JP2627003B2 - ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 - Google Patents

ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体

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JP2627003B2 JP1015387A JP1538789A JP2627003B2 JP 2627003 B2 JP2627003 B2 JP 2627003B2 JP 1015387 A JP1015387 A JP 1015387A JP 1538789 A JP1538789 A JP 1538789A JP 2627003 B2 JP2627003 B2 JP 2627003B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 産業上の利用分野 本発明は、医薬品の分野で利用されうるジ−tert−ブ
チルヒドロキシフェニルチオ誘導体に関する。さらに詳
しくは、本発明は、低比重リポタンパク（LDL:Low Dens
ity Lipoprotein）の変性を防止することによりマクロ
ファージへの取り込みを阻害する作用を有しており、抗
動脈硬化剤として、またそれ以外にも抗酸化作用による
脂質酸化防止作用、潰瘍抑制作用、リポキシゲナーゼ阻
害作用などを有しており、抗血管障害剤、抗潰瘍剤、抗
炎症剤または抗アレルギー剤などとしても使用されうる
飽和脂肪酸誘導体を有するジ−tert−ブチルヒドロキシ
フェニルチオ誘導体に関する。
従来の技術 アテローム性動脈硬化は、大動脈および動脈の内膜
に、コレステロールを主成分とする脂質が沈着し、それ
に結合組織の増生を伴って、動脈壁が肥厚し、硬化する
ことによって起こる動脈硬化の重要な初期過程とされて
いる。
アテローム性動脈硬化の発症因子は、けっして単一で
なく、現在までに高血圧、高脂質血症、過度の喫煙、肥
満、糖尿病、高尿酸血症、ストレス、遺伝、運動不足な
どが危険因子としてあげられていて、長年の間にこれら
の危険因子が重積することによって起こると考えられて
いる。これらのうちでも特に注目されるのは、血液中に
LDLとして存在するコレステロールの挙動である。こと
にLDLの動脈壁への浸透とそこにおけるマクロファージ
による取り込み、その結果生じる内膜におけるコレステ
ロールの蓄積および血管障害が重要である。一方LDLの
肝臓への取り込み障害と肝臓中での代謝障害に伴う血中
コレステロールの増加、血液、赤血球の物性変化に伴う
血流の流体力学的状態、内皮細胞の損傷、動脈壁の生理
的ないし病的な肥厚、動脈組織内での脂質利用の低下な
どの諸因子が、アテローム性動脈硬化症の発生を促進す
ると考えられてきている。
従来から、アテローム性動脈硬化症の薬物療法とし
て、ピリジノールカルバメートなどの抗動脈硬化剤、ク
ロフィブラート、ニコチン酸、α−チロキシン、コレス
チラミンなどの脂質低下剤、ジピリダモール、アスピリ
ンなどの血小板凝集抑制剤などが用いられてきた。ま
た、特公昭52−27144、特公昭60−39262、特公昭61−26
539、特開昭52−125171などに、抗動脈硬化作用を有す
るジ−tert−ブチルフェノール誘導体が開示されてい
る。
また、抗酸化作用などを有する構造類似化合物は、特
開昭49−75551、特開昭49−75552、特開昭58−90545、
特開昭61−191670、特開昭61−197554、特開昭61−2100
73、特開昭61−218570、特開昭61−268664、特開昭63−
310820、特開昭63−3100821、米国特許4,076,841および
ケミカル・アブストラクト（C.A.）、第94巻、30290c、
1981年などに開示されている。
発明が解決しようとする課題 マクロファージやクッパー細胞（Kupffer cell）のよ
うな網内皮系の細胞（スカベンジャー細胞）において普
通のLDLは取込まれず、何らかの変性の起こったLDLが取
り込まれる。これは変性LDLに対するレセプターが該細
胞内に存在し、これを介して取込まれていると考えられ
ている。また、変性LDLレセプターは、コレステロール
が大量に細胞内に蓄積してもレセプター数を減らさない
ため、コレステロールが著しく蓄積され、これが原因と
なってアテローム性動脈硬化の成因に関与する泡沫細胞
への変換が起こるのではないかと考えられている。
これらのことから、変性LDLの生成を防ぐことで、ア
テローム性動脈硬化の予防および治療ができると考え、
変性LDLの生成を防ぐような医薬品の開発が望まれてい
るが、いまだ十分に満足できるものはなかった。
課題を解決するための手段 本発明者らは、以上のような課題を解決すべく、鋭意
に研究を行なった結果、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒはシアノ、カルバモイルまたは５−テトラゾ
リル;nは２ないし６の整数を表わす（ただし、Ｒがシア
ノのとき、ｎが２である場合およびＲがカルバモイルの
とき、ｎが２である場合をのぞく）］で示される化合物
またはその製薬上許容しうる塩を合成し、本発明を完成
した。
式（Ｉ）において、「−（CH2）ｎ−」で示されるア
