攪 拌後、４−ニトロベンジルブロミド０．２９ｍｍｏｌ（６２ｍｇ）を加えてオレ ンジ色の溶液を得た。反応の進行はＴＬＣ（１：１ヘキサン−ヘキサン−塩化メ チレン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭により視覚化）により観察した。ブロミドは２時 間以上かけて消費された。そして混合液を飽和食塩−酢酸エチルを用いて停止さ せた。水層を酢酸エチル２×２ｍＬで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグ ネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を ロータリーエバポレーションにより留去して、オイル状粗製物を得た。２×５０ ０μ板を用い、溶離液として１：１ヘキサン−塩化メチレンを用いる分離用薄層 クロマトグラフィ（ｐＴＬＣ）によりオイル状物を精製した。所望する生成物で ある２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロベンジル）フェノ ールが８６％収率（９０ｍｇ）で得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００Ｍ Ｈｚ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ， ２Ｈ），１．３４（Ｈ）． 実施例３ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニトロフェネチル）フェノー ル 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール０．４８ｍｍｏｌ（１１ ５ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ２ｍＬに溶解し、攪拌した。混合液を水素化ナトリウム（ 鉱油中６０％分散液）０．６７ｍｍｏｌ（２７ｍｇ）で処理して、透明な暗黄色 溶液を得た。４−ニトロフェネチルヨウ化物（０．４９ｍｍｏｌ、１３５ｍｇ） を添加して、暗茶褐色混合液を得、これを終夜で攪拌した。反応の進行はＴＬＣ （３×１０：１ヘキサン−塩化メチレン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭により視覚化） により観察し、飽和食塩−酢酸エチルを用いて反応を停止させた。この時出発物 であるヨウ化物はほとんど残っていなかった。水層を酢酸エチル２×５ｍＬで逆 抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別 し、溶媒をロータリーエバポレーションにより留去して、暗茶褐色オイル状物を 得た。ラジアルクロマトグラフィ（１０：１ヘキサン−塩化メチレン、４ｍｍ板 ）により粗製物を精製し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−ニ トロフェネチル）フェノール９３ｍｇ（５０％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３ ４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２ＨＺ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例４ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノール 反応概要： ３−ニトロベンジルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）と２，６−ジ− ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）とをエタノ ール０．７ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで処理した。 反応混合液を１９．５時間攪拌し、飽和食塩水で停止させ、そして酢酸エチルで 抽出した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、 硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル状物を得た。粗製 物を２時間減圧下に置いた。２ｍｍ（シリカ）板及び４：１ヘキサン−酢酸エチ ルを用いたラジアルタロマトグラフィにより精製を行った。２，６−ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノールを黄色オイル状物と して得た（１０８ｍｇ、６９％収率）。８．０７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ＡＢ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ ），７．４２（ＡＢ ｍ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２ Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ） ． 実施例５ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（２’，４’−ジニトロベンジル）フ ェノール 反応概要： ２，４−ジニトロベンジルクロリド（０．４２ｍｍｏｌ、９１ｍｇ）と２，６ −ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）とを エタノール０．７ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで処理 した。反応混合液を１９．５時間攪拌し、飽和食塩水で停止させ、そして酢酸エ チル（２５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で逆抽出した 。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、茶褐色オ イル状物を得た。２ｍｍ（シリカ）板及び溶離液として４：１ヘキサン−酢酸エ チルを用いたラジアルクロマトグラフィによりオイル状物の精製を行い、２，６ −ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（２’，４’−ジニトロベンジル）フェノー ルを黄色オイル状物として得た（３７ｍｇ）２１％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８．７４（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１８Ｈ）． 実施例６ （２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（トリフルオロメチル）ベ ンジル）フェノール 反応概要： ４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．４２ｍｍｏｌ、１００ｍ ｇ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４２ｍｍｏｌ、１０ ０ｍｇ）とをエタノール０．７ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９ ２μＬで処理した。反応混合液は３０分以内に茶変し、沈殿が観察された。混合 液を２２時間攪拌し、そして飽和食塩水及び酢酸エチルで停止させた。水層を酢 酸エチル２×１０ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを用いて 乾燥し、濃縮して、茶色がかったオレンジ色固体を得た。４ｍｍ（シリカ）板及 び溶離液として４：１ヘキサン−酢酸エチルを用いたラジアルクロマトグラフィ により固体の精製を行い、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（ トリフルオロメチル）ベンジル） フェノールを黄色固体として得た（１４０ｍｇ、８４％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ＡＢｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．２０（ＡＢ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），５．２ ４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例７ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（（２’−フランカルボン酸）−５− メチル）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅr-ｔ−ブチル−４−チオフェノール（０．49ｍｍｏｌ、１１ ６ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、攪拌し、そして水素化ナトリウム（ ０．５８ｍｍｏｌ、２３ｍｇ、鉱油中６０％分散液）で処理した。得られた黄色 溶液を、メチル５−（クロロメチル）−２−フロエート（０．５４ｍｍｏｌ、９ ５ｍｇ）で処理した。茶褐色混合液を２２時間攪拌し、そして食塩水で停止させ た。酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウム で乾燥し、そしてロータリーエバポレーションにて溶媒を留去して、オイル状粗 製物を得た。粗製物を２×５００μ分離用薄層クロマトグラフィ板上 （シリカ、溶離液として１：ヘキサン−塩化メチレン）に溶離させ、所望する中 間体を得た（１３２ｍｇ、７２％収率）。中間体（０．３５ｍｍｏｌ、１３２ｍ ｇ）を４：１：１メタノール−ＴＨＦ−水（３ｍＬ）に溶解し、攪拌し、そして 水酸化リチウム一水和物（１．２ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）で処理した。混合液を室 温下１８時間攪拌し、そして溶媒を留去して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル− ４−チオ（（２’−フランカルボン酸）−５−メチル）フェノール（９４ｍｇＮ ７４％収率）を黄褐色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ ）：δ７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．１ ７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）． 実施例８ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベ ンゼンスルホンアミド）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（１８０ｍｇ、０．７５ ５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そして５Ｎ水酸化ナトリウ ム（０．１５ｍＬ、０．７５ ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）ベン ジルブロミド（２１０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ） 溶液を反応物に加えた。得られた混合液を室温下３時間攪拌した。反応を１Ｎ塩 酸でｐＨ７にして停止させ、水（３ｍＬ）で希釈し、エーテル（１０ｍＬ）で抽 出し、分液して、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製の反応混合液を、溶離液と して３０：７０エーテル／ヘキサン、続いて４０：６０エーテル／ヘキサンを用 いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。適切なフラクシ ョンを集めて、所望する生成物１６０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４ ００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝ ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），２．６９ （ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）． 実施例９ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−スルフィニル（４’−ニトロベンジル）フ ェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベ ンジル）フェノール（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．２ ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡを添加した。１５分後反応物をエーテル（１５ｍＬ ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いて水（１×５ ｍＬ）及び食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を、３０：７０エーテル ／ヘキサンから８０：２０エーテル／ヘキサンへと濃度勾配をかけた溶離液を用 いたラジアルシリカケルクロマトグラフィによりクロマトグラフした。適切なフ ラクションを集めて（Ｒｆ＝０．２、８０：２０エーテル／ヘキサン）濃縮し、 ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノール スルホキシド５０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８ ．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），５．５７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）． 実施例１０ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（スルホニル−（４’−ニトロベンジル） ）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−ニトロベンジル）フェノー ル（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．２ｍＬ）に溶解し、 ｍＣＰＢＡを添加した。１５分後反応物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）、続いて水（１×５ｍＬ）及び食塩水 （１×５ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 そして濃縮した。得られたオイル状物を、３０：７０エーテル／ヘキサンから８ ０：２０エーテル／ヘキサンへと濃度勾配をかけた溶離液を用いたラジアルシリ カゲルクロマトグラフィによりクロマトグラフした。適切なフラクションを集め て（Ｒｆ＝０．５、８０：２０エーテル／ヘキサン）濃縮し、生成物７２ｍｇを 得た。８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．２ ９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１８ Ｈ）． 実施例１１ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−アセトキシベンジル）フェノ ール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４６ｍｍｏｌ、１１０ｍ ｇ）の乾燥ＤＭＦ（４．２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．６３ｍｍｏｌ、 ２５ｍｇ、鉱油中６０％分散液）で処理し、室温下で１５分間攪拌した。オレン ジ色の混合液を酢酸４−（クロロメチル）フェニル（０．４２ｍｍｏｌ、７７ｍ ｇ）で処理すると赤茶褐色になった。混合液を６．５時間攪拌し、酢酸エチル（ ２０ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、濃縮して、オイル状粗製物を得た。４：１ヘキサン−酢酸エチルを用 いるカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ −ブチル−４−チオ（４’−アセトキシベンジル）フェノールをオイル状物とし て得た（３８ｍｇ、２１％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）： δ７．１７（ＡＢｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９ ７（ＡＢ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ）， ３．９４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）． 実施例１２ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−メチルベンジル）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール０．６４ｍｍｏｌ（１５３ｍｇ ）の乾燥ＴＨＦ１．６ｍＬ溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散 液）０．８５ｍｍｏｌ（３４ｍｇ）で処理し、暗いオレンジがかった茶褐色混合 液を得た。４−メチルベンジルブロミド（０．６６ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）を添 加した。混合液を終夜攪拌した。反応の進行はＴＬＣ（ヘキサン、ＵＶ及びＰＭ Ａ／木炭により視覚化）により観察した。約２４時間後、生成物がＴＬＣ（ＰＭ Ａ染色により青黒色スポットが得られた）により検出された。飽和食塩水−酢酸 エチルを用いて反応を停止させた。水層を酢酸エチル２×５ｍＬで逆抽出し、合 わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した 。ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去してオイル状粗製物を得、これ をヘキサンを用い る２×５００μ分離用ＴＬＣ（シリカ）板により２度溶離させた。生成物である ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−メチルベンジル）フェノール が黄色固体として３２％収率（７０ｍｇ）で得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，４００ＭＨｚ）：δ７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），５．２２ （ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ， １８Ｈ）． 実施例１３ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−フルオロベンジル）フェノー ル 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．４６ｍｍｏｌ、１１０ｍ ｇ）のエタノール０．７ｍＬ溶液を、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）９２μＬで 処理した。そして茶褐色混合液を４−フルオロベンジルブロミド（０．４２ｍｍ ｏｌ、５２μＬ）で処理し、２４時間攪拌した。混合液を飽和食塩水にて停止さ せ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル２×１０ｍＬで逆抽 出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、粗 製物を得た。１００％ ヘキサンから１９：１ヘキサン−酢酸エチルへの溶媒濃度勾配を用いたＭＰＬＣ （シリカ）により精製し、生成物１１９ｍｇを得たが、これには原料のチオール が混入していた。２×５００μシリカ板及び溶離液として１９：１ヘキサン−酢 酸エチルを用いる分離用薄層クロマトグラフィ（ｐＴＬＣ）により更に精製し、 ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−フルオロベンジル）フェノー ル（３４ｍｇ、３４％収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ） ：δ７．０９（ＡＢｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（Ｓ，２Ｈ），６． ９２（ＡＢ ｔ，Ｊ＝８．８ＨＺ，２Ｈ），５．２３（Ｓ，１Ｈ），３．９１（ ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）． 実施例１４ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−プロパンスルホン酸）フェノ ール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール（０．８４ｍｍｏｌ、２００ｍ ｇ）及び３−ブロモプロパンスルホン酸（０．９２ｍｍｏｌ、２０７ｍｇ）をエ タノールに溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）０．１８ｍＬで処理した。反 応物 を９０時間攪拌し、そして０．３Ｎ塩酸１ｍＬで停止させ、酢酸エチル１０ｍＬ で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカ上に濃縮（ロータリー エバポレーション）し、そして下記、即ち１００％塩化メチレン、続いて４：１ 塩化メチレンーメタノール（１００ｍＬ）、続いて酢酸０．４ｍＬを含有する４ ：１塩化メチレン−メタノールの溶媒濃度勾配を用いてＭＰＬＣにより精製した 。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−プロパンスルホン酸）フェ ノールが灰白色固体として得られた（１２６ｍｇ、４２％収率）。1Ｈ ＮＭＲ （（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ７．０６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ａｐ ｐ ｔ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）， １．８８（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ） ，１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＬＲＭＳ：Ｎｅｇ．Ｉｏｎ ＥＳ３５９（Ｍ−Ｈ） ． 実施例１５ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（５’−メチル−２’−（（ジメチル アミノ）メチル）フラン）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノールジスルフィド（０．２４ ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）と２−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（ヒドロキ シメチル）フラン（０．１３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）との乾燥ＴＨＦ２．４ｍＬ溶 液を、トリブチルホスフィン０．１３ｍｍｏｌ（３２ｍｇ）で処理した。反応物 を６０時間以上攪拌し、そして溶媒をロータリーエバポレーションにより留去さ せて、淡黄色オイル状物を得た。オイル状粗製物をラジアルクロマトグラフィ（ ２ｍｍシリカ板、溶離液として９５：５塩化メチレン−メタノール）により精製 し、表題化合物７．３ｍｇ（７．５％収率）を淡黄色非晶質固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．１７（ｓ，２Ｈ），６．２２ （ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５． ２２（ｂｒ ｓ，Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．３ ７（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ）． 実施例１６ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−（ジメチルアミノ）プロピル ））フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェノール０．５ｍｍｏｌ（１１９ｍｇ） の乾燥ＤＭＦ１．５ｍＬ溶液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液 ）０．５５ｍｍｏｌ（２２ｍｇ）で処理した。３−（ジメチルアミノ）プロピル クロリド塩酸塩（０．５ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）を添加し、茶褐色混合液を２日間 攪拌した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン−塩化メチレン、ＵＶ及びＰＭＡ／木炭によ り視覚化）はほとんどが出発原料であることを示した。混合液を水酸化ナトリウ ム（５Ｎ溶液）０．５ｍｍｏｌで処理し、終夜攪拌した。ＴＬＣ分析では新規な ＵＶ活性物質が現れていることを示した（低Ｒｆ、条痕）。反応を飽和食塩−酢 酸エチルで停止させた。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別した。ロータリーエバポレーション により溶媒を留去して、茶褐色オイル状物を得た。２×５００μ板（シリカ）及 び溶離液としてエタノールを用いる分離用薄層クロマトグラフィ（ｐＴＬＣ）に より精製して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（３’−（ジメチルア ミノ）プロピル））フェノールを淡黄色固体として得た（６１ｍｇ、３７％収率 ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．２４（ｓ， ２Ｈ），５．２０（Ｓ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６，７．