SK286392B6 - Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení - Google Patents

Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení Download PDF

Info

Publication number
SK286392B6
SK286392B6 SK1532-99A SK153299A SK286392B6 SK 286392 B6 SK286392 B6 SK 286392B6 SK 153299 A SK153299 A SK 153299A SK 286392 B6 SK286392 B6 SK 286392B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disease
vcam
acid
compound
ldl
Prior art date
Application number
SK1532-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK153299A3 (en
Inventor
Patricia K. Somers
Lee K. Hoong
Charles Q. Meng
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of SK153299A3 publication Critical patent/SK153299A3/sk
Publication of SK286392B6 publication Critical patent/SK286392B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Opísaný je ester probukolu s kyselinou jantárovoua kompozície na inhibíciu expresie VCAM-1 a predovšetkým na liečenie ochorení sprostredkovaných VCAM-1 vrátane kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka esteru probukolu s kyselinou jantárovou a kompozícií na inhibíciu expresie VCAM-1, a predovšetkým liečenia ochorení sprostredkovaných VCAM-1, vrátane kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.
Doterajší stav techniky
Koronárne srdcové ochorenia (CHD) sú aj naďalej v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v priemyselných krajinách. Primárnym prípadom CHD je ateroskleróza, ochorenie, ktoré je charakterizované ukladaním lipidov v cievnej stene artérií, čo má za následok zúženie priechodnosti ciev a najmä stuhnutie vaskulámeho systému.
Ateroskleróza manifestovaná v svojej hlavnej klinickej komplikácii, ischemickom srdcovom ochorení, zostáva aj naďalej v priemyselných krajinách hlavnou príčinou smrti. V súčasnosti je dobre známe, že ateroskleróza môže vzniknúť ako lokálne poškodenie endotelu artérie s následnou proliferáciou arteriálnych buniek hladkého svalstva zo strednej vrstvy do vnútornej vrstvy pozdĺž ukladania lipidov penových buniek v lézii. Ako ateioskleiotický plak vyvíja, progresívne pohlcuje viac a viac postihnutú krvnú cievu a môže prípadne viesť ku ischémii alebo k infarktu. Preto sa vyžaduje poskytnúť spôsoby na inhibíciu progresie aterosklerózy u pacientov, ktorí to potrebujú.
Kardiovaskulárne ochorenie sa spája s niektorými príčinnými faktormi, ktoré zahŕňa hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a expresiu VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Expresia VCAM-1
Adhézia leukocytov k endotelu predstavuje základný, raný prejav v širokom spektre zápalových stavov, vrátane aterosklerózy autoimunitných ochorení a bakteriálnych a vírusových infekcií. Priľnutie leukocytov k endotelu začne, keď sa indukovateľné adhézne molekulové receptory na povrchu endoteliálnych buniek vzájomne ovplyvňujú s kontrareceptormi imunitných buniek. Vaskuláme endotelové bunky determinujú, aký typ leukocytov (monocyty, lymfocyty alebo neurofily) sa priberie, pomocou selektívnej expresie špecifických adhéznych molekúl, ako je vaskuláma bunková adhézna molekula-1 (VCAM-1), intraceluláma adhézna molekula-1 (ICAM-1) a E-selektín. Vranom štádiu aterosklerotického poškodenia jestvuje lokalizovaná endotelová expresia VCAM-1 a selektívne pribratie mononukleámych leukocytov, ktoré exprimujú integrínový kontrareceptor VLA-4. Z dôvodu selektívnej expresie VLA-4 na monocytoch a lymfocytoch, ale nie na neurofiloch, je VCAM-1 dôležitý pri sprostredkovávaní selektívnej adhézie mononukleámych leukocytov. Následná konverzia leukocytov na penové makrofágy má za následok syntézu širokého spektra zápalových cytokínov, rastových faktorov a chemoatraktantov, čo napomáha propagácii leukocytov a pribratiu doštičiek, proliferácii buniek hladkého svalstva, aktivácii endoteliálnych buniek a syntéze extracelulámej matrice príznačnej pre dozrievanie aterosklerotického plaku.
VCAM-1 je mediátorom pri chronických zápalových ochoreniach, ako je astma, reumatoidná artritída a autoimunitná diabetes. Napríklad, je známe, že expresia VCAM-1 a ICAM-1 sa zvyšuje u astmatikov (Pilewski, J. M. a kol., Am. J. Respir. Celí Moli. Biol. 12, 1 - 3 (1995); Ohkawara, Y. a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12, 4 - 12 (1995)). Okrem toho, blokovanie integrínových receptorov pre VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potláča tak ranú ako i neskorú fázu odoziev pri ovalbumínom senzitizovanom modele potkanov, pri alergických odozvách dýchacích ciest (Rabb, 11. A. a kol., Am. J. Respir. Čare Med. 149, 1186 - 1191 (1994)). Jestvuje tu teda zvýšená expresia endoteliálnych adhéznych molekúl, vrátane VCAM-1, v mikrovaskulatúre reumatoidného synovia (Koch A. E. a kol., Lab. Invest. 64, 313 -322 (1991); MoralesDucret, J. a kol., Immunol. 149, 1421 - 1431 (1992)). Neutralizácia protilátok zacielená proti VCAM-1 alebo jeho kontrareceptoru, VLA-4, môže spomaliť nástup diabetes pri modele myší (NOD myši) so spontánnym rozvojom ochorenia (Yang, X. D. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494 - 10498 (1993); Burkly, L. C. a kol., Diabetes 43. 523 až 534 (1994); Barón, J. L. a kol., J. Clin. Invest. 93, 1700 - 1708 (1994)). Monoklonálne protilátky ku VCAM-1 môžu mať tiež pozitívny účinok v modeloch zvierat na odmietnutie aloimplantátu za predpokladu, že inhibítory expresie VCAM-1 môžu byť využiteľné pri prevencii odmietnutia transplantátov (Oroez, C. G. a kol., Immunol. Lett. 32, 7 - 12 (1992)).
VCAM-1 je exprimovaný bunkami v obidvoch formách, tak v membránovo viazanej forme, ako i v rozpustnej forme. Ukázalo sa, že rozpustná forma VCAM-1 vyvoláva chemotaxiu vaskulámych endoteliálnych buniek in vitro a stimuluje angiogénnu odozvu v rohovke potkana (Koch. A. F. a kol., Náture 376, 517 - 519 (1995)). Inhibítory expresie rozpustnej VCAM-1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri liečení ochorení so silnou angiogénnou zložkou, vrátane rastu tumoru a metastáz (Folkman, J. a Shing, Y., Biol. Chem. 10931 - 10934 (1992)).
?
VCAM-1 sa exprimuje v kultivovaných ľudských vaskulárnych endoteliálnych bunkách po aktivácii lipopolysacharidom (LPS) a cytokínmi, ako je interleukín-1 (IL-1) a tumorový nekrózny faktor (TNF-α). Tieto faktory nie sú selektívne pre aktiváciu expresie bunkových adhéznych molekúl.
Americký patent č. US 5,380,747 od Medforda a kol., opisuje ditiokarbamáty, ako je pyrolidínditiokarbamát, na liečenie kardiovaskulárnych a ďalších zápalových ochorení.