ルキレンとは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンであり、Ｒが
シアノを表わすとき、好ましいｎとして、３ないし６の
整数を挙げることができる。
また、Ｒがカルバモイルを表わすとき、好ましいｎと
して、２ないし６の整数を挙げることができ、とりわ
け、５が好ましい。Ｒが５−テトラゾリルを表わすと
き、好ましいｎとして、２ないし６の整数を挙げること
ができる。
本明細書において、５−テトラゾリルとは、５−1H−
テトラゾリルもしくは５−2H−テトラゾリルまたはそれ
らの混合物を意味する。
一般式（Ｉ）のＲが遊離のテトラゾリルを表わすとき
の塩としては、リチウム、ナトリウムもしくはカリウム
などのアルカリ金属；カルシウムもしくはマグネシウム
などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン、２−アミ
ノブタン、tert−ブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチル
アミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフ
リルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、
ジベンジルアミン、N,N−ジメチルベンジルアミン、２
−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミ
ン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジルア
ミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−
アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒド
ロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはピ
リジンなどの有機塩基；または、リジン、アルギニンも
しくはヒスチジンなどのアミノ酸；などとの塩を挙げる
ことができる。
本発明化合物は、以下のように製造することができ
る。
本発明化合物（Ｉ）は、2,6−ジ−tert−ブチル−４
−メルカプトフェノール（特開昭61−268664記載の化合
物）に、アルキル化剤を反応させ、要すれば、酸アミド
形成反応、テトラゾール形成反応、および／または塩形
成反応に付すことにより製造することができる。即ち、
式（II）： で示される2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフ
ェノールにアルキル化剤を反応させ、要すれば、酸アミ
ド形成反応、テトラゾール形成反応に付すことにより、
本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。また、所
望ならば塩形成反応に付して、製薬上許容しうる塩を得
ることもできる。
以下に、本反応をさらに詳しく説明する。
Ｒが−CNを表わすとき： ［式中、ｎは２ないし６の整数］ 本反応は、本発明化合物のうちのニトリル（IA）を得
る反応である。
本反応はアルキル化剤として、ハロゲノアルカノニト
リルを用いて、既知のスルフィド合成法に従って行なう
とよい。
本反応に用いるハロゲノアルカノニトリルとしては、
３−ブロモプロピオニトリル、４−ブロモブチロニトリ
ル、５−ブロモバレロニトリル、５−ブロモペンタンカ
ルボニトリル、６−ブロモヘキサンカルボニトリルなど
を挙げることができる。
反応は、塩基性物質（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、ピリ
ジン、トリエチルアミンなど）存在下、アルコール系溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
tert−ブタノールなど）、エーテル系溶媒（ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランなど）またはN,N−ジメチ
ルアセトアミドなどの溶媒中、冷却ないしは室温または
還流下、10分から数十時間で行なうことができる。水と
混和し難い溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）または
芳香族系溶媒（ベンゼンなど）の場合には、反応を促進
させるために、相転移触媒、例えば、臭化ヘキサデシル
トリ−ｎ−ブチルホスホニウム存在下に有機層および水
層の二層反応を行なってもよい。
Ｒが５−1H−テトラゾリルおよび／またはその互変異
性体５−2H−テトラゾリルを表わすとき： ［式中、ｎは２ないし６の整数］ 本発明化合物（IA）からテトラゾール体（IB）を得る
ことができる。
本反応は、エイ・ノハラら［（A.Nohara et al.）、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.）、第22巻、290頁、1979年］、ダブリュー・ジ
ー・フエネガンら［（W.G.Finnegan et al.）、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイー（J.
