JPH02193971A - トリ置換―２，３，４，５―テトラヒドロベンズアゼピン誘導体とその中間体 - Google Patents

トリ置換―２，３，４，５―テトラヒドロベンズアゼピン誘導体とその中間体

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JPH02193971A
JPH02193971A JP1167489A JP1167489A JPH02193971A JP H02193971 A JPH02193971 A JP H02193971A JP 1167489 A JP1167489 A JP 1167489A JP 1167489 A JP1167489 A JP 1167489A JP H02193971 A JPH02193971 A JP H02193971A
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JP
Japan
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group
tetrahydro
benzazepine
lower alkyl
nmr
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Pending
Application number
JP1167489A
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English (en)
Inventor
Minoru Okada
稔 岡田
Takumi Takahashi
高橋　工
Masaki Yokota
正樹 横田
Tomihisa Kawasaki
富久 川崎
Sakiko Nagaoka
長岡　佐起子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血栓症の予防及び治療に有用な新規トリ置換
−２，３，４，５−テトラヒドロベンズアゼピン及びそ
の中間体に関する。
（従来の技術） 血栓症は、血液凝固糸の活性化に伴って生成するトロン
ビンにより発症するとされている。
本発明の化合物は、このトロンビンを直接特異的に阻害
することにより血栓症の予防・治療効果を発現するもの
である。
従来、抗トロンビン作用を示す合成化合物とシテ、Ｎ”
アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンアミド類（％開昭
５６−１５２６７号公報）およびＮα−アリールスルホ
ニルアミノアシル−ｐ−アミジノフェニルアラニンアミ
ド類（特開昭６２−２２８０５０号公報）が報告されて
いる。本発明の化合物は、これらの公知化合物と異なり
２，３，４゜５−テトラヒドロベンズアゼピン骨格を有
する点に化学構造上の特徴を有する新規化合物である。
（発明が解決しようとする課題及びその解決手段）本発
明の化合物は、つぎの一般式（Ｉａ）で示されるトリ置
換−２，３，４，５−テトラヒドロベンズアゼピン並び
にその塩及び一般式（Ｉｂ）で示されるその中間体に関
する。
ｆｉｔへ−し　　　　　　　　　　　　　　　　几３Ｈ （式中の基は以下の意味を有する。
Ｒ１，Ｒ２；同−又は異なって水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシカル ボニル低級アルキル基、又はＲ１，Ｒ２は窒素原子と一
体となり低級アル キル基、若しくは低級アルコキシ カルボニル基で置換されていても よい４乃至６員の複素環基 Ｒ３；　　水素原子又は低級アルキル基Ｒ’　　；　　
低Ｒアルキル基、低級アルコキシ基若しくは低級アルキ
ルアミノ基 で置換されていてもよいナフチル 基若しくはテトラヒドロキノリル 基 ＲＳ；　　シアノ基又はチオカルバモイル基ｎ　；　１
乃至６の整数　以下同様） 本発明書の一般式の基の定義において特に断わらない限
り”低級”とは炭素数１乃至５個を有する炭素鎖を意味
する。従って、「低級アルキル基」としてはメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、　　ｔａｒｔ−ブチル基、ペンチル基、　
インペンチル基、　　ｔｅｒｔ−ペンチル基等である。
　また。
「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、イソプロポキシ基。
ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、　　
ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基等である。「低級アルキル
アミノ基」としては、アミン基の水素原子の１個若しく
は２個が低級アルキル基で置換されたものであり２例え
ばメチルアミン基。
エチルアミノ基、プロピルアミン基、ベンチルア矛ノ基
、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルア
ミノ基等である。［低級アルコキシカルボニル基」とし
てはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を、ｒ
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」としてはメ
トキシカルボニルメチル基、エトキシカルホニルメチル
基、フロポキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニ
ルプロビル基等をｌ’ることかできる。
更にＲ１，Ｒ２の意味する「窒素原子と一体となった４
乃至６員の複素環基」としては、アゼチジニル基、ヒロ
リジニル基、ヒロリニル基、ヒベリジノ基２モルホリフ
基等である。
本発明化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩。
酢酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩。
コハク酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩など、薬理学的に許容される無機または有機
酸との塩を挙げることができる。
また１本発明化合物は、不斉炭素原子を有しており、同
原子に基づ（立体異性体が存在する。
本発明の化合物中には、これらの異性体の分離されたも
のまたは混合物を包含する。