Americký patent č. 5,750,351 do Medforda a kol. a WO 95/30415, Emory University, uvádza poznatok, že polynenasýtené mastné kyseliny („PUFA”) a ich hydroxyperoxidy („ox-PUFA”), ktoré sú dôležitými zložkami oxidačné modifikovaného proteínu s nízkou hustotou (LDL), vyvolávajú expresiu VCAM-1, ale nie intracelulámu adhéziu molekuly-1 (ICAM-1) alebo E-selektínu v endoteliálnych bunkách aorty človeka, pôsobením mechanizmu, ktorý nie je sprostredkovaný cytokínmi alebo ďalšími cytokínovými signálmi. Toto je základným dôležitým objavom, predtým neznámej biologickej cesty VCAM-1 sprostredkovanej imunitnej odozvy.
Ako nelimitujúce príklady, kyselina linolová, kyselina linolénová, kyselina arachidónová, linoleylhydroperoxid (13-HPODE) a arachidonhydroperoxid (15-HPETE) vyvolávajú génovú expresiu VCAM-1 na povrchu buniek, ale nie ICAM-1 alebo E-selektínu. Nasýtené mastné kyseliny (ako je kyselina steárová) a mononenasýtené mastné kyseliny (ako je kyselina olejová) nevyvolávajú expresiu VCAM-1, ICAM-1 alebo E-selektínu.
Indukcia VCAM-1 pomocou PUFA a ich hydroxyperoxidov mastných kyselín je potlačená ditiokarbamátmi, vrátane pyrolidínditiokarbamátu (PDTC). Tento vyjadruje, že indukcia je sprostredkovaná oxidovanou signálnou molekulou a že indukcii sa zabráni, ak sa oxidácia molekuly zablokuje (t. j. oxidácia nenastane), je vratná (t. j. signálna molekula sa redukuje) alebo ak redoxný modifikovaný signál je iným spôsobom chránený pred interakciou s regulačným cieľom.
Bunky, ktoré sú chronicky vystavené vyšším ako normálnym hladinám polynenasýtených mastných kyselín a ich oxidovaným náprotivkom môžu iniciovať imunitnú odozvu, ktorá nie je obvyklá a ktorá je mimo rozsah jestvujúceho ohrozenia, čo vedie k chorobnému stavu. Nadmerná senzibilizácia vaskulárnych endoteliálnych buniek proti PUFA a ox-PUFA môže urýchliť vytvorenie, napríklad, aterosklerotického plaku.
Na základe týchto objavov bol vo WO 95/30415 opísaný spôsob liečenia aterosklerózy, post-angioplastickej restenózy, koronárneho ochorenia artérii, angíny, ochorení drobných ciev a ďalších kardiovaskulárnych ochorení, ako aj nekardiovaskulámych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1, pričom tento spôsob zahŕňa odstránenie, zníženie koncentrácie alebo prevenciu tvorby oxidovaných polynenasýtených mastných kyselín, vrátane, alebo bez obmedzenia na, oxidovanú kyselinu linolovú (C]8A9’12), kyselinu linolénovú (C|SA6’9’12), kyselinu arachidónovú (C20A5,8,1 l l4) a kyselinu eikozánovú (C2oA8’11,14).
Nelimitujúce príklady nekardiovaskulárnych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1 zahŕňajú reumatoidnú artritídu a osteoartritidu, dermatitídu a sklerózu multiplex.
Hypercholesterolémia a hyperlipidémia
Hypercholesterolémia je významným rizikovým faktorom, ktorý sa spája s kardiovaskulárnym ochorením. Lipoproteíny v sére sú nosičmi lipidov v krvnom obehu. Lipoproteíny sú klasifikované podľa ich hustoty: chylomikróny, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteíny s vysokou hustotou (HLD). Chylomikróny primáme participujú pri prenášaní dietetických triglyceridov a cholesterolu z tenkého čreva do tukových tkanív a pečene. VLDL prenáša endogénne syntetizované triglyceridy z pečene do tukových a ďalších tkanív. LDL transportuje cholesterol do periférnych tkanív a reguluje endogénne hladiny cholesterolu v týchto tkanivách. HDL transportuje cholesterol z periférnych tkanív do pečene. Cholesterol stien artérii je odvodený takmer výlučne z LDL (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)). U pacientov s nízkymi hladinami LDL je vývoj aterosklerózy zriedkavý.
Steinberg a kol., (N. Eng. J. Med. 1989, 320, 915 - 924) vyslovili hypotézu, že modifikácia lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na oxidačné modifikovaný LDL (οχ-LDL) pomocou reaktívnych druhov kyslíka je ústredným prípadom, ktorý iniciuje a vzbudzuje aterosklerózu. Oxidovaný LDL je komplexnou štruktúrou pozostávajúcou najmenej z niekoľkých chemicky odlišných oxidačných látok, z ktorých každá, samotná alebo v kombinácii, môže modulovať cytokínom aktivovanú adhéznu molekulovú génovú expresiu. Hydroperoxídy mastných kyselín, ako je hydroperoxid kyseliny linolovej (13-HPODE) sa tvoria z voľných mastných kyselín pomocou lipogenáz a sú dôležitou zložkou oxidovaného LDL.
Predpokladalo sa, že tvorba oxidačných lipidov vzniká účinkom bunkového lipoxygenázového systému a že oxidované lipidy sa následne transferujú na LDL. Potom sa uskutoční propagačná reakcia vnútri LDL v médiu katalyzovaná prechodovými kovmi a/alebo sulfhydrylovými zlúčeninami. Predchádzajúce výskumy ukázali, že modifikácie mastných kyselín kultivovaných endoteliálnych buniek môžu meniť ich náchylnosť na oxidačné poškodenie, pričom doplnenie polynenasýtenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje náchylnosť na oxidačné poškodenie. Doplnenie nasýtených alebo mononenasýtených mastných kyselín do kultivo
SK 286392 Β6 vaných endoteliálnych buniek znižuje ich náchylnosť na oxidačné poškodenie, pričom doplnenie nenasýtenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje náchylnosť na oxidačné poškodenie.
Analýzou prírodných a saponifikovaných extraktov LDL s použitím HPLC s reverznou fázou sa ukázalo, že 13-HPODE je predominantnou oxidačnou mastnou kyselinou v LDL oxidovanom aktivovanými ľudskými monocytmi. Chronická expozícia oxidovanému LDL poskytuje oxidačný signál vaskulámym endoteliálnym bunkám, pravdepodobne cez špecifický hydroperoxid mastnej kyseliny, ktorý selektívne zvyšuje cytokínom vyvolanú VCAM-1 génovú expresiu.
Pôsobením mechanizmu, ktorý nie je jasne definovaný, oblasti cievnej steny s predispozíciou na aterosklerózu prednostne izolujú cirkulujúci LDL. Pôsobením slabo pochopiteľného mechanizmu, endoteliálne hladké svalstvo a/alebo zápalové bunky potom konvertujú LDL na οχ-LDL. Na rozdiel od LDL, ktorý je prijímaný LDL receptormi, monocyty „dychtivo“ prijímajú οχ-LDL cez „čističový“ receptor, ktorého expresia, podobne ako LDL receptora, nie je inhibovaná ako kapacita intracelulárneho zvýšenia lipidov. Teda monocyty pokračujú v prijímam οχ-LDL a stávajú sa lipid-engorge makrofágovými penovými bunkami, ktoré tvoria mastný pás.