２ＨＺ，２Ｈ ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６，７．２ＨＺ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）， １．７７（ｑ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）． 実施例１７ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（（１’−（アセトキシ））ペンチル ）フェノール 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオフェノール（０．８４ｍｍｏｌ、２ ００ｍｇ）をＤＭＦ７．６ｍＬに溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中６０ ％分散液）１．１ｍｍｏｌ（４６ｍｇ）で処理し、オレンジ色の混合液を得た。 １５分後、酢酸５−クロロペンチル０．７６ｍｍｏｌ（０．１２ｍＬ）を添加し た。混合液を２５時間攪拌し、酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水（２５ｍＬ）で 洗浄した。有機層を食塩水にて洗浄し、ロータリーエバポレーションにて濃縮し た。粗製物をラジアルクロマトグラフィ（２ｍｍシリカ板、溶離液として８５： １５ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４ −チオ（（１’−（アセトキシ））ペンチル）フェノ ール（９３ｍｇ、３０％収率）を淡黄色非晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．２３（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ） ，４．０５（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６６−１ ．５８（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．４３ （ｓ，１８Ｈ）． 実施例１８ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシ−４−チオ（４’−（トリフルオ ロメチル）ベンジル）ベンゼン 反応概要： ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（トリフルオロメチル）ベ ンジル）フェノール（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ ０．７５ｍＬ）に溶解させ、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２ ２５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ） を添加した。０．５時間後、反応を１Ｎ塩酸（１ｍＬ）で停止させ、エーテル（ １０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水（１×３ｍＬ）及び食塩水（１×３ｍＬ ）で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオイル状物を、ヘキサン続い て１：９９エーテル／ヘキサンを溶離液とするラジアルシリカゲルクロマトグラ フィにより精製し、生成物２０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００Ｍ Ｈｚ）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ， ３Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例１９ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チオ（４’−（メチル）フェニルエチルア ルコール））フェノール 反応概要： 実施例１の化合物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７．２ｍＬ ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ボラン−ジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２モ ル濃度、１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下終夜で攪拌した。 この間冷却槽を室温にまで戻させた。反応物を０℃に冷却し、濃塩酸（０．５ｍ Ｌ）を添加し、終夜で攪拌した。反応混合液中の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢 酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、食塩水（１×５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウ ム（１×５ｍＬ）及び食 塩水（１×５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、濃縮し、４０：６０エーテル／ヘキサンを用いたシリカゲルによりクロマ トグラフし、生成物１９８ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ ）：δ７．１２（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ）， ３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８４（Ｌ，Ｊ＝６． ８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）． Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法及び技術または これらの定常の修飾により合成できる。Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の 化合物を合成する一般的な合成スキームをスキームＢに示す。ここで特に明示し ない限り全ての置換基は前述に定義されている。 スキームＢ 多量のプロブコール（シグマ化学から市販されている）のテトラヒドロフラン ０．１モル濃度溶液を、２当量の水素化ナトリウムと処理し、室温下３０分間攪 拌する。反応混合液に３当量の一級アルキルブロミドまたはヨウ化物を添加し、 反応物を室温下１６時間攪拌する。反応を１Ｎ塩酸水溶液で停止させ、 酢酸エチルで希釈する。水層を除去し、酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で 洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引または減圧濾過し 、そして濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。 Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する代替法は、Ｍｉｔｓ ｕｎｏｂｕの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１頁）に従い、プロブコ ールを一級アルコールと処理するものである。 Ｚがエーテル基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する第二の代替法は、Ａ ｎｄｏらの方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、５５巻、１９８２年 、２５０４−２５０７頁）に従い、アルミナに吸着させたフッ化カリウムの存在 下アセトニトリル中、プロブコールを一級アルキルブロミドまたはヨウ化物と処 理するものである。 Ｚがエステル基を形成する式（ＩＩ）の化合物は、公知の方法や技術を利用し て合成することができ、また当業者に充分理解されるものである。Ｚがエステル 基を形成する式（ＩＩ）の化合物を合成する一般的な合成スキームをスキームＣ に示す。 ここで特に明示しない限り全ての置換基は前述に定義されている。 スキームＣ 多量のプロブコールのテトラヒドロフラン０．１モル濃度溶液を、２当量の水 素化ナトリウムと処理し、室温下３０分間攪拌する。反応混合液に３当量の酸塩 化物または酸無水物を添加し、反応物を室温下１６時間攪拌する。反応を１Ｎ塩 酸水溶液で停止させ、酢酸エチルで希釈する。水層を留去し、酢酸エチル層を水 、続いて飽和食塩水で洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 吸引または減圧濾過し、そして濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ により精製する。 上記反応スキームにおいて概説した一般的合成法において用いられる出発物質 は入手容易であるか、または標準の技術や方法に従い容易に合成できる。プロブ コールはシグマ化学より市販されている。 以下の実施例はスキームＢ及びＣに記載された典型的な合成法を示す。これら の実施例は単なる実例として理解されるものであり、本発明の範囲を何ら限定す るものではない。 実施例２０ ペンタンジカルボン酸、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−６−ビス （１，１−ジメチルエチル）フェニルメチルエステル 反応概要： プロブコール（２．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、 鉱油中６０％水素化ナトリウム（５２８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いてクロ ロホルミルブタン酸メチル（０．７５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。２ 時間後、反応をメタノール（３ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）で停止させた。反 応混合液をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、０：１００エーテル／ヘキ サンから２０：８０エーテル／ヘキサンの濃度勾配である溶離液を用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフした。生成物か５００ｍｇ得られた。７．６３（ｓ，２ Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．７１（Ｓ，３Ｈ）， ２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６ＨＺ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ ），２．０７（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１ ．４４（ｓ，１８Ｈ）， １．３４（ｓ，１８Ｈ）． 実施例２１ フェノール、４−［［１−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−［（ ４−ニトロフェニル）メトキシ］フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］ ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）− 反応概要： プロブコール（０．１９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液 を攪拌し、水素化ナトリウム（０．２８ｍｍｏｌ、１１ｍｇ、鉱油中６０％分散 液）、続いて４−ニトロベンジルヨウ化物（０．２４ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）で処 理した。混合液を１８時間攪拌すると黄緑色に変色した。混合液を食塩水で停止 させ、そしてエーテル３×２ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションにより濃縮して、茶褐色オイ ル状物を得た。ラジアルクロマトグラフィ（２ｍｍ板、溶離液として１：１ヘキ サン−塩化メチレン）により精製し、黄色固体として生成物を得た（５３ｍｇＮ ４３％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．４３ （重なりｓ，２１Ｈ），１．１４（ｓ，２１Ｈ）． 実施例２２ ブタンジカルボン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル エチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ]2,6-ビス(1 ，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル 反応概要： ５０ｍＬの回収フラスコにプロブコール（１．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及 びテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を装入した。該溶液に鉱油中の６０％水素化 ナトリウム（０．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。濁った白色混合液に ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の無水コハク酸（０．５８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し た。反応物は暗紫色となり、室温下３時間攪拌した。暗紫色反応混合液を１Ｎ塩 酸（２５ｍＬ）により酸性とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）にて２回抽出した。有 機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の固体を 得た。オレンジ色の固体をエーテルに溶解させ、７０：３０ヘキサン／エーテル から０：１００ヘキサン／エーテルの濃度勾配である溶離液を用いてシリカゲル にてクロマトグラフした。適切なフラクションを集め、濃縮して、白色固体を得 た（１７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１４％）。ＴＬＣ（シリカゲル、６０： ４０エーテル／ヘキサン＋酢酸１０滴、Ｒf＝０．３５）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），５． ３８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，８Ｈ），１．４２（ｓ，１６Ｈ），１． ３２（ｓ，１８Ｈ）． 実施例２３ ２−フランカルボン酸、５−ニトロ−，４−［［１−［［３，５−ビス（１，１ −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チ オ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル 反応概要： プロブコール０．３９ｍｍｏｌ（２００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（３．９ｍＬ）溶 液を水素化ナトリウム（０．５８ｍｍｏｌ、 ２３ｍｇ、鉱油中６０％分散液）で処理し、室温下１０分間攪拌した。透明な混 合液に４−ニトロフロイルクロリド（０．７７ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）を添加す ると紫色に変色した。混合液を４７時間攪拌し、その間液は茶褐色に変色し、沈 殿物が生成してきた。反応混合液をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍ Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションに て濃縮し、粗製の黄味がかったオレンジ色固体を得た。ラジアルクロマトグラフ ィ（２ｍｍシリカ板、溶離液として１：１ヘキサン−塩化メチレン）により精製 し、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［０−（５”−ニトロ−２”−フロ イル）−２’，６’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］−［２，６−ジ−ｔｅ ｒｔ−ブチルフェノール］を得た（８３ｍｇ、３３％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４． ０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ ），５．３９（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１４Ｈ）， １．３５（ｓ，２２Ｈ）． 実施例２４ ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）− ４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ジメチル フェノキシ］− 反応概要： ４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［２’，６’−ジメチルフェノール］ ［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］（０．５５ｍｍｏｌ、０．２４ｇ ）を乾燥ＤＭＦ（５．５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１．３８ｍｍ ｏｌ、３３ｍｇ）を混合液に添加し、続いて４−ヨウ化ブチル酸メチル（０．８ ３ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ）を添加した。得られた混合液を室温下４．５時間攪拌 し、この間緑色に変色した。反応を０．３Ｎ塩酸（約６ｍＬ）で停止させると、 混合液は黄色に変色した。エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、続いて水（１０ｍＬ ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし てロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾 配：１００％ヘキサン、そして９５：５ヘキサン−エーテル、そして９０：１０ ヘキサン−エーテル、そして８０：２０ヘキサン−エーテル）により精製し て、所望の中間体を黄色オイル状物として得た（１９７ｍｇ、６７％収率）。オ イル状物（０．３５ｍｍｏｌ、１８７ｍｇ）を４：１：１メタノール−ＴＨＦ− 水（３．５ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム−水和物（１．０５ｍｍｏｌ、 ４４ｍｇ）を添加し、混合液を室温下１．７５時間攪拌した。そして反応混合液 を０．１Ｎ塩酸でｐＨ４の酸性とした。酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出し、そし て合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションに より濃縮して、粗生成物を得た。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％ヘ キサンから６０：４０エーテル−ヘキサン（微量の酢酸で酸性化））により精製 して、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（γ−酪酸）−２’，６’ −ジ−メチルフェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を黄色 発泡体として得た（１００ｍｇ、５５％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４０ ０ＭＨｚ）：δ７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ， １Ｈ），３．８３（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）， １．４７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）． 実施例２５ フェノール、４−［［１−［［４−（４−アミノブトキシ）−３，５−ビス（１ ，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）− 反応概要： ４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［２’，６’−ジメチルフェノール］ ［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］（１．４４ｍｍｏｌ、６２２ｍｇ ）を乾燥ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（３．６ｍｍｏ ｌ、１４４ｍｇ）で処理した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７２ｍｍ ｏｌ、２６６ｍｇ）を添加し、続いて（Ｎ−ブロモブチル）フタルイミド（２． ２ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）を添加した。混合液を室温下１７時間攪拌し、この間 暗緑色に変色した。混合液を０．３Ｎ塩酸（６ｍＬ）で停止させ、エーテル（１ ００ｍＬ）で希釈した。水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄を行った 。水層を食塩で処理し、そしてエーテルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＭＰＬＣ（ シリカ、溶媒濃 度勾配：１００％ヘキサンから７５：２５ヘキサン−エーテル）により精製して 、所望する中間体を黄茶褐色オイル状物として得た（７５０ｍｇ、８２％収率） 。中間体（０．８９ｍｍｏｌ、５６３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（８．９ｍＬ）に溶解 させ、ヒドラジン水和物（２７ｍｍｏｌ、０．８３ｍＬ）で処理した。混合液を 室温下４２時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸（８．９ｍＬ）で処理し、１． ５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨを７とし、酢酸エチル（２ ×１５ｍＬ）で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ロータリーエバポ レーションにより溶媒を留去し、続いてＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：５０ ：５０メタノール−塩化メチレンから４９．５：４９．５：１メタノール−塩化 メチレン−水酸化アンモニウム）により精製して、４，４’−（イソプロピリデ ンジチオ）［Ｏ−（アミノブチル）−２’，６’−ジ−メチルフェノール］［２ ，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を得た（９３ｍｇ、２１％収率）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２２ （ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ，２Ｈ），２．７８（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ， ６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ） ，１．４２（ｓ，１８Ｈ）． 実施例２６ フェノール、４−［［１−［［４−（４−アミノブトキシ）−３，５−ビス（１ ，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）− 反応概要： プロブコール（９．７ｍｍｏｌ、５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１４．５ｍＬ）に溶解 し、（Ｎ−ブロモブチル）フタルイミド（１３．６ｍｍｏｌ、３．８２ｇ）及び アルミナ担持フッ化カリウム（４８．４ｍｍｏｌ、７．０３ｇ）で処理した。反 応混合液を室温下１８時間、そして８０℃で４時間攪拌した。混合液をガラスロ ートにより濾過し、残渣を水（１０ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した 。濾液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍ Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバ ポレーションにより濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％ヘキ サンから８０：２０ヘキサン−エーテル）により 精製して、所望する中間体を茶褐色発泡体として得た（３４６ｍｇ、５％収率） 。中間体（０．４４ｍｍｏｌ、３１４ｍｇ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解させ 、ヒドラジン水和物（１３ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ）で処理すると、緑色となっ た。混合液を室温下１６時間攪拌し、１Ｎ塩酸（４．７ｍＬ）で処理し、更に１ ．５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨを７とした。酢酸エチル ２×３０ｍＬで抽出し、続いて有機抽出液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を留去して、緑 色液を得た。ＭＰＬＣ（シリカ、溶媒濃度勾配：１００％塩化メチレンから９０ ：１０塩化メチレン−メタノール）により精製して、４，４’−（イソプロピリ デンジチオ）［Ｏ−（アミノブチル）−２’，６’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ ノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を黄色固体として得た（ １８２ｍｇＮ７１％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７． ５２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ） ，１．