（製造法） つぎに２本発明の化合物の製造法を説明する。
（第１製法） 本発明化合物のうち一般式（Ｉｂｌ）で示される化合物
は式（ＴＩ）で示されるテトラヒドロベンズアゼピン類
と′−一般式Ｔｌｌ）で示されるカルボン酸又はその反
応性誘導体を反応させることにより製造される。
反応は公知のアミド合成法が用いられる。
通常使用できる方法としては、■−エチルー３−（ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド。
ジシクロへキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤を用い
る方法、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、活性エ
ステル法が挙げられる。アミド結合形成反応に関与する
基は必要により活性化されるが、カルボキシル基の活性
化は酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、活性
エステル（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール。
Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド等による）、カルバジド
、カルボン酸無水物の形で行われる。
これらのうちＩ’Ｉｂ１）の製造には酸ハライド法ある
いはジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤を用い
る方法が好適である。反応は常法により不活性溶媒中、
室温乃至加温して行なわれる。
好適な溶媒としては、ジメチルホルムアミド。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。
（第２製法） 一般式（Ｔ　ｂ、）で示される化合物は一般式（Ｉｂ、
）で示される化合物をチオアミド化することにより製造
される。
この反応は、好ましくはメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン等の有機塩存在下に硫化水素を
作用させることにより行われる。反応温度は冷却下乃至
室温下である。
（第３製法） 一般式（Ｉａ）で示される本発明化合物は一般式（Ｉ　
ｂ２）で示されるチオアミド化合物にヨウ化メチル、ヨ
ウ化エチル等の低級アルキルハロゲン化物を反応させ、
チオイミデート化合物とした後。
更に、アンモニア、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウ
ム等を反応させることにより得ることができる。溶媒と
してはメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン等である。
このようにして製造された本発明化合物は。
遊離のままあるいはその塩として常法により造塩あるい
は脱塩し単離精製される。単離、精製は、抽出、結晶化
、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作
を適用して行われる。
（発明の効果） 一般式（Ｉａ）で示される本発明の化合物は、抗トロン
ビン作用を有し、その作用が選択的且つ持続的である。
したがって１本発明の化合物は、副作用の少な〜・血栓
症その他（たとえば、　　ＤＩＣ，脳血栓症、閉塞性動
静脈疾息なと）の予防、治療剤として有用である。
本発明の化合物は、経口あるいは非経口的に投与できる
。経口投与は、乳糖、トウモロコシデンプン、ヒドロキ
シグロビルセルロース、カルボキシメチルセルロースな
どの製剤用賦形剤を用いて常法により錠剤、カプセル剤
などとして行う。また、非経口投与は、注射剤、経鼻剤
、坐剤として行なう。投与量は。
成人−日当り非経口投与で１〜５００■である。
（実施例） つぎに、実施例を挙げて２本発明の化合物およびその製
造法をさらに説明する。なお。
実施例で使用する原料化合物はいずれも新規物質であり
、その製造例を参考例として記す。
なお２例中、　　Ｍａｓｓはマススペクトルを。
Ｈ−ＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトルを、ＩＲは赤外
吸収スペクトルを示す。
参考例　１゜ ２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン酢酸塩４３．０ｇ、水５０　ｍｌの溶液を、１０％
次亜塩素酸ナト’Ｊウム水溶液５００ｍ１に０〜−５℃
で滴下し、同温度で１０分間攪拌する。反応混合物にエ
ーテル７００ｍ１を加え有機層を分取し、飽和食塩水で
洗った後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し。
溶媒を減圧下に留去する。残渣をエタノール１００ｍ１
に溶解し、８６％水酸化カリウム１３．５ｇ、　　エタ
ノール１００ｍ１の溶液に６０±５℃で滴下する。滴下
後回温度で５分間攪拌し溶媒を減圧下に留去する。
残渣に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム１０４ｍ１を加えエー
テル抽出、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮乾
固する。得られた油状物にエタノール１００　ｍｌ　。
水２００ｍ４．シアン化カリウム６７．５１ｇを加え溶
解する。氷−メタノールで冷却下、濃塩酸１０７．４ｒ
ｎｌを滴下、室温まで昇温し、−晩攪拌する。粒状水酸
化ナトＩＪウムを加えアルカリ性とした後、酢酸エチル
５００ｍ１を加え有機層を分取する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧下に留去、残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール−酢酸エチル）
で精製し、２−シアノ−２、３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１４．４　ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）＋　３３７０．２２３０ｃｍ−”’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．４０−３．８０　
（６Ｈ，ｍ）。
４．３６　（ＩＨ，ｑ）、　７．１６（４Ｈ，ｓ　）参