Dnes jestvuje už veľké množstvo dôkazov, ktoré demonštrujú, že hypercholesterolémia je významným rizikovým, ktorý je spojený so srdcovým ochorením. Napríklad, v decembri 1984 National Inštitúte of Health Consensus Development Conference Panel usúdil, že zníženie definitívne zvýšených krvných hladín cholesterolu (špecificky krvných hladín cholesterol lipoproteínu s nízkou hustotou) bude znižovať riziko srdcových infarktov spôsobených koronárnym ochorením srdca.
Typicky, cholesterol sa prenáša v krvi teplokrvných zvierat v určitých lipido-proteínových komplexoch, ako sú chylomikróny, lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteín s vysokou hustotou (HDL). Vo všeobecnosti sa uznáva, že LDL pôsobí spôsobom, ktorý má za následok priame ukladanie LDL cholesterolu v stenách krvných ciev a že HDL pôsobí systémom, ktorý má za následok vybranie cholesterolu z cievnej steny a jeho transportovanie do pečene, kde sa metabolizuje (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983), Miller, Ann. Rev. Med. 31. 97 (1980)). Napríklad pri rôznych epidemiologických štúdiách hladiny LDL cholesterolu sú v dobrej korelácii s rizikom koronárneho srdcového ochorenia, zatiaľ čo hladiny HDL cholesterolu sú inverzne spojené s koronárnym srdcovým ochorením (Patton a kol., Clin. Chem. 29. 1980 (1983)). Pre odborníkov v odbore je všeobecne známe, že zníženie abnormálne vysokých hladín LDL cholesterolu je účinnou terapiou nielen pri liečení hypercholesterolémie, ale tiež pri liečení aterosklerózy.
Okrem toho jestvujú dôkazy na základe pokusov na zvieratách a laboratórnych pokusov, že peroxidácia LDL lipidu, ako sú nenasýtené podiely mastných kyselín LDL cholesterylesterov a fosfolipidov, uľahčujú akumuláciu cholesterolu v monocytoch/-makrofágoch, ktoré sa prípadne transformujú do penových buniek a ukladajú sa do sub-endoteliálneho priestoru cievnej steny. Akumulácia penových buniek v cievnej stene sa interpretuje ako raný prípad tvorby aterosklerotického plaku. Jestvuje teda domnienka, že peroxidácia LDL lipidu je významným nevyhnutným predpokladom, ktorý uľahčuje nahromadenie cholesterolu v cievnej stene a následnú tvorbu aterosklerického plaku. Napríklad sa ukázalo, že monocyty/makrofágy sa vstrebávajú a degradujú prírodný LDL v relatívne nízkych množstvách a bez výrazného nahromadenia cholesterolu. Naproti tomu, oxidovaný LDL je vstrebávaný týmito monocytmi/makrofágmi v oveľa vyšších množstvách a pri značnom nahromadení cholesterolu (Partgasarathy a kol., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)). Jestvuje tu teda požiadavka poskytnúť spôsoby inhibície peroxidácie LDL lipidov u pacientov, ktorí to potrebujú.
Zvýšené hladiny cholesterolu sú spojené s celým radom chorobných stavov, vrátane restenózy, angíny, cerebrálnej aterosklerózy a xantómu. Preto sa tu javí potreba poskytnúť spôsob na zníženie cholesterolu v plazme u pacientov s vývojom, alebo s rizikom vývoja, restenózy, angíny, cerebrálnej artériosklerózy, xantómu a ďalších chorobných stavov spojených so zvýšenými hladinami cholesterolu.
Odkedy bolo stanovené, že hypercholesterolémia je spôsobená zvýšenými hladinami LDL (hyperlipidémia), doporučuje sa zníženie hladiny LDL pomocou diétnej terapie. Jestvuje niekoľko tried liekov, ktoré sa bežne používajú na zníženie hladín LDL, vrátane sukvestrantov kyseliny žlčovej, kyseliny nikotínovej (niacin) a 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG CoA) inhibítorov reduktázy. Probukol a deriváty fibrátu sa niekedy používajú ako prídavná terapia, zvyčajne v kombinácii s ďalšími liečivami. HMG CoA inhibítory reduktázy boli označené ako stariny a vastatiny. Stariny patria medzi najúčinnejšie činidlá, ktoré sú v súčasnom období na trhu na použitie pri hypercholesterolémii a zahŕňajú pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Wamer Lamber/Pfizer), simvastarin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Údaje naznačujú, že aterogénne účinky lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) môžu byť sčasti sprostredkované jeho oxidačnou modifikáciou. Ukázalo sa, že probukol má silné antioxidačné vlastnosti a blokuje oxidačnú modifikáciu LDL. Zhodne s týmito zisteniami sa ukázalo, že probukol skutočne spomaľuje postup aterosklerózy pri králikoch s deficitom LDL-receptora, ako opísali Carew a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84. 7725 - 7729 (1987). S najväčšou pravdepodobnosťou je probukol účinný preto, že je veľmi dobre rozpustný v lipidoch a transportuje sa lipoproteínmi, pričom ich chráni pred oxidačným poškodením.
Probukol je chemicky príbuzný v rozsiahlej miere používaným prísadám do potravín 2,[3]-terc-butyl-4-hydroxyanizolu (BHA) a 2,6-diterc-butyl-4-metyfenolu (BHT). Jeho úplný chemický názov je 4,4'-(izopropylidénditio)bis(2,6-diterc-butylfenol).
Probukol sa primárne používa na zníženie hladín cholesterolu v sére hyper-cholesterolemických pacientov. Probukol sa bežne podáva vo forme tabliet, ktoré sú dostupné pod ochrannou značkou Lorelco™. Nanešťastie, probukol je takmer nerozpustný vo vode a nemôže sa preto podávať injekčné intravenózne. V skutočnosti sa probukol ťažko absorbuje bunkami in vitro z dôvodu slabej miešateľnosti v pufroch a médiách pre bunkovú kultúru. Pevný probukol sa slabo absorbuje do krvi a vylučuje sa v podstate v nezmenenej forme. Okrem toho tabletová forma probukolu sa absorbuje pri signifikantne rozdielnych rýchlostiach a v rozdielnych množstvách u rôznych pacientoch. V jednej štúdii (Heeg a kol., „Plasma Levels of Probukol in Man After Single and Repeated Oral Doses”, La Nouvelle Presse Medicale, 9, 2990 - 2994 (1980)) sa zistilo, že piky probukolu sa v sére od pacienta k pacientovi odlišujú o faktor vyšší ako 20. V inej štúdii, Kazuya a kol., J. Lipid Res. 32; 197 - 204 (1991) sa pozorovala inkorporácia menej ako približne 1 ug probukolu/106 buniek, keď sa endoteliálne bunky inkubovali počas 24 hodín s 50 μΜ probukolu.