４３（ｓ，２２Ｈ），１．４０（ｓ，２０Ｈ）． 実施例２７ ブタン酸、４−ヒドロキシ−，４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２ ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル 反応概要： 実施例２２の化合物（６．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶 液を−７８℃に冷却し、ここにボラン−メチルスルフィド（１０ｍＬ、ＴＨＦ中 ２モル濃度溶液）をゆっくり添加した。得られた混合液を窒素下終夜で攪拌し、 その間冷却槽を室温にまで戻した。そして０℃に冷却し、塩酸（３７％、４ｍＬ ）を添加して、混合液を室温下終夜で攪拌した。混合液を濃縮して残渣を得、酢 酸エチル（１００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）とで分配した。有機相を１Ｎ水 酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メ チレン）により粘稠性の残渣として表題化合物を得た。ヘキサン／塩化メチレン から再結晶して白色結晶を得た（５．５ｇ）。融点：１３８−１３９℃。1Ｈ− ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５． ３８（Ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．０１（ ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．３４（ｓ， １８Ｈ）． 実施例２８ プロパン酸、２，２−ジメチル−，［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１− ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチルエステル プロブコール（５．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）懸 濁液にピバル酸クロロメチル（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（ ８．０ｇ、４０％アルミナ担持）を添加した。得られた混合液を窒素下１８時間 還流させながら攪拌した。室温に冷却した後、濾過し、塩化メチレン（１００ｍ Ｌ）ですすぎ洗いした。濾液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／塩化メチレン ４：１）により表題化合物を黄色オイル状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ）， ５．４９（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），１．４６４（ｓ，６Ｈ），１． ４５７（ｓ，１８Ｈ），１．４４５（ｓ，１８Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）． 実施例２９ フェノール、４−［［１−［［４−（４−アミノブトキシ）フェニル］チオ］− １−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）− 反応概要： ４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチルフェノール］（０．１８ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ２ｍＬ溶 液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）０．２３ｍｍｏｌ（９ｍ ｇ）で処理し、黄色混合液を得た。Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（０ ．２２ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）を添加し、続いてヨウ化ナトリウム０．２２ｍｍｏ ｌ（３３ｍｇ）を添加した。混合液を１２０℃に加熱すると、暗緑色に変色した 。２４時間後、ＴＬＣ（シリカ、溶離液として塩化メチレン、ＵＶ、ＰＭＡ／木 炭により視覚化）では出発物質がほとんどないことが示された。反応混合液を室 温に冷却し、そしてエーテル及び飽和食塩水そ れぞれ３ｍＬを用いて停止させた。水層をエーテル３ｍＬで逆抽出し、合わせた 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーショ ンにより濃縮して、暗茶褐色オイル状物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリ カ、２０×１７０ｍｍカラム、溶離液として塩化メチレン）により精製して、所 望する中間体を６９％収率（６９ｍｇ）で得た。中間体（０．１１ｍｍｏｌ、６ ９ｍｇ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解させ、攪拌した。ヒドラジン水和物（０．１６ｍ ｍｏｌ、８μＬ）を添加すると、黄色から深青緑色に変色した。反応混合液を室 温下１週間攪拌すると、透明な黄色に変色した。ＴＬＣにより出発物質の存在が 示された。更にヒドラジン水和物（１０．３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加し、 混合液を更に２４時間攪拌したところ、出発物質は完全に消費されていた。混合 液を１２Ｎ塩酸で停止させて、ｐＨを３に合わせた。５分間攪拌後、飽和炭酸水 素ナトリウムを添加して酸を中和した（最終ｐＨ＝７）。酢酸エチルを添加し、 水層を酢酸エチル２×２ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮した。粗生成 物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１５×１１０ｍｍカラム、 溶離液としてエタノール）により精製して、４，４’−（イソプロピリデンジチ オ）［Ｏ−（アミノブチル）フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ ノール］を黄色固体として得た（２５ｍｇ、４８％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２ （ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ ｓ， １Ｈ），３．９７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０１ −１．８６（重なりｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，２４Ｈ）． 実施例３０ ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）− ４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］フェノキシ］− 反応概要： ４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒ ｔ−ブチルフェノール］（０．６ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ６ｍＬ溶 液を攪拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）１．３ｍｍｏｌ（５３ｍ ｇ）で処理し、茶褐色溶液を得た。反応混合液を４−ヨウ化酪酸メチル０．９ｍ ｍｏｌ（１３１μＬ）で処理した。反応の進行は溶離液として塩化メチレンを用 いるＴＬＣ（ＵＶ、ＰＭＡ／木炭により視覚化）により観察した。２４時間後、 暗緑色混合液のＴＬＣにより生成物が大部分であることが示された。混合液を飽 和食塩水及びエーテルを用いて停止させた。水層をエーテル２×６ｍＬで逆抽出 し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてロータリーエ バポレーションにより濃縮して、オイル状粗製物を得た。塩化メチレンを用いた カラムクロマトグラフィ（シリカ、２０×１８５ｍｍカラム）により、所望する 中間体２３２ｍｇ（７７％収率）を得、これを４：１：１メタノール−ＴＨＦ− 水３ｍＬに溶解させて攪拌した。薄黄色溶液を水酸化リチウム０．９２ｍｍｏｌ （３９ｍｇ）で処理し、緑がかった黄色溶液を得た。混合液を室温で全ての出発 物質が消費されるまで（約１８時間）攪拌し、そして１２Ｎ塩酸を用いてｐＨを ２に調整した（黄色混合液）。エーテル（５ｍＬ）を添加し、水層をエーテル２ ×５ｍＬで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 そしてロータリーエバポレーションにより濃縮して、固体粗製物を得た。カラム クロマトグラフィ（シリカ、１５×１８０ｍｍカラム、溶離液 として３：１ヘキサン−エタノール）により精製して、４，４’−（イソプロピ リデンジチオ）［Ｏ−（γ−酪酸）フェノール］［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ ルフェノール］をオイル状物として得た（６２ｍｇ、４０％収率）。1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．０ ７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． 実施例３１ 酢酸、［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジ メチルエチル）フェノキシ］ 反応概要： ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）にプロブコール（０．５ｇ、０．９６７ ｍｍｏｌ）、酢酸２−ヨウ化エチル（０．３１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びアル ミナ担持４０％フッ化カリウム（０．７ｇ）を添加し、反応物を２４時間攪拌し た。反応混 合液をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。 エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られたオ イル状物を５：９５エーテル／ヘキサンを溶離液とするラジアルシリカゲルクロ マトグラフィにより精製し、生成物のエチルエステル１６０ｍｇを得た。エチル エステルをＴＨＦ：水：メタノール（４：１：１）（４ｍＬ）に溶解させ、水酸 化リチウム−水（５０ｍｇ）を添加して、反応物を１時間攪拌した。反応物を１ Ｎ塩酸で中和し、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、そして濃縮した。５０：５０エーテル／ヘキサンを溶離液とするシ リカゲルクロマトグラフィにより生成物９０ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），５． ３５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４１（ ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）． 実施例３２ グリシン、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ ドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１ −ジメチルエチル）フェニルエステル 反応概要： プロブコール（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８ｍＬ）溶液に６０ ％水素化ナトリウム（１．１６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を淵加し、反応物を室温 下０．５時間攪拌した。フタロイルグリシンの酸塩化物を添加し、反応物を更に ０．５時間攪拌した。そして反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（ ５ｍＬ）で停止させ、そして水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で 洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得ら れたオイル状物を１０％酢酸エチル／ヘキサン続いて２０％酢酸エチル／ヘキサ ンを溶離液とするシリカゲルを用いてクロマトグラフし、フタロイルグリシンエ ステル６１０ｍｇを得た。フタロイルグリシンエステルをＤＭＦ（８．６ｍＬ） に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１３６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を溺加し 、反応物を終夜で攪拌した。１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加し、反応物を更に１時間 攪拌した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶 液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過し、そして濃縮し、１％メタノール／塩化メチレン、続いて１．５％メタノー ル／ 塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルを用いてクロマトグラフし、生成物３３ ４ｍｇを得た。７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ， １８Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例３３ ペンタンジカルボン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２ ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル 反応概要： ５０ｍＬ回収フラスコにプロブコール（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びテ トラヒドロフラン（２０ｍＬ）を装入した。 溶液に鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．１６ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。 濁った白色混合液にＴＨＦ（１２ｍＬ）中無水グルタル酸（０．１７０ｇ、３ｍ ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温下３時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸（ ２５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色 オイル状物を得た。黄色オイル状物をエーテルに溶解し、７０：３０ヘキサン／ エーテルから０：１００ヘキサン／エーテルの濃度勾配でシリカゲルによりクロ マトグラフした。適切なフラクションを集めて濃縮し、白色固体を得た。７．６ ２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｔ ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９ （ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４３（Ｈ ）． 実施例３４ ブタン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）− ４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（ １，１−ジメチルエチル）フェノキシ］− 反応概要： プロブコール（５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−ヨウ化酪 酸メチル（３．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。反応混合液にアル ミナ担持４０％フッ化カリウム（７ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温下終夜で 攪拌し続けた。緑色の反応混合液を分液漏斗中に濾過し、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し た。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１０： ９０塩化メチレン／ヘキサンから６０：４０塩化メチレン／ヘキサンの濃度勾配 である溶離液によりシリカゲルを用いてクロマトグラフした。適切なフラクショ ンを集めて濃縮し、白色固体４４２ｍｇを得た。メチルエステルをＴＨＦ：メタ ノール：水（４：１：１）（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（６３ｍｇ、 １．５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応は完結し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ ）で停止させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を飽和食塩 水（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。 １０：９０エーテル／ヘキサンから５０：５０エーテル／ヘキサンの溶媒濃度勾 配を有する溶離液によりシリカゲルを用いてクロマトグラフィを行い、生成物３ ０８ｍｇを得た。７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，２４Ｈ），１．４１（ｓ ，１８Ｈ）． 実施例３５ オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−； オキシランメタノール，３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−； オキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１ ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル ］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オキ シラニル］メトキシ］メチル］− プロブコール（５．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶 液に、１，３−ブタジエンジエポキシド（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びフッ 化カリウム（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ、４０％アルミナ担持）を添加した。得ら れた混合液を窒素下で還流させながら１８時間攪拌した。室温に冷却後、塩 化メチレン（１５０ｍＬ）中に注ぎ人れ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、マグ ネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ 塩化メチレン２：１、１：１、１：２、その後塩化メチレン）により、オキシラ ンメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−（０．４７ｇ）、オキ シランメタノール、３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル エチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２， ６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−（０．１５ｇ）、 及びオキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス （１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエ チル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］ オキシラニル］メトキシ］メチル］−（０．０５ｇ）を得た。 オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チ オ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ ェノキシ］メチル］−：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６（ ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１ ７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ， １Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１． ４６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）． オキシランメタノール、３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−：1Ｈ−ＮＭ Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３ ．８９（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４１（ｍ，４２Ｈ）． オキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１ ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル ］チオ］−２，６−ビス（１， １−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オキシラニル］メトキシ］メチル］ −：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４ ５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９ ３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．１ ６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４４ （ｍ，４２Ｈ）． 実施例３６ フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− （オキシラニルメトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２， ６−ビス（１，１−ジメチルエチル）− プロブコール（２．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に 冷却して、ここにグリシドール（０．６６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニル ホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１． ５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を窒素下還流させながら ４８時間攪拌し、そして濃縮した。シリカゲルクロマト グラフィ（ヘキサン／塩化メチレン４：１、２：１）により、表題化合物を粘稠 性残渣として得た（１．０１ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）： ７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．４ ０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４２Ｈ）． 実施例３７ グリシン、Ｎ−［３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］２−ヒドロキシプロピル］− フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４ −（オキシラニルメトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２ ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の ェタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、グリシン（４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及 びトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。得られた混合液を窒素下で還流させ ながら終夜攪拌した。混合液は加熱に より溶液となった。そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレ ン／メタノール１０：１から１：１）により、表題化合物を得た（９９ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．７９（ ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．４１（ｓ， ６Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）． 