Am.Chem.Soc.）、第80巻、3908頁、1958年］または、イ
ー・ビー・バセクら［（E.P.Vacek et al.）、シンセシ
ス（Synthesis）、1133頁、1987年］の方法により行な
うことができる。すなわち、反応は、アジ化物塩、例え
ば、アジ化アンモニウム、アジ化ナトリウム、アジ化リ
チウム、またはアジ化アルミニウムなどを用い、溶媒と
して、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチル
ホルムアミド、ジエチルスルホキシドまたはエーテル系
溶媒（エチルエーテル、テトラヒドロフラン）を用い、
触媒として、例えば、塩化トリエチルアンモニウム、塩
化アンモニウムまたは塩化テトラメチルアンモニウムな
どを用い、数時間加熱することにより行なうことができ
る。
テトラゾール体（IB）は、公知の方法、例えば、溶媒
中で適当な塩基、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物もしくは炭酸塩や、水酸化アンモニウ
ム、アンモニアまたは有機アミンを理論量ずつ反応させ
ることにより得られる。塩は、溶媒を凍結乾燥するかま
たは反応溶媒に充分に不溶であるならば、必要に応じて
溶媒を一部除去したのち濾過することにより単離するこ
とができる。
Ｒがカルバモイルを表わすとき： ［式中、ｎは２ないし６の整数］ 本工程は、カルボン酸（III）から、本発明化合物の
酸アミド体（IC）を得る反応である。
本工程は、次の３つの反応、すなわち、ａ）酸無水物
法、ｂ）酸ハライド法またはｃ）活性エステル法のいず
れかを用いることができる。
酸無水物法では、カルボン酸（III）の酸無水物また
は一般的には、カルボン酸（III）の混合酸無水物をア
ンモニアで処理することにより行なうことができる。混
合酸無水物は、カルボン酸（III）を有機塩基（例え
ば、トリエチルアミンまたはピリジンなど）の存在下
に、モノアルキルクロロホルメート（例えば、エチルク
ロロホルメート、イソブチルクロロホルメートなど）と
塩素化炭化水素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン）中、−20℃から40℃で反応
させると得ることができる。またカルボン酸（III）を
トリフロロ酢酸無水物で同様に処理しても得られる。得
られた混合酸無水物を濃アンモニア水またはアンモニア
ガスと、水に混和するエーテル系溶媒（ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど）またはケトン系溶媒（アセトン
など）中で、常圧０℃から加圧下50℃で処理して酸アミ
ド体（IC）に導くことができる。
酸ハライド法では、カルボン酸（III）を有機塩基の
存在下に、塩化チオニルもしくはホスゲンでまたはカル
ボン酸（III）のアルカリ塩（例えば、ナトリウム塩）
の微粉末を塩化オキザリルで、いずれもハロゲン化炭化
水素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジクロロエタンなど）中で処理して得られる酸ハライド
を、濃アンモニア水またはアンモニアガスで上記と同様
に処理して、酸アミド（IC）に導くことができる。
活性エステル法では、カルボン酸（III）をジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC）などの縮合剤存在下、
アンモニア水と処理して直接に酸アミド（IC）に導くこ
とができる。また、カルボン酸（III）の活性エステル
をアンモニア水またはアンモニアガスで水と混和するエ
ーテル系溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール
など）またはケトン系溶媒（アセトンなど）中、室温で
処理して酸アミド（IC）に導くことができる。
カルボン酸（III）は、式（II）で示される化合物を
アルキル化剤と既知のスルフィド合成法に従って反応さ
せることにより得ることができる。
アルキル化剤としては、ハロゲン化脂肪酸、例えば、
ハロゲン化アルカン酸（２−ブロムエタン酸、３−ブロ
ムペンタン酸、４−ブロムブタン酸、５−ブロムペンタ
ン酸、または６−ブロムヘキサン酸）を挙げることがで
きる。
発明の効果 本発明化合物は、マクロファージへのLDL取り込みに
対する優れた阻害作用、高い脂質酸化防止作用、潰瘍抑
制作用および／またはリポキシゲナーゼ阻害作用などを
有しており、例えば、動脈硬化、胃潰瘍、アレルギー、
リウマチ、心筋梗塞、白内障、肝障害、脳細胞障害、糖
尿病、甲状腺障害または炎症性疾患などの予防または治
療に有用である。
本発明化合物は、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。経口投与による場合、本発明目的化合物
は、通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤もし
くは顆粒剤等の固形製剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明目的化合物は、水性または油性懸濁注射剤
として用いることができる。その調製に際しては、慣用
の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化
剤、懸濁化剤等いずれも用いることができ、また他の添
加剤、例えば、保存剤、安定剤等を含むものであっても
よい。
本発明目的化合物（Ｉ）の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり5mg〜1000mg、好ま
しくは20mg〜200mgを、また非経口的には、１日あたり1
mg〜500mg、好ましくは5mg〜50mgを投与すればよい。
以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する
が、これらによって本発明の範囲が限定されるものでは
ない。
参考例１ ３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオプロパノニトリルIe′ 2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノールI
I 15gのエタノール90ml溶液に、窒素気流中氷冷下に5N
−水酸化ナトリウム12.6ml（１当量）を加える。同温５
分後３−ブロモプロピオニトリル5.22ml（１当量）を加
え、室温１時間攪拌する。反応液を水に注ぎ込み酢酸エ
チル抽出する。有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後
減圧濃縮する。残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶するとmp.94.5〜95℃の第一晶14.63g、更に母
液よりmp.94〜95℃の第二晶3.00gを得る。収率96.1％ 元素分析（C17H25NOS＝291.44として） 計算値（％）:C,70.05;H,8.65;N,4.81 S,11.00; 実測値（％）:C,70.07;H,8.65;N,4.81 S,11.01. IRνmax（CHCl3）cm-1:3640,2250,1154. NMR δppm（CDCl3）:1.44（s,18H）,2.56（t,J＝7.6Hz,