Americký patent č. US 5,262,439 od Parthasarathy opisuje analógy probukolu so zvýšenou rozputnosťou vo vode, v ktorých sú jedna alebo obidve hydroxylové skupiny nahradené esterovými skupinami, ktoré zvyšujú rozpustnosť zlúčeniny vo vode. V jednom uskutočnení je derivát zvolený zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo di- probukol esteru kyseliny jantárovej, kyseliny glutárovej, kyseliny adipovej, kyseliny suberikovej, kyseliny sebakovej, kyseliny azelaikovej alebo kyseliny maleínovej. V ďalšom uskutočnení je derivátom probukolu mono- alebo diester, v ktorom ester obsahuje alkylovú alebo alkenylovú skupinu, ktorá obsahuje funkčnosť vybranú zo skupiny zahŕňajúcej skupinu karboxylovej kyseliny, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny a aldehydové skupiny.
Série francúzskych patentov opisujú, že určité deriváty probukolu sú hypocholesterolemickými a hypolipemickými činidlami: FR 2168137 (bis-4-hydroxy-fenyltioalkánestery); FR 2140771 (estery tetralinylfenoxyalkánových kyselín probukolu); FR 2140769 (deriváty kyseliny benzofuryloxyalkánovej probukolu); FR 2134810 (bis-(3-alkyl-5-terc.alkyl-4-tiazol-5-karboxy)fenyltio)alkány; FR 2133024 (bis-(4-nikotinoyl-fenoxy-tio)propány; a FR 2130975 (bis(4-fenoxyalkanoyloxy)fenyl-tio)alkány.
Americký patent č. US 5,155,250 uvádza, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly sú antiaterosklerotickými činidlami. Rovnaké zlúčeniny sú opísané ako činidlá znižujúce cholesterol v sére, v publikácii PCT č. WO 95/15760, publikovanej 15.06.1995. Americký patent č. US 5,608,095 Parkera a kol. uvádza, že alkylované 4-silylfenoly inhibujú peroxidáciu LDL, znižujú cholesterol v plazme a inhibujú expresiu VCAM-1 a sú teda využiteľné pri liečení aterosklerózy.
V sérii európskych patentových prihlášok a Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha sú opísané tioétery fenolu na použitie pri liečení aterosklerózy. Európska patentová prihláška č. 348 203 opisuje tioétery fenolu, ktoré inhibujú denaturáciu LDL a inkorporáciu LDL makrofágmi. Zlúčeniny sú využiteľné ako antisklerotické činidlá. Deriváty kyseliny hypoxámovej týchto zlúčenín sú opísané v európskej patentovej prihláške č. 405 788 a sú využiteľné na liečenie aterosklerózy, vredov, zápalu a alergie. Karbamoylové deriváty a kyanoderiváty tioéterov fenolu sú opísané v americkom patente č. US 4,954,514, Kita a kol..
Americký patent č. US 4,752,616, Halí a kol. opisuje aryltioalkylfenyl-karboxylové kyseliny na liečenie trombotického ochorenia. Opísané zlúčeniny sú okrem iného využiteľné ako inhibítory agregácie krvných doštičiek na liečenie koronárnych alebo cerebrálnych trombóz a inhibíciu bronchokonštrikcie.
Séria patentov Adir et Compagnie opisuje substituované fenoxylizomaslové kyseliny a estery využiteľné ako antioxidanty a hypolipemické činidlá. Táto séria zahŕňa americké patenty č. US 5,206,247 a US 5,627,205 (Regnier a kol.), (ktoré zodpovedajú európskej patentovej prihláške č. 763 527).
WO 97/15546 od Nippon Shinyaku Co. Ltd. opisuje deriváty karboxylových kyselín na liečenie arteriálnej sklerózy, ischemického ochorenia srdca, mozgového infarktu a post PTCA restenózy.
Dow Chemical Company je majiteľom patentov hypolipidemických 2-(3,5-diterc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-tiokarbamidov. Napríklad, americké patenty č. US 4,029,812, US 4,076,841 a US 4,078,084, Wagner a kol., uvádzajú tieto zlúčeniny na zníženie lipidov v krvnom sére, predovšetkým hladín cholesterolu a triglyceridov.
Údaje, že kardiovaskulárne ochorenia sú v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA a 90 % kardiovaskulárnych ochorení je v súčasnosti diagnostikovaných ako ateroskleróza, vyvolávajú silnú potrebu nájsť nové spôsoby a farmaceutické činidlá na ich liečenie. Významné pri tomto cieli je určenie a spracovanie špecificky oxidovaných biologických látok, ktoré pôsobia ako selektívne regulátory expresie mediátorov zápalových procesov, a predovšetkým VCAM-1. Najhlavnejším cieľom je nájsť selektívne spôsoby potlačenia expresie redox senzitívnych génov alebo aktivácie redox senzitívnych génov, ktoré sa potláčajú.
Preto predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, kompozície a spôsoby na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako inhibítory peroxidácie LDL lipidov.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako antiaterosklerotické činidlá.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny a kompozície, ktoré sú využiteľné ako činidlá znižujúce LDL lipidy.
Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, kompozície a spôsoby selektívnej mhibície expresie VCAM-1.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia ochorenia, ktoré je sprostredkované expresiou alebo potlačením redox senzitívneho génu, napríklad MCP-1, IL-6 a trombínového receptora.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Predložený vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu na liečenie ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1, ktoré obsahujú účinné množstvo zlúčeniny vzorca
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič. Predložený vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny vzorca
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, voliteľne s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu lieku na liečenie ochorení vybraných zo skupiny kardiovaskulárnych ochorení alebo zápalových ochorení.
Termín „farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy“ sa vzťahujú na soli alebo komplexy, ktoré udržiavanú požadovanú biologickú účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu a majú minimálne nežiaduce toxikologické účinky. Nelimitujúcimi príkladmi takýchto solí sú (a) kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobne) a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfóiiová a kyselina polygalakturónová; (b) zásadité adičné soli vytvorené s polyvalentnými kovovými iónmi, ako je zinok, vápnik, bizmut, bárium, horčík, hliník, meď, kobalt, nikel, kadmium, sodík, draslík a podobne, alebo s katiónom vytvoreným z amónia, N,N-dibenzyletyléndiamínu, D-glukozaminu, tetraetylamónia alebo etyléndiamínu; alebo (c) kombinácií (a) a (b); napríklad zinková soľ tanínu a podobne. Do tejto definície sú zahrnuté tiež kvartéme amóniové soli vzorca -NR A\ kde R je definované a A predstavuje iónový pár, vrátane chloridu, bromidu, jodidu, -O-al-kylu, toluénsulfonátu, metylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu alebo karboxylátu (ako je benzoát, jantaran, octan, glykolát, maleát, malát, citrát, vínan, askorbát, benzoát, cinamoát, mandeloát, benzyloát a difenylacetát).
Ochorenia sprostredkované VCAM-1 zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, aterosklerózu, postangioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artérií, angínu, ochorenia drobných ciev a ďalšie kardiovaskulárne ochorenia, ako aj nekardiovaskuláme zápalové ochorenia, ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, astma, dermatitída, skleróza multiplex a psoriáza.