実施例３８ １，２，３−ブタントリオール，４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１ −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］＝１−メチルエチル］チ オ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシ プロピル］オキシランメタノール、α−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１ ，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル ］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］−（ ０．１５ｇ）のア セトニトリル（５ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）及び濃硫酸（１０滴）を添加した 。得られた混合液を室温で４８時間攪拌し、そして食塩水（５０ｍＬ）に注ぎ入 れ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし て濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／酢酸エチル３：１） により、表題化合物を無色の粘稠性残渣として得た（２６ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ） ，５．３６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３． ７５（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４４（ｍ，４２Ｈ）． 実施例３９ フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− （３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエ チル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−； １，２−プロパンジオール、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジ メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］ −２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］− オキシランメタノール、α−［［［３−［［４−［［１−［［３，５−ビス（ １，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチ ル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］メチル］オ キシラニル］メトキシ］メチル］−（０．３２ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸 濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合液 を還流させながら３日間攪拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ ）及び食塩水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘ キサン／塩化メチレン１：１、塩化メチレン、そして塩化メチレン／酢酸エチル ４：１）により、１，２−プロパンジオール、３−［４−［［１−［［３，５− ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチ ルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−（ ５８ｍｇ）が、そしてフェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジ メチルエチル）−４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ チル）−を含有する混合液が得られ、これを再度カラム（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）にかけてフェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ ルエチル）−４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−を 純品として得た（５２ｍｇ）。 フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− （３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエ チル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−：1Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５ ．３８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８３ （ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３−１． ４６（ｍ，４２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）． １，２−プロパンジオール、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジ メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］ −２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ−］：1Ｈ−ＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ， １Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ， ４２Ｈ）． 実施例４０ フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１ −ジメチルエチル）− ２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）− ２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）− プロブコール（５．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、プ ロピオン酸エチル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍＬ 、５０ｍｍｏｌ）を添加し た。得られた混合液を窒素下で還流させながら週末の間攪拌した。室温に冷却し た後、食塩水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ ィ（ヘキサン／塩化メチレン９：１から純塩化メチレン）により、フェノール、 ４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェ ニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ チル）−（０．５１ｇ）、２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエ チル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチ ルエステル、（Ｅ）−（０．３７ｇ）及び２−プロペン酸、３−［４−［［１− ［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−エトキシフェニル］チオ］ −１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノ キシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−（０．５４ｇ）を得た。 フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチ ル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−：1Ｈ−ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５． ３７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｑｕａｄ．，２Ｈ），１．３９−１．４５（ｍ， ４５Ｈ）． ２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１ Ｈ），４．２３（ｑｕａｄ．，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ， １８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）． ２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−エトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）−：1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ）， ４．２３（ｑｕａｄ．，２Ｈ），３．７６（ｑｕａｄ．，２Ｈ），１．２５−１ ．４８（ｍ，４８Ｈ）． 実施例４１ ブタンジカルボン酸、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル エチル）−４−メトキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６ −ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］エステル 反応概要： 実施例２２の化合物（１．１３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍＬ ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１８３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し 、続いて０．２５時間後ヨウ化メチル（０．３４２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添 加した。反応物を終夜で攪拌した。反応を水（２ｍＬ）で停止させ、エーテル（ ５０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１× １０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。０ ：１００エーテル／ヘキサンから４０：６０エーテル／ヘキサンの濃度勾配を有 する溶離液を用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより、ジメチル 化生成物５５６ｍｇを得た。生成物をＴＨＦ：メ タノール：水（４：１：１）（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６３ｍｇ、 １．５ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応は完結し、１Ｎ塩酸（３ｍＬ ）で停止させ、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を飽 和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃 縮した。１０：９０エーテル／ヘキサンから５０：５０エーテル／ヘキサンの溶 媒濃度勾配を有する溶離液を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィにより、 生成物４００ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．６ ２（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７１（Ｓ ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ， １８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）． 実施例４２ フェノール、４−［［１−［［４−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ エトキシ］−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１− メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）− 反応概要： プロブコール（１．１６ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）をＴＨＦ（１１．６ｍＬ）に 溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）、アゾジカル ボン酸ジエチル（２．３ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）、及び４−（ジメチルアミノ ）フェネチルアルコール（２．３ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）で処理した。茶褐色の 混合液を還流させながら４１．５時間攪拌した。ロータリーエバポレーションに より溶媒を留去し、茶褐色のオイル状物を得た。クロマトグラフィにより精製し 、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）［Ｏ−（４”−（ジメチルアミノ）フ ェネチル）−２’，６’−ジ−ｔｅｒ−ｔ−ブチルフェノール］［２，６−ジ− ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］をオイル状物として得た（２５６ｍｇ、３３％収 率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｓ，２Ｈ），７ ．４５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ａｐｐ ｔ ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ａｐＰ ｔ，Ｊ＝７．６，８． ８ＨＺ，２Ｈ），２．９３（Ｓ，６Ｈ），１．４５−１．４４（重なりｓ，４２ Ｈ）． 実施例４３ ベンゼンアミン、４，４’−［（１−メチルエチリデン）ビス［チオ［２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）−４，１−フェニレン］オキシ−２，１−エタ ンジイル］］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル− 反応概要： プロブコール（１．１６ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）をＴＨＦ（１１．６ｍＬ）に 溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３ｍｍｏｌ、６０８ｍｇ）、アゾジカル ボン酸ジエチル（２．３ｍｍｏｌ、０．３７ｍＬ）、及び４−（ジメチルアミノ ）フェネチルアルコール（２．３ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）で処理した。茶褐色の 混合液を還流させながら４１．５時間攪拌した。ロータリーエバポレーションに より溶媒を留去し、茶褐色のオイル状物を得た。クロマトグラフィにより精製し 、４，４’−（イソプロピリデンジチオ）ビス［（４”−（ジメチルアミノ）フ ェネチル）−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール］を淡桃色固体として得 た（１５５ｍｇ、１６％収率）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ７．５０（ｓ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７４（ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ，４Ｈ），３． ０９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１２Ｈ） ，１．４３−１．４２（重なりｓ，４２Ｈ）． 実施例４４ Ｌ−アルギニン、モノ［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］ブタンジカルボン酸 反応概要： 実施例２２の化合物（１．６７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ ）溶液に、Ｌ−アルギニン（０．４７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られ た混合液を室温下２時間攪拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、残渣を少量の エーテルに溶解させた。そしてヘキサンを加えると、表題化合物が沈殿した。濾 過し、減圧下に乾燥して、灰白色固体を得た（１．７５ｇ）。融点：１８５−１ ９０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：７．６０（ｓ，２Ｈ），７ ．４２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３ ．１１ （ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ ），１．４１−１．４４（ｍ，２６Ｈ），１．２３−１．３１（ｍ，２０Ｈ）． 実施例４５ ２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，（Ｅ）− ２−プロペン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエ チル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６ −ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−，エチルエステル、（Ｅ）− （０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）及 び水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合 液を還流下終夜で攪拌した。室温に冷却後、塩化メチレン（５０ｍＬ）に注ぎ入 れ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、表題化合物を粘稠性 残渣として得た（２２ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），６．５ ２（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）． 実施例４６ α−Ｄ−ガラクトピラノース、６−Ｏ−４−［［１−［［３，５−ビス（１，１ −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チ オ］−２，６−ビス（１，１ジメチルエチル）フェニル］１，２：３，４−ビス −Ｏ−（１−メチルエチリデン） プロブコール（２．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）と１，２，３，４，−ジ−Ｏ−イソ プロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース（１．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をテトラ ヒドロフラン（１００ＭＬ）溶液に溶かし、トリフェニルホスホリン（２．６２ ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジエチルアゾカルボキシレート（１．５７ｍ１、１０ｍｍ ｏｌ）を加えた。生成混合物を窒素気流下、７２時間還流攪拌した後、混合液を 蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル３０： １混合液で溶出）により本化合物（０．１６ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）：７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ， １Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ） ，１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）， １．３３（ｓ，６Ｈ）． 実施例４７ フェノール、４−［［１−［［４−［３−（ジメチルアミノ）プロボキシ］−３ ，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］ チオ］−２，６−ビス（１，１ジメチルエチル）− 反応概要： プロブコール（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し 、０℃に冷却し、３−ヒドロキシプロピルジエチルアミン（０．２８７ｍＬ、１ ．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフェニルホスフィン（０．５０８ｇ、１．９ ４ｍｍｏｌ）とジエチルアゾジカルボキシレート（０．３１ｍＬ、１．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。加熱還流して反応させた後、さらに３０時間還流を継続した 。生成混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより、メタノール／エー テル混合液（２０：８０）で溶出し本品を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４０ ０ＭＨｚ）： δ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈ ｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｐｅｎｔ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｓ ，２４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）． 実施例４８ グリシン、Ｎ−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル） −４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス （１，１ジメチルエチル）フェノキシ］アセチル］− 反応概要： 酢酸、〔４−〔〔１−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ シフェニル〕チオ〕−１−メチルエチル〕チオ〕２，６−ビス−（１，１−ジメ チルエチルフェノキシ）−（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン溶 液（０．８７ｍＬ）に溶かし、塩酸グリシンエチルエステル（１５．８ｍｇ、０ ．１１ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミ ドヒドロクロライド（２２ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン （２８ｍｇ、０．２３ｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、塩化メチレンを蒸発させた。反応物 をエーテル（１０ｍＬ）で希釈後、水洗（２×３ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで 乾燥した後、ろ過、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィによ り、エーテル／ヘキサン混合液（５０：５０）を移動相として溶出精製し、本品 のエチルエステル５０ｍｇを得た。エチルエステルをテトラヒドロフラン：水： メタノール（２：１：１）１ｍＬに溶解後、水酸化リチウム（１５ｍｇ）を添加 し反応物を１時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和し、エーテル抽出（２×１ ０ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して本品の２５ｍｇを得 た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．５６（ｓ，２Ｈ），７． ４２（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４． ２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）． 実施例４９ グルタミン酸、Ｎ−［［４−［［１−［［−３，５−ビス（１，１−ジメチルエ チル）−４−ヒドロシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセチル］− 反応概要： 酢酸、［４−［［１−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ シフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］２，６−ビス（１，１−ジメチ ルエチルフェノキシ）−（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（ １．８ｍＬ）溶液に溶かし、グルタミン酸ジエチルエステルヒドロクロライド（ ５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチ ルカルボジイミドヒドロクロライド（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジメチ ルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩 攪拌し、塩化メチレンを蒸発させた。反応物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、 水洗（２×３ｍＬ）後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。