2H）,3.00（t,J＝7.6Hz,2H）,5.35（s,1H）,7.30（s,2
H）． ［実施例１〜４の一般的製造法］ 2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノールＡ
［重量］のエタノールＢ（ml）溶液に、窒素気流中氷冷
下に5N−水酸化ナトリウムＣ（ml）を加え、同温５分後
ブロモアルカノニトリルＤ［重量］を加える。室温１時
間攪拌後、反応液を水に注ぎ込み酢酸エチル抽出する。
有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付しｎ−ヘキサン−酢酸エチル（10:1〜4:1）溶出画分
を集め、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶する。［Ｅ〔重
量〕］。上記の一般的製造法に従い、第１表に示す条件
で反応を行ない、下記および第２表に示す化合物をそれ
ぞれ得る。
４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオブチロニトリル Ia ５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオペンタノニトリル Ib ６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオヘキサノニトリル Ic ７−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオヘプタノニトリル Id 実施例５ ５−［２−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ）フェニルチオエチル］テトラゾールIe ３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フ
ェニルチオプロパノニトリルIe′10.0gの１−メチル−
２−ピロリジノン300ml溶液に、トリエチルアミン・塩
酸塩7.3g、アジ化ナトリウム6.7gを加え、攪拌下に150
℃一夜加熱する。反応液を水にあけ酢酸エチル抽出し、
有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾燥した後減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルにて溶出する部分を集め酢酸エチル−ト
ルエンより再結晶するとmp.187〜188℃の目的物Ie2.7g
が得られる。収率23.5％。
元素分析（C17H26N4OS＝334.48として） 計算値（％）:C,61.04;H,7.84;N.16.75 S,9.59; 実測値（％）:C,61.22;H,7.76;S,16.63 S,9.56. IRνmax（Nujol）:3605,3115,1554,1248,1236. NMR δppm（CD3OD）:1.38（s,18H）,3.17（s,4H）,7.18
（s,2H）． ［実施例６〜９の一般的製造法］ 3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ
アルキルニトリルＡ［重量］の１−メチル−２−ピロリ
ジノンＢ（ml）溶液に、トリエチルアミン・塩酸塩Ｃ
［重量］、アジ化ナトリウムＤ［重量］を加え攪拌下に
150℃一夜加熱する。室温に冷却後、反応液を水にあけ
酢酸エチル抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネシウム乾
燥後減圧濃縮する。場合によってはシリカゲルカラムク
ロマトに付し酢酸エチルにて溶出する部分を集めて減圧
濃縮する。残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て目的物Ｅ［重量］を得る。
上記の一般的製造法に従い、第３表に示す条件で反応を
行ない、下記および第４表に示す化合物をそれぞれ得
る。
５−［３−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ）フェニルチオプロピル］テトラゾールIf ５−［４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ）フェニルチオブチル］テトラゾールIg ５−［５−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ）フェニルチオベンチル］テトラゾールIh ５−［６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ）フェニルチオヘキシル］テトラゾールIi 参考例２ ６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フ
ェニルチオヘキサン酸III（特願昭63−157849記載の化
合物）の調製 2,6−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトフェノールI
I2.0gのエタノール18ml溶液に、窒素気流中氷冷下に5N
水酸化ナトリウム3.36mlを加える。同温５分後５−ブロ
モペンタン酸1.63gを加え１時間攪拌した後、室温一夜
放置する。反応液を水に注ぎ込み酢酸エチル存在下に2N
−塩酸酸性にする。酢酸エチル抽出後有機層を水洗、硫
酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮すると油状残渣を得る。
シリカゲルカラムクロマトを行ない、トルエン−酢酸エ
チル（9:1〜2:1）にて溶出する部分を集め、エチルエー
テル−ｎ−ヘキサンより再結晶するとmp.57〜57.5℃の
第一晶1.75g、更に母液よりmp.55〜56℃の第二晶400mg
を得る。収率72.7％ 実施例10 ６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオヘキサンアミドIj ６−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）フェ
ニルチオヘキサン酸III2.0gのクロロホルム40ml溶液に
窒素気流中、氷冷下にトリエチルアミン1.58ml、次いで
エチルクロロホルメイト0.65mlを加える。25〜40℃にて
２時間攪拌した後氷冷下にアンモニアガスを４時間ゆっ
くり吹き込む。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶性残
渣を水洗する。酢酸エチルに溶解してシリカゲルカラム
クロマトに付し、酢酸エチルより溶出する部分を集め酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶するとmp.138〜141
℃の目的物Ijを1.58g得る。収率79.3％。
元素分析（C20H33NO2S・0.2H2Oとして） 計算値（％）:C,67.64;H,9.48;N,3.94 S,9.03; 実測値（％）:C,67.82;H,9.43;N,3.64 S,9.10. IRνmax（Nujol）:3560,3445,3305,3240,3200,1730,165
0,1614,1133. NMR δppm（ｄ−DMSO）:1.30〜1.60（m,24H）,2.00（t,
J＝7Hz,2H）,2.80（t,J＝7Hz,2H）,6.67（br,s,2H）,7.