Tu použité nasledujúce termíny majú uvedené významy: „g“ predstavuje gramy; „mmol“ predstavuje milimóly; „ml“ predstavuje mililitre; „t. v.“ predstavuje teplotu varu; °C znamenajú stupne Celzia; „mm Hg“ predstavujú milimetre ortuti; „t. t.“ predstavuje teplotu topenia; „mg“ znamená miligramy; „pM“ predstavuje mikromóly; „pg“ predstavuje mikrogramy.
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu sa môže pripraviť s použitím známych postupov a metodík alebo ich bežnou modifikáciou. Všeobecná syntetická schéma na prípravu zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je uvedená v schéme A, pričom všetky substituenty, pokiaľ nie je uvedené inak, majú definované významy.
Schéma A
Množstvo probukolu v 0,1 M roztoku tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 2 ekvivalentmi hydridu sodného a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridajú 3 ekvivalenty chloridu kyseliny alebo anhydridu kyseliny a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rýchle ochladí s 1 N vodnou HC1 a zriedi sa s etylacetátom. Vodná vrstva sa odstráni a etylacetátová vrstva sa premyje vodou a potom vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Etylacetátový roztok sa vysuší cez síran horečnatý, prefiltruje pôsobením tiaže alebo vo vákuu a potom sa zahustí. Produkt sa prečistí pomocou silikagélovej chromatografie.
Východiskové materiály na použitie vo všeobecných postupoch syntéz uvedených v opísaných reakčných schémach sú ľahko dostupné alebo sa môžu jednoducho pripraviť pomocou štandardných metodík a postupov. Probukol je dostupný od Sigma Chemicals.
Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy, ako je opísané v schéme A. Tieto príklady treba chápať len ako ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina butandiová, mono-4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-(1,1 -dimetyletyljfenyljester
Opis reakcie
Do 50 ml regeneračnej banícky sa pridal probukol (1,0 g, 1,93 mmol) a tetrahydro-fúrán (16 ml). K roztoku sa pridal 60 % hydrid sodný v minerálnom oleji (0,23 g, 5,75 mmol). K zakalenej bielej zmesi sa pridal anhydrid kyseliny jantárovej (0,58 g, 5,8 mmol) v THF (12 ml). Reakčná zmes sa sfarbila do tmavopurpurova a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Tmavopurpurová reakčná zmes sa okyslila s 1 N HC1 (25 ml) a dvakrát sa extrahovala s etylacetátom (50 ml). Organické extrakty sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili, čím sa získala oranžová pevná látka. Oranžová pevná látka sa rozpustila v éteri a chromatografovala sa na silikagéli s koncentračným gradientom 70 : 30 hexán/éter. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, pričom sa získala biela pevná látka (170 mg, 0,276 mmol, 14 %). TLC (silikagél, 60 : 40 éter/hexán + + 10 kvapiekHOAc, Rf = 0,35). Ή NMR (CDCfr, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 8H), 1,42 (s, 16H), 1,32 (s, 18H).
Predložený vynález zahŕňa tiež použitie zlúčeniny podľa predmetného vynálezu na inhibíciu progresie aterosklerózy u pacientov, ktorí to potrebujú.
Termín „pacient“ ako sa tu používa, označuje teplokrvné živočíchy alebo cicavce, predovšetkým človeka, u ktorého vyvstáva potreba uvedenej terapie.
Nasledujúce príklady ilustrujú použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Tieto príklady sú len ilustratívne a v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklad 2
Protokol skríningu lipidov a stanovenie IC50
Príprava HEPG2
Bunky HEPG2 sa iniciovali v 10 ml MEM, 10 % FBS, 1 mM pyruvátu sodného. Bunky sa inkubovali v inkubátore tkanivových kultúr. Bunky sa nastriekali na 4X96-jamkovú platňu v MEM, 10 % FBS, 1 mM pyruvátu sodného a nechali sa rásť do približne 50 % nahromadenia a potom sa odstránili.
Deň 1 spracovania
Bunky sa spracovali s požadovanou koncentráciou zlúčenín v 100 μΐ DMEM, 1 % RSA počas 24 hodín. Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO. Pre IC 50 rozsah koncentrácie je 10 μΜ až 40 μΜ, pričom každá koncentrácia sa použila trikrát.
Ten istý deň sa 4X96-jamková NuncImmunoSorb platňa pokryla so 100 μΐ myšacieho anti-humánneho ApoB monoklonálneho 1D1 (1 : 1000 zriedenie v 1XPBS, pH 7,4). Pokrytie sa ponechalo cez noc.
Deň 2 Apo ELISA
Pokrytá platňa sa premyla trikrát s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20, k vybraným jamkám sa pridalo 100 μΐ štandardov. ApoB štandardy sa pripravili pri 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng a každá koncentrácia sa použila trikrát.
Pre vzorky:
μΐ 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20 sa pridalo do každej jamky zodpovedajúco vzorke. 10 μΐ média sa prenieslo zo spracovaných HEPG2 platní do ApoB ELISA platne. Platňa sa inkubovala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pričom mierne vibrovala.
Pokrytá platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΐ ovčieho antihumánneho Apo polyklonálneho, od firmy Boehringer Mannheim (zriedenie 1 : 2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20) od Boehringer Mannheim. Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny za mierneho vibrovania. Platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΐ králičieho anti-ovčieho IgG (zriedenie 1 : 2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20). Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny za mierneho vibrovania. Pokrytá platňa 3X sa premyla s 1XPBS, pH 7,4, -0,05 % Tween 20. Pridalo sa 100 μΐ substrátu (10 ml destilovanej vody, 100 μΐ TBM (10 mg/ml) a 1 μΐ peroxidu vodíka). Sfarbenie sa nechalo vystúpiť a reakcia sa zastavila s 20 μΐ 8 N kyseliny sírovej. Jamky sa prečítali s čítačom MicroPlate Reader @ 450 nM. Graficky sa vynieslo ApoB v médiu ako percento kontroly pre každú vzorku a jej koncentráciu. Stanovenie IC50sa získalo z grafu.
Príklad 3
VCAM-1 vzorka
Nastreknutie buniek
Dve až štyri zbiehavých P150 platní sa trypsinovalo a bunky sa preniesli do 50 ml kónických centrifugačných skúmaviek. Bunky sa granulovali, resuspendovali a spočítali s použitím metódy vylučovania tetrypánovej modrej.
Bunky sa resuspendovali pri koncentrácii 30 000 buniek/ml a 1 ml je alikvotnou časťou na jamku.
Bunky sa nastriekali do 24 jamkových tkanivových platní. Bunky v každej jamke sa mali nahromadiť do približne 95 až 95 % nasledujúci deň. Bunky by nemali byť staršie než pasáž 8.
Príprava zlúčenín
Zlúčeniny rozpustné vo vode
Zlúčeniny sa najskôr skríningovali pri 50 μΜ a 10 μΜ. Pripravil sa 50 mM zásobný roztok každej zlúčeniny v kultivačnom médiu. Zásobný roztok sa zriedil na koncentráciu 5 mM a 1 mM. Ak sa pridá do jamky 10 μΐ z 5 mM roztoku (1 ml média/jamku), finálna koncentrácia bude 50 μΜ. Pridaním 10 μΐ z 1 mM roztoku na jamku poskytne finálnu koncentráciu 10 μΜ.