粗製混合 物を、シリカゲルクロマトグラフィによりエーテル／ヘキサン混合液（５０：５ ０）で溶出して精製し、本品のジエチルエステル１３０ｍｇを得た。ジエチルエ ステルをテトラヒドロフラン：水：メタノール（２：１：１）３ｍＬに溶解後、 水酸化リチウム（１００ｍｇ）を添加し１時間攪拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中 和し、エーテル抽出（２×１０ｍｌ）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃 縮して本品４５ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７． ５７（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６ Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）． 実施例５０ Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシプロピ ル］−ジ−、ジエチルエステル 反応概要： フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４ −（オキシラニルメトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２ ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステルヒドロクロライド（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した 。生成混合物を窒素気流下１８時間、 還流攪拌し混合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィにより、ジクロロ メタン／メタノール混合液５：１で溶出して得た黄色油を再びカラムに通過させ 、ジクロロメタン／メタノール混合液１０：１で溶出し、白色の粘性残渣（１６ ｍｇ）として本品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５３ （ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．９Ｏ（ｍ， １Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，７Ｈ），２．０１（ ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４２（ｍ，４８Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）． 実施例５１ ２−プロペノン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエ チル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６ −ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］ブチルエステル プロブコール（２．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ＭＬ） 溶液に溶かし、４−ヒドロキシブチルアクリレート（１．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ ）、トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジ カルボキシレート（１．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合 物を窒素気流下、一週間、還流攪拌し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフ ィ（ヘキサン／ジクロロメタン混合液４：１で溶出）により、褐色油（０．９２ ｇ）として本品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２ Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）， １．４６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）． 実施例５２ フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルェチル）−４− （４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２ ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）− ２−プロペノン酸、４−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチル エチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２， ６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］ブチルエステル（０．８２ｇ ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（０．５ｇ）を加えた。 その生成混合物を窒素気流下、室温で一晩攪拌した。水（５０ｍｌ）中に流し込 み、ジクロロメタンで抽出し（２×５０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発 させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶 出）により無色油（０．５２ｇ）として本品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），３．７１− ３．７７（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４ ６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例５３ β−Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１ −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チ オ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］− プロブコール（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ＭＬ ）溶液に溶かし、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アクチル−β−Ｄ−グルコピラ ノース（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、 ３．５ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルホキシレート（０．５５ｍｌ、 ３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物を窒素気流下、２時間還流攪拌した。混 合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液 ４：１で溶出）により灰色がかった白色の固体（０．９２ｇ）として本品を得た 。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５ （ｓ，２Ｈ），５．８０（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ， １Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ） ，２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１． ４５（ｓ，１８Ｈ＋６Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）． 実施例５４ １−Ｈ−テトラゾール−１−ブタン酸、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１ −ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チ オ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルエステル ブタン酸、４−ヒドロキシ−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジ メチルエチル）フェニルエステル（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ フラン（１０ＭＬ）溶液に溶かし、１Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、０．２ｍｍ ｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジエチルア ゾジカルボキシレート（０．０３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。生成混合物 を窒素気流下、２時間還流攪拌し、混合液を蒸発させた。シリカゲルクロマトグ ラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶出）により油状（５７ｍｇ）の 本品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．５６（ｓ，１Ｈ） ，７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４． ８４（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．３３（ｓ，１８Ｈ）． 実施例５５ フェノール、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４− ［［３−ヒドロキシ−１−プロペニル］オキシ］フェニル］チオ］−１−メチル エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）− ２−プロペノン酸、３−［４−［［１−［［３，５−ビス（１， １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］ チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−エチルエステ ル−（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に溶 かし、アルミニウム水素化リチウム（１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。生 成混合物を窒素気流下、室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２０ ｍｌ）を添加し、その混合物を３０分攪拌した。ジクロロメタン抽出（３×５０ ｍｌ）を行い、有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲ ルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル混合液４：１で溶出）により油状（ ４６ｍｇ）の本品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．６１ （ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｓ， １Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ） ，１．４５（ｓ，１８Ｈ），１．４２ 実施例５６ Ｌ−リジン、Ｎ6−［［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ ル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６− ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセチル］− 反応概要： 酢酸、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１− ジメチルエチル）フェノキシ］−（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチ レン（１．８ｍＬ）溶液に溶かし、塩酸リジンメチルエステル（７９ｍｇ、０． ３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミ ドヒドロクロライド（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリ ジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、塩化 メチレンを蒸発させた。生成物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水洗（２×３ ｍＬ）後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。粗製混合物を、シリ カゲルクロマトグラフィによりエーテル／ヘキサン混合液５０：５０で溶出し、 さらにエーテル／ヘキサン混合液７０：３０で溶出精製し、本品のメチルエステ ル１２８ｍｇを得た。メチルエステルをテトラヒドロフラン：水：メタノール（ ２：１：１）３ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（５０ｍｇ）を添加し反応物を１ 時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルによりメタノール／ヘキサン混合液 ２０：８０ で溶出精製し本品６７ｍｇを得た。７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ ），６．８６（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４ ．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ， ２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ） ，１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）． 実施例５７ Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジ メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］ −２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］− β−Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１， １−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］ チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−（０．６８ｇ） をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（１ｇ）を添加し、窒素気流 下、室温で一晩攪拌した。これを水（２００ｍｌ）中に移し、酢酸エチルで抽出 （３×１５０ｍｌ）し、食塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥 し、蒸発させた。シリ カゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール混合液１０：１〜５：１ で勾配溶出）により灰色がかった白色の固体として（０．２６ｇ）本品を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ）および４．７８（ｂｒ．ｓ ，１Ｈ），３．３０−４．３８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ），１．３８−１．４３（ｍ， ４２Ｈ）． 実施例５８ Ｄ−グルシトール、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチ ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２ ，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］− Ｄ−グルコピラノース、６−Ｏ−［４−［［１−［［３，５−ビス（１，１− ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−（７０ｍｇ）をテト ラニドロフラン（５ｍｌ）溶液に溶かし、ホウ水素化ナトリウムを加え、窒素気 流下、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（２ｍｌ）を加え、さ らに１時間混合物を攪拌した。水（５０ ｍｌ）中に移しジクロロメタンで抽出（３×５０ｍｌ）した。有機溶媒相をマグ ネシウム上で乾燥し蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン ／メタノール混合液１００：１２で溶出）により白色固体（１９ｍｇ）として本 品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５４（ｓ，２Ｈ）， ７．４４（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３ ０−４．１０（ｍ，７Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，４２Ｈ）． 実施例５９ ブタン酸、４−［［ヒドロキシ（２−ヒドロキシフェノキシ）ホスフィニル］オ キシ］−４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］−２，６−ビス（１，１− ジメチルエチル）フェニル］−エステル ブタン酸、４−ヒドロキシ−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル（６０ｍｇ、０ ．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）溶液に溶かし、１，２−フェニレ ンホスホロクロリデート（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、 室温で１時間攪拌した。混合液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ） に溶解した。水（１ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、これを３０分攪拌 した。水（５０ｍｌ）中に移し、ジクロロメタンで抽出（２×５０ｍｌ）した。 有機溶媒相をマグネシウム上で乾燥し蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ （ジクロロメタン／メタノール混合液５：１で溶出）により白色固体（２１ｍｇ ）として本品を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．５８（ｓ ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂ ｒ．ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．９ ７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，２ Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．２４（ｓ，１８Ｈ ）． 実施例６０ ブタン酸、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルー、４−［［１−［［３，５−ビ ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチル エチル］チオ］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステ ル 反応概要： フラスコにプロブコール（２．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ フラン（２３ｍＬ）を入れ、鉱油（０，２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）に溶解した ６０％水素化ナトリウムを添加した。この濁白色混合物に２，２ジメチル無水コ ハク酸（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を淵加し、室温で３時間攪拌し反応させた。暗 紫色の反応混合物に１Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加え酸性にした後、酢酸エチル（５ ０ｍＬ）で２回抽出した。有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃 縮した。粗製混合物をエーテルに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、 ヘキサン／エーテル混合液で勾配溶出（７０：３０〜０：１００）した。留分を 適当量混合し、濃縮して７００ｍｇの白色固体を得た。白色固体（２１４ｍｇ、 ０．３３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に移し、硫化ジメチル ホウ酸（２Ｍｉｎ ＴＨＦ、０．６６５ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を添加し、 ６時間攪拌した。反応物に濃塩酸（０．１００ｍＬ）を添加し急冷し、さらに一 晩攪拌した。反応生成物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）、 炭酸水素ナトリウム（１×５ｍＬ）、および食塩水（１×５ｍＬ）で洗った。エ ーテル 相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。ラジアルシリカゲルクロマト グラフィにかけ、ヘキサン／エーテル混合液で勾配溶出（１００：０〜５０：５ ０）し、本品８５ｍｇを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７ ．６４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．４８ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ） ，１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）． 実施例６１ ブタン酸、４−（スルホキシ）−、１−［４−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル 反応： ブタン酸、４−ヒドロキシ−、４−［［１−［［３，５−ビス（１，１−ジメ チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］チオ］−１−メチルエチル］チオ］− ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−エステル（１２．５ｇ、 ２０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルマミド（１５０ｍｌ）に溶解し、サ ルファートリオキシドトリメチルアミン複合体（１２．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合液を蒸発させ、残渣をジクロロ メタン（１００ｍＬ）に溶解し、水洗した（２×５０ｍＬ）。水相をジクロロメ タン（７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機溶媒相を硫酸マグネシウムで乾燥、 蒸発させた。シリカケルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール混合液 １０：１，５：１）より得られた残渣を次の反応段階に利用した。 得られた生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリ ウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で２時 間攪拌後、蒸発させた。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を添加 し、３０分攪拌した。これをろ過し黄色がかった固体を収集し、一定量（９．２ ３ｇ）になるまで乾燥した。 本発明はまた、ＬＤＬ脂質の過酸化防止および患者のアテーローム性動脈硬化 症の進行を阻害する構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で示した化合物の利用も含む。 ここで使用した用語「患者」とは、血の通った動物または哺乳類、特にここに 述べた治療を必要とする人間を指すものとす る。 以下の例は、本発明による構造式（Ｉ）で示した化合物の使用例を説明するも のである。これらの例は例証のみであり、本発明のいかなる適用範囲も制限する ものではない。 実施例６２ 脂質選別とＩＣ50 測定 標準実験計画書 ＨＥＰＧ２の調製： ＨＥＰＧ２細胞を培養液ＭＥＭ１０ｍｌ、１０％ウシ胎児血清ＦＢＳ、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム溶液と混合し、細胞培養インキュベータで培養した。ＨＥ ＰＧ２細胞を、培養液ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナ トリウム溶液を加えた９６ウェルプレート４枚に分注し、細胞が約５０％集密に 成長した後、取り出した。 第１日 処理： 細胞を、培養液ＤＭＥＭ１００μｌ、１％ＲＳＡと混合して濃度調製した化合 物で２４時間処理した。化合物はジメチルスルホキシドＤＭＳＯに溶解する。Ｉ Ｃ50用として１０μＭ〜４０μＭの濃度に調製し、各濃度毎に３つずつ調製する 。 同日、９６ウェルＮｕｎｃＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂプレートを、 マウス抗ヒトＡｐｏＢモノクロナール１Ｄ１（ＰＢＳで１０００倍希釈、ｐＨ７ ．４）１００μｌでコートする。コーティングは一晩放置する。 第２日 ＡｐｏＢ ＥＬＩＳＡ酵素免疫測定法： コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１Ｘ ＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。標準液１００μｌを選択したウェルに添加する 。標準ＡｐｏＢは６．２５、３．１２、１．５６、０．７８、０．３９ｎｇを溶 解して調製し、各濃度毎に３つずつ調製する。 例： ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４ ９０μｌを、試料の入った各ウェルに分注する。処理したＨＥＰＧ２プレートか ら培地１０μｌを取り出し、ＡｐｏＢ ＥＬＩＳＡプレートに移す。これを静か に振盪しながら室温で２時間培養する。 コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰ ＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍより入 手したヒツジ抗ヒトＡｐｏＢ ポリクロナール１００μｌ（０．０５％Ｔｗｅｅ ｎ２０を 含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で２０００倍希釈）を加える。静 かに振盪しながら室温で１時間培養する。コートしたプレートを０．０５％Ｔｗ ｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。ウサギ 抗ヒツジＩｇＧ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ 、ｐＨ７．４で２０００倍希釈）を１００μｌ加える。静かに振盪しながら室温 で１時間培養する。コートしたプレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン 酸緩衝食塩水１ＸＰＢＳ、ｐＨ７．４で３回洗う。基質（蒸留水１０ｍｌ、テト ラメチルベンジジンＴＭＢ（１０ｍｇ／ｍｌ）および過酸化水素１μｌ）１００ μｌを加える。発色が確認された後、８Ｎ硫酸２５μｌを加え反応を停止する。 マイクロプレート測光機を使用し４５０ｎＭの吸光度を測定する。培地中に蓄積 したＡｐｏＢを、対照に対する各試料のパーセント値と濃度の相関グラフにする 。ＩＣ50測定値はこのグラフより得る。 実施例６３ ＶＣＡＭ−１検定 細胞の分割： 集密的Ｐ１５０プレートの２〜４枚をトリプシンで処理し、 細胞を５０ｍＬ円錐形遠心管に移す。細胞をペレット化し、再度浮遊させ、テト リパンブルー染色によりカウントを測定する。 ３６，０００細胞／ｍＬの細胞浮遊液をつくり、１ウェル毎に１ｍＬずつアリ コートにする。 細胞を２４ウェル組織培養プレートに分注する。各ウェル中の細胞は翌日まで に約９０〜９５％に集密する。細胞分裂は８継代以下とする。 化合物の調製： 水溶性化合物 化合物を最初に濃度５０μＭと１０μＭでスクリーニングする。培養液中で各 化合物の５０ｍＭ貯蔵液を調製する。貯蔵液を濃度５ｍＭと１ｍＭに希釈する。 ５ｍＭ溶液１０μＬをウェルに加え（１ｍＬ培養液／ウェル）、最終濃度５０μ Ｍを調製する。１ｍＭ溶液１０μＬをウェルに加え、１０μＭの最終濃度を調製 する。 水に不溶性の化合物 培養液に不溶の化合物は濃度２５ｍＭのジメチルスルホキシドに再懸濁する。 その後に、貯蔵液を培養液で希釈し、最終濃度に調製する。古い培養液を吸引し 、化合物と混合した新しい 培養液１ｍＬを加える。５０μＭの最終濃度に調製するには、培養液１ｍＬあた り２５ｍＭ貯蔵液２μＬを加える。５０ｍＭ溶液を低濃度に希釈する。 化合物の添加 化合物をプレートに添加する（化合物毎に２枚）。プレート１枚は血管内皮細 胞接着分子ＶＣＡＭ発現用であり、もう１枚は細胞内接着分子ＩＣＡＭ発現用で ある。 化合物を添加直後、サイトカインＴＮＦを各ウェルに加える。通常、１００単 位／ｍＬのサイトカインＴＮＦを各ウェルに添加する。単位量ごとにサイトカイ ンＴＮＦのロットが異なるため、新しいロット毎に滴定し、最適濃度を決定する 。従って最適濃度は変化する。１００単位／ｍＬを使用中であれば、サイトカイ ンを１０単位／ｍＬに希釈し各ウェルに１０μＬずつ加える。 プレートを３７℃、５％二酸化炭素存在下で一晩培養（約１６時間）する。翌 日、毒性の目に見える徴候があるかどうかプレートを顕微鏡下で検査する。細胞 の死、破片あるいは形態学的変化ならびに不溶性化合物（粒子状または濁度）を 記録する。 実施例６４ 酵素免疫測定法 ＥＬＩＳＡ Ａｓｓａｙ 単球誘導蛋白−１ ＭＣＰ−１を評価するために培地（５００μｌ）を−７０ ℃で凍結保存する。均衡溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａｌａｎｃｅ Ｓａｌｔ Ｓｏｌ ｕｔｉｏｎ ＨＢＳＳ）、またはリン酸緩衝食塩水ＰＢＳ １ｍｌ／ウェルで、 細胞を一度軽く洗う。洗浄液をプレートから流し出し、紙タオルに軽く当てて水 分を除去する。プランクにＨＢＳＳと５％ウシ胎児血清ＦＣＳの混合液２５０μ Ｌ／ウェル（一次抗体を含まないウェル）、あるいはＨＢＳＳと５％ウシ胎児血 清ＦＣＳの混合液で希釈した一次抗体２５０μＬ／ウェルを加える。３７℃で３ ０分培養する。ＨＢＳＳあるいはリン酸緩衝食塩水ＰＢＳ ０．５ｍＬ／ウエル で２回、ウェルを洗い、２回目の洗浄後、プレートを紙タオルに軽く当てて水分 を除去する。空のウェル（一次抗体を含まない）も含め、各ウェルにＨＢＳＳと ５％ＦＣＳ混合液で希釈したＨＲＰ−接合二次抗体を加える。３７℃で３０分培 養する。ウェルをＨＢＳＳまたはリン酸緩衝食塩水ＰＢＳ ０．５ｍＬ／ウェル で４回洗い、４回目の洗浄後、プレートに紙タオルを軽く当て水分を除去する。 基質溶液２５０μｌ／ウ ェルを加える。暗所、室温にて発色（青）するまで培養する。培養時間（通常、 １５〜３０分）を記録する。８Ｎ硫酸７５μ１／ウェルを加え反応を停止し、４ ５０ｎｍの吸光度を測定する。 抗体と溶液 １．基質溶液は使用直前に調製し、以下を含有する： 水 １０ｍＬ ３０％過酸化水素 １μＬ ＴＭＢ（３，３’，５，５’− １００μＬ テトラメチルベンジディン） ＴＭＢ貯蔵液：ＴＭＢ１０ｍｇにアセトン１ｍＬを加える。 日光を避け４℃で保存する。 ２．血管内皮細胞接着分子−１抗体ＶＣＡＭ−１ Ａｂ：貯蔵液０．１μｇ／ μＬ 最終濃度０．２５μｇ／ｍＬ 貯蔵ＶＣＡＭ−１（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２５μ Ｌと均衡溶液ＨＢＳＳ＋５％ウシ胎児血清ＦＣＳ混合液１０ｍＬを混合する。 ３．細胞内接着分子−１抗体 ＩＣＡＭ−１ Ａｂ：貯蔵液 １μｇ／μＬ 最終濃度 ０．２５μｇ／ｍＬ 貯蔵ＩＣＡＭ−１（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２５μ Ｌと均衡溶液ＨＢＳＳ＋５％ウシ胎児血清ＦＣＳ混合液１０ｍＬを混合する。 ４．二次抗体：ＨＲＰ−接合ヤギ抗マウス免疫グロブリン ＩｇＧ ５００倍希釈 貯蔵液（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２０μＬと均衡溶 液ＨＢＳＳ＋５％ウシ胎児血清ＦＣＳ混合液１０ｍＬを混合する。 構造式（Ｉ）と（ＩＩ）で示した化合物による阻害の程度は、実施例６２〜６ ４で述べた測定法で測定する。結果を表１に示す。 薬剤組成物 前述の状態を病んでいる哺乳類、および特定のヒトは、任意の薬剤として許容 される担体または希釈剤中の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいは薬剤 として許容されるその塩の有効量を含む混合物を局部、全身、または経皮投与に より治療される。 混合物は皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口的、経口的、 吸入、緩慢な放出パッチを通して経皮的、または局部的に、目標となる状態を治 療するため有効量の範囲で投与される。効果的投与量は従来技術の使用および類 似環境下で得られた結果を調べることにより容易に決定できる。効果的投与量の 決定においては、患者の分類；大きさ、年齢および総合的健康状態；関連する特 定疾患；疾患の影響または重篤の程度；患者個別の反応；投与された特定混合物 ；投与方式；投与した調製剤の生物学的利用能特性；選択された投与処方、およ び付随医薬品の使用を含む多くの要因がこれらに限らず考慮される。本明細書に 記載されるすべての状態に対する典型的な全身的投与量は、１日に１回または何 回かに分けて、１日当たり体重で０．１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇまでの 範囲である。記載された状態に対する好ましい投与量は１日当たり５〜１５００ ｍｇの範囲である。望ましい状態に対するより特定的な好ましい投与量は１日当 たり２５〜７５０ｍｇの範囲である。局部適用に対する典型的な投与量は活性化 合物の重量でこれらの０．００１％から１００％である。 化合物は、治療する状態と関連する望ましくない症状および臨床的徴候を緩和 する上で十分な期間投与する。 活性化合物は、重大な毒性の影響なくｉｎ ｖｉｖｏで生体に治療必要量を患 者に送り込むために、薬剤として許容される担体または希釈剤が十分な量含まれ る。 薬剤混合物中の活性化合物濃度は薬剤の吸収率、不活性化率、および排泄率な らびに当該分野の技術に対して知られているその他の要因に依存する。投与量値 はまた緩和すべき状態の重篤度とともに変化することに注意すべきである。特定 の対象者にとって的確な投与処方が、各個人の必要性および混合物の投与を行う または指示する人間の専門的判断に従って期間を通して調整されるべきであり、 本明細書で述べられている投与量範囲は単なる例であり、請求する混合物の範囲 または実施を限定することを意図していないことが、更に理解されるべきである 。活性成分は１度に投与することかでき、または、時間間隔を変えて投与するた めに少量投与で回数を分けることができる。 全身送達のために好ましい活性化合物の投与方式は経口である。経口混合物は 一般的に薬理作用を起こさない希釈剤または食用担体を含む。これらの混合物は ゼラチンカプセルで包むまたは錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目 的のため、活性化合物には流加剤を加えることができ、錠剤、トローチま たはカプセルの形で使用できる。薬剤として適合する結合剤および／または佐剤 を混合物の一部として含めることができる。 錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどには、次の成分または類似の性質の化合 物のいずれかを含めることができる。微細結晶セルロース、トラガカントゴムま たはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン 酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネ シウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑剤；コロイド性二酸化ケイ素などのグラ イダント；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サ リチル酸メチルまたはオレンジ香料などの香料剤。 投与単位形態がカプセルの場合、上述型の材料に加えて、不揮発性油などの液 体担体を含めることができる。その上、投与単位形態には糖、セラックまたはそ の他の腸溶性剤などの投与単位の物理的形態を変える様々なその他の材料を含め ることができる。 化合物またはその塩はエリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース、チュー インガムまたはその同類の混合物として投与できる。シロップには活性化合物に 加えて、甘味剤としてのス クロースとある種の保存剤、色素および着色剤と香料を含めることができる。 化合物は望ましい活性を損なわないその他の活性材料、または望ましい活性を 補充する材料を混ぜることができる。活性化合物は心臓血管疾患の治療に使用さ れるその他の薬剤とともに投与でき、それらにはプロブコルおよびニコチン酸な どの脂質低下剤；アスピリンなどの血小板凝集阻害剤；コウマジンなどの抗血栓 剤；バラパミル、ジルチアゼム、ニフェディピンなどのカルシウム遮断剤；カプ トリルおよびエナロプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と プロパナロール、テルブタロール、およびラベタロールなどのβ遮断剤である。 化合物はまた、イブプロフェン、インドメタシン、フェノプロフェン、メフェナ ム酸、フルフェナム酸、スリンダクなどの非ステロイド性抗炎症剤と合わせて投 与できる。化合物はコルチコイドとともに投与することができる。 非経口的、経皮的、皮下または局部適用に使用する溶液または懸濁液には次の 混合物を含めることができる。注射用水、生理食塩水、非揮発性油、ポリエチレ ングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒など の滅菌希釈 剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸ま たは重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレー ト剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムま たはデキストロースなどの張性の調整剤。ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムな どの酸または塩基で調整できる。非経口的調製剤はガラスまたはプラスチックで 作られたアンプル、使い捨て注射筒または多回数投与用バイアルに封入すること ができる。 静脈内に投与する場合、好ましい担体は生理食塩水、細菌発育抑制水、Ｃｒｅ ｍｏｐｈｏｒ ＥＬTM（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸 緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）である。 好ましい実施形態では、活性化合物はインプラントおよびマイクロカプセル化 送達システムを含む放出制御製剤など、体からの急速な消失から化合物を保護す る担体とともに調製される。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール 酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような生物分解性、生 体適合性ポリマーが使用できる。そのような製剤の調製方法は当該技術分野で明 白である。また材料はＡｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉ ｎｃ．から市販されているものを入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウ イルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的とするリポソームを含 む）もまた薬学的に容認された担体として好ましい。これらは例えば米国特許第 ４，５２２，８１１号（参照によりその全体を本明細書に合体する）などの当該 分野の技術者に知られている方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤 は無機溶媒に適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、スレ アロイルホスファチジルクロリン、およびアラカドイルホスファチジルクロリン およびコレステロールなど）を溶解し、そして蒸発させて、後に容器表面に乾燥 した脂質の薄膜を残すことで調製できる。化合物の水溶液はそれから容器に導入 される。そして容器の表面から脂質材料をはがして脂質凝集を分散させるため容 器を手で回転させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。 局部適用に適した賦形剤または担体は、ローション、懸濁液、軟膏、クリーム 、ジェル、チンキ、スプレー、パウダー、ペースト、緩放出性経皮パッチ、直腸 、膣、鼻腔または口部粘膜に 適用する溶解性固形外用剤のような従来技術により調製できる。前述した全身投 与用の他材料に加えて、増粘剤、緩和剤および安定剤が局部用混合物を調製する ために使用できる。厚化剤の例にはワセリン、蜜蝋、キサンタンゴムまたはポリ エチレン、ソルビトールなどの湿潤剤、鉱油、ラノリンおよびその誘導体などの 緩和剤、あるいはスクアレンを含む。 ＶＣＡＭ−１の抑制を阻害する化合物およびＶＣＡＭ−１の発現によりもたら される疾患を治療する方法に関する本発明の改変および変更は、本発明の以下の 詳細な説明から当業者には自明となるはずである。そのような改変や変更は添付 の請求の範囲に含まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 31/22 31/22 31/336 31/336 31/341 31/341 31/41 31/41 31/7034 31/7034 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/02 21/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 323/22 Ｃ０７Ｃ 323/22 323/31 323/31 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｄ 303/22 303/22 307/52 307/52 307/68 307/68 Ｃ０７Ｈ 15/203 Ｃ０７Ｈ 15/203 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，Ｋ Ｇ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 メン，チヤールズ・キユー アメリカ合衆国、ジヨージア・30092、ノ ークロス、ピーチツリー・コーナーズ・サ ークル・3353―エル

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物であって、 ＸがＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2、ＣＨ2、またはＮＨであり； スペーサーが−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−Ｎ−、− （ＣＨ2）n−Ｏ−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−、−（ＣＨ2Ｏ）−、−（ＯＣＨ2）−、 −（ＳＨ2）−、−（ＣＨ2Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリール） −、（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−の基から選択された基であり； ｎが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり； Ｙが置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換 または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換の アルコキシアルキル、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のア ルキルチ オアルキル、置換または非置換のアルキルスルフィニル、置換または非置換のア ルキルスルフィニルアルキル、置換または非置換のアルキルスルフォニル、置換 または非置換のアルキルスルフォニルアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、ＳＯ2 −ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2ＮＲ2であり； Ｒがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置 換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯ Ｏアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール であり、または窒素原子に結合しているとき、隣接した２つのＲ基が一緒に５か ら７員環を形成することができ； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立した置換されたものでもよい直鎖、分枝、または 環状アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール 、アルカリル、またはアラルキルであり、Ｒ1またはＲ2基の置換基は水素、ハロ ゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル 、およびアシロキシからなる群から選択され； Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に他の悪影響を及ぼさな い、Ｈ、ハロゲンまたはＲ1を含む任意の基であり； 化合物または薬学的に容認されたその塩。 ２．ＸがＳ、ＳＯ、またはＳＯ2；スペーサーが−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2 ）n−ＣＯ−；ｎが０〜１０；Ｙがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、 置換ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨＲ、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ および置換アシルオキシ；Ｒがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、 ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、あるいは窒素原子に結合し た場合、隣接したＲ基が共に５から７員環を形成することができ；Ｒ1およびＲ2 は独立に直鎖、分枝または環状Ｃ1-5アルキルであり；Ｒ3およびＲ4は独立にＨ である、 化合物または薬剤として許容されるその塩。請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ３．式（Ｉ）の化合物からなる群から選択された請求の範囲第２項に記載の化合 物または薬剤として許容されるその塩であっ て、 Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−カルボキシメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−カルボキシエチル Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−カルボキシプロパノイルオキシ ； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−カルボキシフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝１−アセチロキシ−１−メチルエチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4 ＝Ｈ；スペーサー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝３−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２,４−ジニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−トリフルオロメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−カルボキシフラニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）スルフォンアミドフェニル； Ｘ＝ＳＯ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー ＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝ＳＯ2；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサ ー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝アセチルオキシフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−メチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−フルオロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝エチルスルホン酸； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−ジメチルアミノメチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）3−；Ｙ＝ジメチルアミノ； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）5−；Ｙ＝アセチルオキシ；および Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−（２−ヒドロキシ）エチルフェニル； である化合物または塩。 ４．請求の範囲第１項、２または３のいずれかに記載の化合物または薬剤として 許容される塩の有効量および薬剤として許容される担体を含む、ＶＣＡＭ−１の 発現によりもたらされる疾患を治療するための薬剤組成物。 ５．ＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる障害を治療する方法であって、請求 の範囲第１項、２、または３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬 剤として許容されるその塩の有効量を、随意に薬剤として許容される担体に含め 、患者に投与することを含む治療方法。 ６．障害が心臓血管性障害である請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．