02（s,2H）,7.20（br,s,2H）． 試験例１ ［ラット脳ホモジェネートのおける過酸化脂質生成の
抑制作用］ SD系ラット（体重約200g）を断頭屠殺後、すみやかに
全脳を摘出した。４倍量の0.05Mリン酸−塩化ナトリウ
ム緩衝液（pH7.4）でホモジュネートとした後、1000gで
10分間遠心分離し、上清を得た。本品は使用時まで−80
℃で保存した。このホモジェネート上清を２倍量の同じ
リン酸−塩化ナトリウム緩衝液で希釈し、この溶液0.45
mlにビヒクル（エタノール）あるいは最終濃度0.01mMと
なるような量の被験化合物を含むエタノール液30μｌを
加えて37℃で30分間インキュベーションした。0.1％ジ
−tert−ブチルヒドロキシトルエン溶液20μｌおよび25
％メタリン酸125μｌを加えて反応を停止し、除たんぱ
く後の上清について過酸化脂質の生成量をOhkawaら［ア
ナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Bioche
m.）、第95巻、351頁、1979年］の記載に従ってマロン
アルデヒドとしてチオバルビツール酸（TBA）法により
測定した。過酸化脂質生成量をエタノール添加群と比較
し、％コントロールとして表わした。
結果を第５表に示す。
試験例２ ［塩酸−エタノール潰瘍に対する効果］ 24時間絶食したJCL−SD系雄性ラット（体重220〜275
g）に150mM塩酸−60％エタノール1mlを経口投与し、１
時間後に胃を摘出した。実体顕微鏡下に胃粘膜損傷の長
さを測定し、その総和を潰瘍係数とした。ビークル（１
−10％エタノール）および被検化合物は、塩酸−エタノ
ール投与前30分に腹腔内投与し、ビークル投与群に対す
る被検化合物の抑制率（％）を算出した。結果を表６に
示す。
以上の結果より本発明化合物は、脂質に対して優れた
抗酸化作用を有する。また変性LDL（Cu2+による酸化変
性およびたばこ煙による変性）のマクロファージへの取
り込みをも抑制する。このように本発明化合物は、動脈
硬化の初期過程であるアテローマ形成を阻害することが
予想され、動脈硬化の進行を妨げることが期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＥＤ 31/41 ＡＢＦ 31/41 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 (72)発明者 渡辺 文彦 奈良県北葛城郡上牧町大字下牧726―44 (72)発明者 堤内 正美 大阪府枚方市小倉東町33―３ (72)発明者 水井 卓司 兵庫県宝塚市山本台１―５―16 (56)参考文献 Ｉｚｖ．Ｖｙｓｓｈ．ＵＣｈｅｂｎ. Ｚａｖｅｄ．，Ｋｈｉｍ．Ｋｈｉｍ．Ｔ ｅｋｈｎｏｌ．，Ｖｏｌ．20，Ｎｏ. ４，（1977）Ｐ．568−Ｐ．574

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒはシアノ、カルバモイルまたは５−テトラゾ
    リル;nは２ないし６の整数を表わす（ただし、Ｒがシア
    ノのとき、ｎが２である場合およびＲがカルバモイルの
    とき、ｎが２である場合をのぞく）］で示される化合物
    またはその製薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒがシアノであり、ｎが３ないし６の整数
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒがカルバモイルであり、ｎが５である請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが５−テトラゾリルであり、ｎが２ない
    し６である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１記載の化合物を含有する抗動脈硬
    化剤。
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