Zlúčeniny nerozpustné vo vode
Zlúčeniny, ktoré neprechádzajú do roztoku v kultivačnom médiu, sa resuspendovali v DMSO pri koncentrácii 25 mM. Zásobný roztok sa potom zriedil na finálnu koncentráciu v kultivačnom médiu. Staré médium sa nasalo a pridal sa 1 ml nového média so zlúčeninou. Napríklad, ak je finálna koncentrácia 50 μΐ, pridajú sa 2 μΐ z 25 mM zásobného roztoku na ml kultivačného média. Roztok 50 mM sa zriedi na nižšie koncentrácie.
Pridanie zlúčenín
Zlúčeniny sa pridajú k platni (každá zlúčenina sa použije dvakrát). Jedna platňa sa použije na VCAM expresiu a jedna platňa sa použije na ICAM expresiu.
Bezprostredne po pridaní zlúčenín sa do každej jamky pridá TNF. Do každej jamky sa zvyčajne pridá 100 jednotiek/ml TNF. Keďže každá z položiek TNF varíruje v počte jednotiek, každá nová položka sa titruje na stanovenie optimálnej koncentrácie. Preto sa táto koncentrácia bude meniť. Ak sa použije 100 jednotiek/ml, treba TNF zriediť na 10 jednotiek/ml a pridať 10 μΐ do každej jamky.
Plame sa inkubovali pri teplote 37 °C, 5 % CO2 cez noc (približne 16 hodín). Nasledujúci deň sa platne skúmali pod mikroskopom a pozorovalo sa, či sa prejavujú akékoľvek vizuálne príznaky toxicity. Zaznamenávalo sa odumretie buniek, úlomky alebo morfologické zmeny ako aj nerozpustné zlúčeniny (častice alebo zakalenie).
Príklad 4
Skúška ELISA
Na zhodnotenie MCP-1 sa médium (500 μΐ) uložilo a zmrazilo pri teplote -70 °C. Bunky sa intenzívne jedenkrát premyli 1 ml/jamku s Hanksovým rovnovážnym soľným roztokom (Hanks Balance Sált Solution, HBSS) alebo s PBS. Premývací roztok sa jemne odstránil a potom sa platňa odklepla na papierové utierky. Pridalo sa 250 μΐ/jamku HBSS + 5 % FCCS k doske (jamky bez primárnych protilátok) alebo 250 pVjamku primárnych protilátok zriedených v HBSS + 5 % FCS. Inkuboval sa počas 30 minút pri teplote 37 °C. Jamky sa dvakrát premyli s 0,5 ml/jamku HBSS alebo PBS a po poslednom premytí sa platne jemne odklepli na papierové utierky. Pridalo sa 250 μΐ/jamku HRP-konjugovanej sekundárnej protilátky zriedenej v HBSS + + 5 % FCS do každej jamky vrátane jamiek naslepo (bez primárnej protilátky). Inkubovalo sa pri teplote 37 °C počas 30 minút. Jamky sa premyli štyrikrát s 0,5 ml/jamku HBSS alebo PBS a po poslednom premytí sa platne jemne odklepli na papierové utierky. Pridalo sa 250 μΐ/jamku roztoku substrátu. Inkubovalo sa pri laboratórnej teplote v tme až do primeraného vyvinutia sfarbenia (modrá). Zaznamenala sa dĺžka času uskutočňovania inkubácie (typicky 15 až 30 minút). Pridalo sa 75 μΐ/jamku zastavovacieho roztoku (8 N kyselina sírová) a odčítalo sa A450 nm.
Roztoky protilátok
Roztok substrátu sa pripraví bezprostredne pred použitím a obsahuje:
vodu 10 ml % peroxid vodíka 1 μΐ
TMB (3,3',5,5'-tetrametylbenzidín) 100 μΐ
TMB zásobný roztok: K 10 mg TMB sa pridá 1 ml acetónu. Skladuje sa pri teplote 4 °C chránené pred svetlom.
2. VCAM-1 Ab: zásobný roztok 1 pg/μΙ finálna koncentrácia 0,25 pg/ml
Zmieša sa 25 μΐ zásobného roztoku VCAM-1 (Southem Biotechnology) a 10 ml HBSS + 5 % FCS
3. ICAM-1 Ab: zásobný roztok 1 pg/μΙ finálna koncentrácia 0,25 pg/ml
Zmieša sa 25 μΐ zásobného roztoku ICAM-1 (Southem Biotechnology) a 10 ml HBSS + 5 % FCS
4. Sekundárna Ab: HRP-konjugovaná kozia protimyšacia IG zriedená 1; 500
Zmieša sa 20 μΐ zásobného roztoku (Southem Biotechnology) a 10 ml HBSS + 5 % FCS
Stupeň inhibície zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa stanovil pomocou skúšok opísaných v príkladoch 2 až 4. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina VCAM-1 IC5o alebo % inhibície pri [μΜ] LDjo ApoB/Hep G2 ICS0 alebo % inhibície Pri [μΜ]
Kyselina butandiová, mono 4-[[l-[[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroxyfenyl]tio]-l-metyletyl]tio]-2,6-bis-( 1,1 -dimetyl-etyl)fenyl]ester 5,6 23 65 % pri 15
Farmaceutické kompozície
Cicavce a predovšetkým ľudia, ktorí trpia ktorýmkoľvek z opísaných stavov, sa môžu liečiť topickým, systémovým alebo transdermálnym podávaním kompozície obsahujúcej účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo vzorca (II), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, prípadne vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle.
Zlúčeniny sa podávajú subkutánne, intravenózne, intraperitoneálne, intramuskuláme, parenterálne, orálne, submukozálne, pomocou inhalácie, transdermálne pomocou náplastí s pomalým uvoľňovaním alebo topicky, v rozsahu dávok účinnom na liečenie cieľového stavu. Účinná dávka sa môže stanoviť jednoducho s použitím konvenčných postupov a pozorovaním výsledkov získaných pri analogických stavoch. Pri stanovení účinnej dávky sa zohľadňuje celý rad faktorov vrátane, ale bez obmedzenia na: špecifikáciu pacienta, jeho hmotnosť, vek a celkový zdravotný stav, prítomné špecifické ochorenie, stupeň zložitosti alebo závažnosti ochorenia, odozva jednotlivého pacienta, príslušná podávaná zlúčenina, spôsob podávania, charakteristiky biologickej dostupnosti podávaného prípravku, zvolený dávkový režim a použitie sprievodnej liečby. Typické systémové dávky pre všetky tu opísané stavy sú v rozsahu od 0,1 mg/kg do 500 mg/kg telesnej hmotnosti na deň ako jednoduchá dávka alebo rozdelené denné dávky. Výhodné dávky pri uvedených stavoch sú v rozsahu od 5 do 1500 mg na deň. Predovšetkým výhodné dávky pri požadovaných stavoch sú v rozsahu od 25 do 750 mg na deň. Typické dávky pre topickú aplikáciu sú v rozsahu od 0,001 do 100 % hmotnosti účinnej zlúčeniny.