心臓血管性障害がアテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、冠状動脈疾 患、アンギナ、または小動脈疾患からなる群から選択される請求の範囲第６項に 記載の方法。 ８．障害が炎症性疾患である請求の範囲第５項に記載の方法。 ９．炎症性疾患がリュウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性硬 化症、および乾癬からなる群から選択される請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．式（ＩＩ）の化合物であって、 Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に悪影響を及 ぼさない水素、置換されたものでもよい直鎖、分枝または環状アルキル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換ア ルカリル、アラルキルまたは置換アラルキルを含む任意の基であり； Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲd基の置換は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ 、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキ シからなる基から選択される； Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ ル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘ テロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ2）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、および− Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｒhからなる群から選択され、（ａ）Ｒa、Ｒb、Ｒcおよ びＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒa、Ｒb、 ＲcおよびＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえず； Ｒeはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、 アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ− またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール 、置換ヘテロアリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ 、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ） ＮＲ2からなる基から選択され； Ｒgはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換 アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒドロキシ置換 アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから なる基から選択され； Ｒhはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換 アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒドロキシ置換 アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ア シルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒ ドロキシ、Ｏ−リン酸、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、 Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2からなる群から選択され； または、別の実施形態では、Ｒe、ＲgおよびＲhはそれぞれ独立に、Ｃ（Ｏ） −スペーサー−ＳＯ3Ｈ（スペーサーは上記で定義したもの、Ｃ（Ｏ）−スペー サー−ＳＯ3Ｍ（Ｍはナトリウムなど薬剤として許容される塩を形成するために 使用される金属）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ（Ｏ）−スペーサー− ＰＯ3Ｍ2、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3ＨＭ、Ｃ（Ｏ）ースペーサー−ＰＯ4Ｈ 、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ4Ｍ、ＳＯ3Ｍ、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｍ2、−ＰＯ3 ＨＭ、環状リン酸、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペー サー−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p］nを含むがそれだけに限らない、化合物の水溶 性を改善する置換基とすることができ、ｎは上記で定義されたものであり、ｐは １、２、または３、−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p］n、カルボキシ低級アルキル、 低級アルキルカルボニル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル 、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アル キル、ピロリジニル低級アルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低 級アルキル、モルフォリニル低ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル 低 級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキ ル、テトラゾリル低級アルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチア ゾリル低級アルキルである、化合物または薬剤として許容されるその塩。 １１．Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdがそれぞれ独立に水素または直鎖、分枝または環 状Ｃ1-10アルキルであり；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置 換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ＣＨ2）−Ｒe− 、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｒhおよび薬剤として許容される その塩からなる群から選択され、（ａ）Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdがそれぞれｔ− ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdそれぞれ がｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえない、請求の範囲第１０項に記 載の化合物。 １２．式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択された請求の範囲第１１項の化合 物または薬剤として許容されるその塩であって、 Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−ニトロフェニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝１−メチルエチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−メチル、およびＲd＝メチ ル；Ｚ＝４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、およびＲd＝Ｈ；Ｚ＝４−アミノ ブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、およびＲd＝Ｈ；Ｚ＝３−カルボ キシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝カルボキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ2）エタノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニ−２−イルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシキシラン−２−イル メチル；Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ −ブチル；Ｚ＝オキシラニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−カルボキシエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノ プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノ ブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプ ロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−ヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯet）ＣＨ2ＣＨ2(ＣＯＯet ）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキシ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；かつ Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘ キサンである； 化合物または塩。 １３．請求の範囲第１０項、第１１項または第１２項のいずれか一項に記載の化 合物または薬剤として許容されるその塩の有効量および薬剤として許容される担 体を含む、ＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる疾患を治療するための薬剤組 成物。 １４．ＶＣＡＭ−１の発現によりもたらされる障害を治療する方法であって、請 求の範囲第１０項、第１１項、または第１２項のいずれか一項に記載の化合物ま たは薬剤として許容されるその塩の有効量を、随意に薬剤として許容される担体 に含めて、患者に投与することを含む方法。 １５．障害が心臓血管性障害である、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．心臓血管性障害がアテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、冠状動脈 疾患、アンギナ、または小動脈疾患からなる群から選択される、請求の範囲第１ ５項に記載の方法。 １７．障害が炎症性疾患である、請求の範囲第１４項に記載の 方法。 １８．炎症性疾患がリュウマチ性関節炎、変形性関節炎、喘息、皮膚炎、多発性 硬化症、および乾癬からなる群から選択される、請求の範囲第１７項に記載の方 法。 １９．脂質低下剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤、カルシウム遮断剤、アンギオ テンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびβ遮断剤からなる群から選択された 他の心臓血管剤と合わせて化合物を投与することを含む、請求の範囲第６項に記 載の方法。 ２０．脂質低下剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤、カルシウム遮断剤、アンギオ テンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、およびβ遮断剤からなる群から選択された 他の心臓血管剤と合わせて化合物を投与することを含む、請求の範囲第１５項に 記載の方法。 ２１．他の抗炎症剤と合わせて化合物を投与することを含む、請求の範囲第８項 に記載の方法。 ２２．他の抗炎症剤と合わせて化合物を投与することを含む、請求の範囲第１６ 項に記載の方法。 ２３．ＶＣＡＭ−１を抑制するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、式（Ｉ ）が の構造を有し、 ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2、ＣＨ2、またはＮＨであり； スペーサーは−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−Ｎ−、 −（ＣＨ2）n−Ｏ−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−、−（ＣＨ2Ｏ）−、−（ＯＣＨ2）− 、−（ＳＣＨ2）−、−（ＣＨ2Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリー ル）−、（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−からなる群から選択された 基であり； ｎは０、２，３，４，５，６，７，８，９、または１０であり； Ｙは置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換 または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換の アルコキシアルキル、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のア ルキルチオアルキル、置換または非置換のアルキルスルフィニル、置換 または非置換のアルキルスルフィニルアルキル、置換または非置換のアルキルス ルフォニル、置換または非置換のアルキルスルフォニルアルキル、ＮＨ2、ＮＨ Ｒ、ＮＲ2、ＳＯ2−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2Ｎ Ｒ2であり； Ｒがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置 換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯ Ｏアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール であり、または窒素原子に結合した場合、隣接した２つのＲ基が共に５から７員 環を形成することができ； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に置換されたものでもよい直鎖、分枝、または環 状アルキルであり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、アルカリル、またはアラルキルであり、Ｒ1またはＲ2基の置換基は水素、 ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シル、およびアシロキシからなる群が選択され； Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に他の 悪影響を及ぼさない、Ｈ、ハロゲンまたはＲ1を含む任意の基である； 化合物または薬学的に容認されたその塩の使用。 ２４．請求の範囲第２３項に記載の化合物の使用であって、 ＸはＳ、ＳＯ、またはＳＯ2であり；スペーサーは−（ＣＨ2）n−または−（ ＣＨ2）n−ＣＯ−であり；ｎは０〜１０であり；Ｙはアリール、置換アリール、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨＲ、アルキル、置換アルキ ル、アシルオキシおよび置換アシルオキシ；Ｒがアルキル、アルケニル、アルキ ニル、アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル− ＣＯＯアリール、ヘテロアリールであり、またはニトロ置換ヘテロアリール、あ るいは窒素原子に結合している場合、隣接した２つのＲ基が共に５から７員環を 形成するために結合することができ；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に直鎖、分子 または環状Ｃ1-5アルキルであり；Ｒ3およびＲ4は独立にＨである、 化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。 ２５．式（Ｉ）の化合物からなる群から選択された請求の範囲第２３項に記載の 化合物または薬剤として許容されるその塩の 使用であって、 Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−カルボキシメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝Ｌ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−カルボキシエチル Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−カルボキシプロパノイロキシ； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−カルボキシフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2；Ｙ＝１−アセチロキシ−１−メチルエチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4 ＝Ｈ；スペーサー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝３−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２，４−ジニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−トリフルオロメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−カルボキシフラニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）スルフォンアミドフェニル； Ｘ＝ＳＯ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー ＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝ＳＯ2；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサ ー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−アセチルオキシフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4 ＝Ｈ；スペーサー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−メチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−フルオロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝エチルスルホン酸； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−ジメチルアミノメチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）3−；Ｙ＝ジメチルアミノ； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）5−；Ｙ＝アセチルオキシ；および Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−（２−ヒドロキシ）エチルフェニル； である化合物またはその塩の使用。 ２６．ＶＣＭＡ−１によりもたらされる疾患の治療に対する式（Ｉ）の化合物の 使用であって、式（Ｉ）が の構造を有し、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、またはＮＨであり； スペーサーは−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ−、−（ＣＨ2）n−Ｎ−、 −（ＣＨ2）n−Ｏ−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−、−（ＣＨ2Ｏ）−、−（ＯＣＨ2）− 、−（ＳＣＨ2）−、−（ＣＨ2Ｓ−）、−（アリール−Ｏ）−、−（Ｏ−アリー ル）−、（アルキル−Ｏ）−、−（Ｏ−アルキル）−の基から選択された基であ り； ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり； Ｙは置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換 または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換の アルコキシアルキル、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のア ルキルチオアルキル、置換または非置換のアルキルスルフィニル、置換 または非置換のアルキルスルフィニルアルキル、置換または非置換のアルキルス ルフォニル、置換または非置換のアルキルスルフォニルアルキル、ＮＨ2、ＮＨ Ｒ、ＮＲ2、ＳＯ2−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＲ、ＳＯ2Ｎ Ｒ2であり； Ｒはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置 換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯ Ｏアルキル、アルキル−ＣＯＯアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール であり、または窒素原子に結合している場合、隣接した２つのＲ基が共に５から ７員環を形成することができ； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に置換されたものでもよい直鎖、分枝、または環 状アルキルであり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、アルカリル、またはアラルキルであり、Ｒ1またはＲ2基の置換基は水素、 ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア シル、およびアシロキシからなる群から選択され； Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に他の 悪影響を及ぼさない、Ｈ、ハロゲンまたはＲ1を含む任意の基である； 化合物または薬学的に容認されたその塩の使用。 ２７．請求の範囲第２６項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容され るその塩の使用であって、疾患が心臓血管疾患である使用。 ２８．請求の範囲第２６項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容され るその塩の使用であって、疾患が炎症性疾患である使用。 ２９．請求の範囲第２６項、第２７項または第２８項に記載の式（Ｉ）の化合物 の使用であって、 ＸはＳ、ＳＯ、またはＳＯ2；スペーサーは−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）n −ＣＯ−；nが０〜１０；Ｙがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換 ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、アルキル、置換アルキル、アシルオキ シおよび置換アシルオキシであり；Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、ア リール、アルキル−ＣＯＯＨ、アルキル−ＣＯＯアルキル、アルキル−ＣＯＯア リール、ヘテロアリール、またはニトロ置換ヘテロアリール、あるいは窒素原子 に結合した場合、 隣接した２つのＲ基が共に５から７損環を形成することができ；Ｒ1およびＲ2は それぞれ独立に直鎖、分子または環状Ｃ1-5アルキルであり；Ｒ3およびＲ4は独 立にＨである、 化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。 ３０．