Zlúčeniny sa podávajú počas časového obdobia postačujúceho na zmiernenie nežiaducich symptómov a klinických príznakov spojených so stavom, ktorý sa má liečiť.
Účinná zlúčenina sa použije vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle v množstve postačujúcom sa dodanie terapeutického množstva zlúčeniny pacientovi in vivo bez prítomnosti závažných toxických účinkov.
Koncentrácia účinnej zlúčeniny v liekovom prípravku bude závisieť od rýchlosti absorpcie, inaktivácie a exkrécie liečiva ako aj od ďalších faktorov, ktoré sú odborníkom odbore známe. Je potrebné poznamenať, že obsah dávok bude varírovať tiež podľa závažnosti stavu, ktorý sa má zmierniť. Ďalej je potrebné si uvedomiť, že pre akýkoľvek príslušný subjekt je potrebné upravenie špecifických časových dávkových režimov v závislosti od individuálnych potrieb a profesionálneho zhodnotenia osoby, ktorá podáva alebo dozerá na podávanie kompozícií a že tu uvedené dávkové režimy sú len príkladné a nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu alebo praktického uplatňovania nárokovanej kompozície. Účinná zložka sa môže podávať naraz alebo sa môže rozdeliť na viac menších dávok, ktoré sa podávajú v rozličných časových intervaloch.
Výhodný spôsob podávania účinnej zlúčeniny na systémové podávanie je orálne podávanie. Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo potravinársky nosič. Môžu byť uzatvorené v želatínových kapsulách alebo lisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania sa účinná látka môže zapracovať s excipientmi a použiť vo forme tabliet, trochiet alebo kapsúl. Farmaceutický kompatibilné spájacie činidlá a/alebo adjuvans sa môžu začleniť ako časť kompozície.
Tablety, pilulky, kapsuly, trochety a podobne môžu obsahovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy: spájadlo, ako je mikrokryštalická celulóza, živicový tragant alebo želatína; excipient, ako je škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo, ako je kyselina algínová, Primogel alebo kukuričný škrob; mastivo, ako je stearát horečnatý alebo Sterotes; klzné činidlá, ako je koloidálny oxid kremičitý; sladidlá, ako je sukróza alebo sacharín; alebo aromatické činidlá, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť.
Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, táto môže obsahovať, okrem látok uvedeného typu, kvapalný nosič, ako je mastný olej. Okrem toho môžu jednotkové dávkové formy obsahovať rozličné ďalšie látky, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad povlaky cukru, šelaku alebo ďalších enterických činidiel.
Zlúčenina alebo jej soli sa môžu podávať ako zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvacej gumy alebo podobne. Sirup môže okrem účinnej zlúčeniny obsahovať sukrózu ako sladidlo a určité konzervačné činidlá, farby a farbivá a aromatické činidlá.
Zlúčenina sa môže tiež zmiešať spolu s ďalšími účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok, alebo s látkami, ktoré dopĺňajú požadovaný účinok. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spolu s ďalšími liečivami používanými na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, vrátane činidiel znižujúcich lipidy, ako jc probucol a kyselina nikotínová; inhibítorov agregácie krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotických činidiel, ako je coumadin; blokátorov vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril a enalopril, a β-blokátorov, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako je íbuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulindac. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať s kortikosteroidmi.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo topické použitie môžu obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, stabilné oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je benzylakohol alebo metyparabény; antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo bisulfit sodný; komplexotvomé činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová; pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na adjustovanie tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Hodnota pH sa môže adjustovať s kyselinami alebo zásadami, ako je kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný. Parenterálne prípravky môžu byť uzatvorené v ampulkách, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo v zložených dávkových liekovkách vyrobených zo skla alebo z plastu.
Pri intravenóznom podávaní výhodnými nosičmi sú fyziologický roztok, bakteriostatická voda, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) alebo fyziologický roztok tlmený fosfátom (PBS).
Vo výhodnom uskutočnení sa účinné zlúčeniny môžu pripraviť s nosičmi, ktoré budú chrániť zlúčeninu proti rýchlej eliminácii z tela, ako je formulácia s regulovaným uvoľňovaním, vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina polymliečna. Mnohé spôsoby prípravy takýchto formulácií sú vo všeobecnosti známe pre odborníkov v odbore. Látky sa môžu získať tiež komerčne od Alza Corporation a Nová Pharmaceuticlas, Inc. Lipozomálne suspenzie (vrátane lipozómov cielených proti infikovaným bunkám s monoklonálnymi protilátkami proti vírusovým antigénom) sa taktiež uprednostňujú ako vhodné nosiča. Tieto sa môžu pripraviť podľa spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad ako je opísané v americkom patente č. US 4,522,811 (ktorý je tu začlenený ako celok formou odkazu). Napríklad, formulácie lipozómov sa môžu pripraviť rozpustením vhodného lipidu (lipidov) (ako je stearoylfosfatidyletanolamín, stearoylfosfatidylcholín, arachadoyl-fosfatidylcholín a cholesterol) vo vhodnom anorganickom rozpúšťadle, ktoré sa potom odparí, pričom sa získa tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádoby. Vodný roztok účinnej zlúčeniny sa potom predloží do nádoby. Nádoba sa potom manuálne prevíri, aby sa uvoľnil lipidový materiál zo stien nádoby a aby sa lipidové agregáty suspendovali, čím sa vytvorí lipozomálna suspenzia.
Vhodné vehikulum alebo nosiče na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť s použitím konvenčných postupov, a zahŕňajú lotion, suspenzie, masti, krémy, gély, tinktúry, spreje, prášky, pasty, transdermálne náplasti s pomalým uvoľňovaním, čapíky na rektálne, vaginálne, nazálne použitie alebo na použitie do sliznice úst. Okrem toho sa na prípravu topických kompozícií môžu použiť ďalšie materiály uvedené pre systémové podávanie, zahusťovacie činidlá, zmäkčovadlá a stabilizátory. Príklady zahusťovacích činidiel zahŕňajú vazelínu, včelí vosk, xantánovú gumu alebo polyetylénglykol, zvlhčovadlá, ako je sorbitol, zmäkčovadlá, ako sú minerálne oleje, lanolín a ich deriváty, alebo skvalen.
Modifikácie a variácie predloženého vynálezu týkajúce sa zlúčenín, ktoré inhibujú potlačenie VCAM-1 a spôsoby liečenia ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1 budú pre odborníkov v odbore zrejmé z predchádzajúceho podrobného opisu vynálezu. Takéto modifikácie a variácie sa pokladajú za uskutočnenia, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca t-Bu t-Bu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia na liečenie ochorení sprostredkovaných expresiou VCAM-1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  3. 3. Použitie zlúčeniny vzorca t-Bu t-Bu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, voliteľne s farmaceutický prijateľným nosičom na výrobu lieku na liečenie ochorení vybraných zo skupiny kardiovaskulárnych ochorení alebo zápalových ochorení.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, kde ochorením je kardiovaskulárne ochorenie.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, kde kardiovaskulárne ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej aterosklerózu, post-angioplastickú restenózu, koronárne ochorenie artérií, angínu a ochorenia drobných ciev.
  6. 6. Použitie podľa nároku 3, kde ochorením je zápalové ochorenie.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde zápalové ochorenie je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, astmu, dermatitídu, sklerózu multiplex a psoriázu.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 v kombinácii s ďalším kardiovaskulárnym liečivom zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej činidlá znižujúce lipidy, inhibítory agregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá, blokátory vápnikových kanálikov, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a β-blokátory na použitie ako liečivo.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1 v kombinácii s ďalším protizápalovým liečivom na použitie ako liečivo.
SK1532-99A 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení SK286392B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009781 WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153299A3 SK153299A3 (en) 2000-05-16
SK286392B6 true SK286392B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (sk)
EP (2) EP0981343B1 (sk)
JP (4) JP3930056B2 (sk)
KR (5) KR20010012504A (sk)
CN (7) CN1977836A (sk)
AT (3) ATE304350T1 (sk)
AU (2) AU750041B2 (sk)
BR (2) BR9809793A (sk)
CA (3) CA2289851C (sk)
CY (1) CY1107645T1 (sk)
CZ (4) CZ301313B6 (sk)
DE (3) DE69831566T2 (sk)
DK (2) DK1464639T3 (sk)
EA (5) EA009987B1 (sk)
ES (3) ES2248901T3 (sk)
HK (2) HK1024629A1 (sk)
HU (2) HUP0004592A3 (sk)
ID (2) ID23877A (sk)
IL (7) IL132797A0 (sk)
NO (3) NO327603B1 (sk)
NZ (2) NZ528906A (sk)
PL (2) PL194329B1 (sk)
PT (1) PT1464639E (sk)
SK (4) SK286392B6 (sk)
TR (2) TR199902802T2 (sk)
WO (2) WO1998051662A2 (sk)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
JP2003530383A (ja) 2000-04-11 2003-10-14 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌ機能性を向上させる化合物および方法
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
JP2004501147A (ja) * 2000-06-20 2004-01-15 アセロジエニクス・インコーポレイテツド １，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類およびｖｃａｍ−１媒介障害を治療するためのそれらの使用
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
CA2428753C (en) 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
JP4334233B2 (ja) * 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
CA2464717A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
IL161741A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Atherogenics Inc Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies
HUP0500165A2 (en) 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
AU2003253887A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
MXPA05007548A (es) * 2003-01-13 2005-10-20 Atherogenics Inc Procedimiento para preparar esteres y eteres de probucol y derivados del mismo.
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP2007509054A (ja) * 2003-10-17 2007-04-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 血管健康を促進するシリルフェノール
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP5196787B2 (ja) * 2003-11-14 2013-05-15 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) * 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
AU2005262390B2 (en) * 2004-07-01 2011-09-22 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
CA2606414A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Atherogenics, Inc. Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
BRPI0809423A2 (pt) 2007-03-26 2014-09-09 Salutria Pharmaceuticals Llc Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
JP2010531354A (ja) * 2007-06-26 2010-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
EP2195052B1 (en) 2007-10-02 2019-09-04 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
AU2009249237A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CA2755069A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
JP2012520343A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害治療のための併用療法
BRPI1009315B8 (pt) 2009-03-18 2021-05-25 Resverlogix Corp composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
PL2437606T3 (pl) 2009-05-18 2017-07-31 Telomerase Activation Sciences, Inc. Kompozycje i sposoby zwiększania aktywności telomerazy
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR20160023638A (ko) 2013-02-28 2016-03-03 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 이동하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
EP4252798A3 (en) 2015-06-04 2023-10-25 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
CN108430536B (zh) 2015-10-09 2022-04-08 西医药服务以色列分公司 填充定制注射筒的方法
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ３つの位置による針の退避
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
US11338090B2 (en) 2016-08-01 2022-05-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
US11857767B2 (en) 2017-12-22 2024-01-02 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (sk) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
AU584669B2 (en) * 1985-02-04 1989-06-01 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
CH675422A5 (sk) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
DE59309630D1 (de) 1992-02-05 1999-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
WO1995015760A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
EP0876366B1 (en) 1996-01-15 2001-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
KR20000022040A (ko) 1996-06-20 2000-04-25 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도
JP4267705B2 (ja) * 1996-11-20 2009-05-27 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 抗酸化剤として有用な置換フェノールおよびチオフェノール
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
WO1998042327A2 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Cote Gilles Vascular remodeling agent
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
CA2304505A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1387399A (en) 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
AU1911200A (en) * 1998-11-09 2000-05-29 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ATE238287T1 (de) 1998-11-23 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv 6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren
KR100870508B1 (ko) 1999-03-10 2008-11-25 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 지방 유래 간세포 및 격자
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
AU2001247649A1 (en) 2000-03-21 2001-10-30 Atherogenics, Inc N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
JP4334233B2 (ja) 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
WO2002092660A2 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Omnova Soltions Inc Polymeric surfactants derived from cyclic monomers having pendant fluorinated carbon groups
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
HU226611B1 (en) 2009-04-28
NZ501069A (en) 2000-07-28
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
US7375252B2 (en) 2008-05-20
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
BR9809793A (pt) 2000-06-27
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
NO995543D0 (no) 1999-11-12
US6548699B1 (en) 2003-04-15
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
ID29158A (id) 2001-08-02
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
PL343904A1 (en) 2001-09-10
NO995543L (no) 2000-01-10
AU7485198A (en) 1998-12-08
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
US6602914B2 (en) 2003-08-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
IL132798A (en) 2006-12-31
AU747801B2 (en) 2002-05-23
IL132797A0 (en) 2001-03-19
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK153299A3 (en) 2000-05-16
NO319855B1 (no) 2005-09-26
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
CN1263522A (zh) 2000-08-16
PL336788A1 (en) 2000-07-17
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
AU750041B2 (en) 2002-07-11
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
CN101284808A (zh) 2008-10-15
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
ID23877A (id) 2000-05-25
CA2292388C (en) 2004-07-20
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
CN1977836A (zh) 2007-06-13
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
SK153199A3 (en) 2000-05-16
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
CN100453530C (zh) 2009-01-21
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
US7189870B2 (en) 2007-03-13
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
PT1464639E (pt) 2007-06-15
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
NO20032254L (no) 2000-01-10
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
US6121319A (en) 2000-09-19
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
IL178072A0 (en) 2006-12-31
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
IL132798A0 (en) 2001-03-19
IL178072A (en) 2010-12-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
CN1287783C (zh) 2006-12-06
NZ528906A (en) 2005-06-24
AU7571198A (en) 1998-12-08
BR9809819A (pt) 2001-09-18
CN1275596C (zh) 2006-09-20
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
AU747801C (en) 2003-01-30
NO316221B1 (no) 2003-12-29
NO995544L (no) 2000-01-10
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US6828447B2 (en) 2004-12-07
IL175130A (en) 2009-02-11
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6147250A (en) 2000-11-14
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
CA2289851C (en) 2009-03-10
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
CN1977837B (zh) 2010-12-08
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CN1200704C (zh) 2005-05-11
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1496740A (zh) 2004-05-19
IL164568A (en) 2010-05-31
PL194329B1 (pl) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286392B6 (sk) Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120514