式（Ｉ）の化合物からなる群から選択された請求の範囲第２６項、第２７ 項または第２８項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩 の使用であって、 Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−カルボキシメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−カルボキシエチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−カルボキシプロパノイロキシ； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル、Ｒ2＝ｔ−ブチル；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−カルボキシフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝１−アセチロキシ−１−メチルエチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝３−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２,４−ジニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−トリフルオロメチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−カルボキシフラニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）スルフォンアミドフェニル； Ｘ＝ＳＯ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー ＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝ＳＯ2；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサ ー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−ニトロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝アセチルオキシフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−メチルフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝４−フルオロフェニル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝エチルスルホン酸； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −ＣＨ2−；Ｙ＝２−ジメチルアミノメチル； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）3−；Ｙ＝ジメチルアミノ； Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ；スペーサー＝ −（ＣＨ2）5−；Ｙ＝アセチルオキシ；かつ Ｘ＝Ｓ；Ｒ1＝ｔ−ブチル；Ｒ2＝ｔ−ブチル、Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4 ＝Ｈ；スペーサー＝−ＣＨ2−；Ｙ＝４−（２−ヒドロキシ）エチルフェニルで ある； 化合物またはその塩の使用。 ３１．ＶＣＡＭ−１の抑制のための式（ＩＩ）の化合物または薬剤として許容さ れるその塩の使用であって、式（ＩＩ）がの構造を有し、 Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に悪影響を及 ぼさない、置換されたものでもよい水素、直鎖、分枝または環状アルキル、アリ ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換 アルカリル、アラルキルまたは置換アラルキルを含む任意の基であり； Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲd基の置換基は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ア ミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシル オキシからなる基から選 択され； Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ ル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘ テロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ2）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、および− Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｒhからなる群から選択され、（ａ）Ｒa、Ｒb、Ｒcおよ びＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒa、Ｒb、 ＲcおよびＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえず； Ｒeはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキルオキシ、アルコキシアルキル、置 換アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒドロキシ置 換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、 ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2からなる群から選 択され； Ｒgはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキ シ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モ ノ−またはポリヒドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリ ール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され； Ｒhはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換 アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒドロキシ置換 アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ア シルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒ ドロキシ、Ｏ−リン酸、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2からな る基から選択され； または、代替実施形態では、Ｒe、ＲgおよびＲhはそれぞれ独立に、Ｃ（Ｏ） −スペーサー−ＳＯ3Ｈ（スペーサーが上記で定義するもの）、Ｃ（Ｏ）−スペ ーサー−ＳＯ3Ｍ（Ｍは、例えばナトリウムなど薬剤として許容される塩を形成 するために使用される金属）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ（Ｏ）ース ペーサー−ＰＯ3Ｍ2、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサ ー−ＰＯ4Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ4 Ｍ、ＳＯ3Ｍ、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｍ2、−ＰＯ3ＨＭ、環状リン酸、ポリヒドロ キシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p］n （ｎは上記で定義したもの）を含むがそれだけに限らない、化合物の水溶性を 改善する置換基とすることかでき、ｐは１、２、または３、−［Ｏ（Ｃ1-3アル キル）p］n、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低級アルキル、 Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、イミダゾリル 低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級アルキル、チア ゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニル低ヒドロキ シアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキルピペラジニ ル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級アルキル、テト ラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルである、化合物ま たは薬剤として許容されるその塩の使用。 ３２．請求の範囲第３１項に記載の式（ＩＩ）の化合物または薬剤として許容さ れるその塩の使用であって、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdがそれぞれ独立に水素また は直鎖、分枝もしくは環状Ｃ1-10アルキルであり；Ｚは水素、アルキル、置換ア ルキル、 アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化物基、−（ ＣＨ2）−Ｒe−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−Ｒhと薬剤 として許容されるその塩からなる群から選択され、（ａ）Ｒa、Ｒb、Ｒcおよび Ｒdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒa、Ｒb、Ｒc およびＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえない使用。 ３３．式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択された請求の範囲第３１項に記載 の式（ＩＩ）の化合物または薬剤として許容されるその塩の使用であって、 Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−ニトロフェニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝１−メチルエチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝メチル、およびＲd＝メチル； Ｚ＝４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、およびＲd＝Ｈ；Ｚ＝４−アミノ ブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、およびＲd＝Ｈ；Ｚ＝３−カルボ キシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝カルボキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ2）エタノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニ−２−イルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシキシラン−２−イル メチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝オキシラニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェネチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−メトキシカルボニルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−カルボキシエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノ プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプ ロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−ヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯet）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＯＯet）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキシ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；かつ Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘ キサンである； 使用。 ３４．ＶＣＡＭ−１によりもたらされる疾患の治療のための式（ＩＩ）の化合物 または薬剤として許容されるその塩の使用であって、式（ＩＩ）の化合物が の構造を有し、 Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdはそれぞれ独立に、分子の望ましい特性に悪影響を及 ぼさない、置換されたものでもよい水素、直鎖、分枝または環状アルキル、アリ ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換 アルカリル、アラルキルまたは置換アラルキルを含む任意の基であり； Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲd基の置換基は水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、ア ミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシル オキシからなる群から選択され； Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ ル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリル、ヘテロアリール、ヘ テロアラルキル、炭水化物基、−（ＣＨ2）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、および− Ｃ（Ｏ） −（ＣＨ2）n−Ｒhからなる群から選択され、（ａ）Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが それぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒa、Ｒb、Ｒcおよ びＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえず； Ｒeはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換 アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒドロキシ置換 アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ア シルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒk、ヒ ドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2からなる群から選択 され； Ｒgはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、 置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシアルキル、置換 アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒドロキシ置換 アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから なる群から選択され； Ｒhはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、 アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルキルオキシ、アルコキシア ルキル、置換アルコキシアルキル、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲ2、モノ−またはポリヒ ドロキシ置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、アシルオキシ、置換アシルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ）−ＣＨ（Ｏ Ｈ）Ｒk、ヒドロキシ、Ｏ−リン酸、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（Ｏ） ＮＲ2からなる基から選択され； または、代替実施形態では、Ｒe、ＲgおよびＲhはそれぞれ独立にＣ（Ｏ）− スペーサー−ＳＯ3Ｈ（スペーサーが上記で定義したもの）、Ｃ（Ｏ）−スペー サー−ＳＯ3Ｍ（Ｍは、例えばナトリウムなど薬剤として許容される塩を形成す るために使用される金属）、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3Ｈ2、Ｃ（Ｏ）−スペ ーサー−ＰＯ3Ｍ2、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ3ＨＭ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー −ＰＯ4Ｈ、Ｃ（Ｏ）−スペーサー−ＰＯ4Ｍ、ＳＯ3Ｍ、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｍ2 、−ＰＯ3ＨＭ、環状リン酸、ポリヒドロキシアルキル、炭水化物基、Ｃ（Ｏ） −スペーサー−［Ｏ（Ｃ1-3アルキル）p］n（ｎは上記で定義したもの）を含む がそれだけには限らない、化合物の水溶性を改善する置換基とすることができ、 ｐは１、２、または３、−［Ｏ （Ｃ1-3アルキル）p］n、カルボキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニル低 級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、 イミダゾリル低級アルキル、モルフォリニル低級アルキル、ピロリジニル低級ア ルキル、チアゾリニル低級アルキル、ピペリジニル低級アルキル、モルフォリニ ル低ヒドロキシアルキル、Ｎ−ピリル、ピペラジニル低級アルキル、Ｎ−アルキ ルピペラジニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、テトラゾリル低級ア ルキル、テトラゾリルアミノ低級アルキル、またはチアゾリル低級アルキルであ る、 化合物または薬剤として許容されるその塩の使用。 ３５．請求の範囲第３４項に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用であって、疾患が 心臓血管疾患である使用。 ３６．請求の範囲第３４項に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用であって、疾患が 炎症性疾患である使用。 ３７．請求の範囲第３４項、第３５項または第３６項に記載の式（ＩＩ）の化合 物の使用であって、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdがそれぞれ独立に水素または直鎖、 分枝もしくは環状Ｃ1-10アルキルであり；Ｚは水素、アルキル、置換アルキル、 アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、炭水化 物基、−（ＣＨ2）−Ｒe−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒg、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n −Ｒhと薬剤として許容されるその塩からなる群から選択され、（ａ）Ｒa、Ｒb 、ＲcおよびＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚは水素ではありえず、（ｂ）Ｒa 、Ｒb、ＲcおよびＲdがそれぞれｔ−ブチルの場合、Ｚはコハク酸残基でありえ ない使用。 ３８．式（ＩＩ）の化合物からなる群から選択された請求の範囲第３４項、第３ ５項または第３６項に記載の式（ＩＩ）の化合物または薬剤として許容されるそ の塩の使用であって、 Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−ニトロフェニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（５−ニトロフラン−２−イル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝１−メチルエチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝メチル、お よびＲd＝メチル；Ｚ＝４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−アミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシプロパノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、およびＲd＝Ｈ；Ｚ＝４−アミノ ブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝Ｈ、およびＲd＝Ｈ；Ｚ＝３−カルボ キシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝カルボキシメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−（ＣＯＮＨ2）エタノイル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（２−カルボキシエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−（２−メトキシカルボニルエチル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アミノメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−カルボキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−アンモニウムメチル（クロリド）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ;Ｚ＝２−ヒドロキシ−２−オキシラニル−エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシメチルオキシラニ−２ −イルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−（２−ヒドロキシ−２−オキシラニル）エトキシオキシラン−２−イ ルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝オキシラニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ;Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−カルボキシメチルアミノプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３，４−トリヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ;Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝エチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２−カルボキシエチル（Ｌ−アルギニンエステル）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−メトキシカルホニルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−カルボキシエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ガラクトピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝２−エトキシカルボニルエテニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝カルボキシメチルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝１，３−ジカルボキシプロピルアミノカルボニルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（１，３−ジエトキシカルボニル）プロピルアミノ プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシメチルアミノブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−（５−アミノ−５−カルボキシ）プロピルアミノプ ロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝４−エチルカルボニルオキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝４−ヒドロキシブチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−３−テトラゾリルプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝３−ヒドロキシプロペニル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯＯet）ＣＨ2ＣＨ2（ＣＯＯet）； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝グルコピラノシルメチル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およ びＲd＝ｔ−ブチル；Ｚ＝ＣＯ−３−（２−ヒドロキシフェニルオキシホスホキ シ）プロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＯ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝２−ヒドロキシ−３−アセトキシプロピル； Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ;Ｚ＝２−アセトキシ−３−ヒドロキシプロピル；かつ Ｒa＝ｔ−ブチル、Ｒb＝ｔ−ブチル、Ｒc＝ｔ−ブチル、およびＲd＝ｔ−ブチル ；Ｚ＝ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＮＨ（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘ キサンである； 化合物またはその塩の使用。
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