考例　２゜ ２−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン１４．４ｇを６Ｎ塩酸１８０ｍ１に溶
解し、６時間加熱還流する。放冷後、減圧下に濃縮乾固
し、アセトンを加え析出する結晶なｒ取する。得られた
結晶を、塩化チオニル７、３３　ｍｌをエタ、ノール！
ＯＯｍｔに一１０℃で加えた溶液に加え、５時間加熱還
流する。放冷後、減圧下に濃縮乾固すする。残渣を炭酸
カリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出、乾燥後、
溶媒を減圧下に留去する。
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール−クロロホルム）で精製し、得られる油状物を４
Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液に溶解し、濃縮乾固する。
残留物にヘキサンを加え、生成する結晶をｒ取し、　　
２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩１６．０５ｇを得る
。
ＴＲ（ＫＢｒ）　：　３４４−８．１７４６ｃｍ−””
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．２２（３Ｈ，
ｔ）、　３．００−３．６０（６Ｈ，ｍ）、　４．１７
（２Ｈ，ｑ）、　４．４０（ＬＨ，ｑ）、　　７．２６
（４Ｈ，ｓ）。
参考例　３゜ 濃硫酸６０ｍ１に溶解し、−１０〜−１５℃に冷却、攪
拌下、濃硝酸１２ｍ１を滴下し、同温度で３０分間攪拌
する。反応混合物に氷塊を加え、濃アンモニア水でアル
カリ性とした後、酢酸エチルで抽出する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル（１：　１　））で精製し、７−二トロー２
．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸エチル３．１２ｇを得る。
ｒＲ（ｆｉｌｍ）：　３３６８．１７４０ｃｍ”。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．３０（３Ｈ，
ｔ）、２．７０−３．６６（７Ｈ，ｍ）、４．２０（２
Ｈ，ｑ）、７．２０−８．１０（３Ｈ，ｍ）−参考例　
４ ２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩１３．０５　ｇ　ラ
フ−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン−２〜カルボン酸エチル３．１２ｇ、
トリエチルアミン２．４７　ｍｌ、ジクロツメタフ４０
ｍ乙の溶液に、水冷攪拌下、塩化アセチル０．８５ｍ１
＋　ジクロロメタン１０ｍ１の溶液を滴下する。室温で
２０分間攪拌した後ジクロロメタン１５０＋ｍ７を加え
、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、乾燥、減圧下に溶媒を留去する。
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）で精製し、３−アセチル−７−二トロー２．３，４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−２−
カルボン酸エチル３．２７ｇを得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）＋　１７４０．１６５０ｃｍ−１’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．１２（３Ｈ，ｔ
）、　２．８０（３Ｈ。
ｓ）、　２．９６３．６８（６Ｈ，ｍ）、　４．０４（
２）１．　ｑ）、　　５．４０（ＩＨ，ｑ）、　７．４
０−８．１２（３Ｈ，ｍ）。
参考例　５゜ ３−アセチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ
ル３．２７ｇをエタノール８０ｍ１に溶解し、　ｉ。
％Ｐｄ−Ｃ３００ｍｇを加え水素（Ｉａｔｍ）中、室温
で６時間攪拌する。反応液をｆ過した後、減圧下に濃縮
。
乾燥し、３−アセチル−７−アミノ−２，３，４，５テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−２−カルボン
酸エチル２８７ｇを得る。
ＩＲ（ｆＮｍ）　：　３４７２．３３８４．１７３８．
１６４２ｃｍ−”’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ：
　０．９０−１．３０（３Ｈ，ｍ）。
１．８４−２．１０　（３Ｈ，ｍ　）、　２．６０−４
．２０　（８Ｈ，ｍ　）。
４．７０−５．２８　（ＬＨ，ｍ）、　６．２８−６．
９２　（３Ｈ，ｍ）。
参考例　６゜ ３−アセチル−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−２−カルボ酸エチル
２．８７ｇを濃塩酸２０ｍＺに溶解し、氷−メタノール
で冷却、攪拌下に、亜硝酸ナトリウム０．７９ｇ、水１
５ｍ１の溶液を滴下する。−１０℃でトルエ７１５ｍ１
を加え、さらに炭素水素す）　ＩＪウムを加えて中和す
る。（Ａ液） ９３％塩化第一銅２．４９ｇを水４０ｍ１に懸濁させ。
水冷下、シアン化カリウム５．４０ｇ、水４０ｍ１の溶
液を滴下し、さらに１時間攪拌した後、酢酸エチル１０
０ｍ１を加える。（Ｂ液） Ａ液をＢ液に加え、水冷下で１時間、室温で１時間、さ
らに６０℃で１０分間攪拌し、有機層を分取する。飽和
炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、ＩＮ塩酸飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸
エチル（１：１））で精製し、３−アセチル−７−ジア
ツー２．３．４．５−テトトラヒドローＩＨ−３−ペン
ズアセゼピン−２−カルボン酸エチル２．４０ｇを得る
。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）＋　２２３２．１７４０．１６５４ｃ
ｍ”−’”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．１
２（３Ｈ，ｔ）、１．９０−２．１２（３Ｈ，ｍ）、　
２，８４３．６４（６Ｈ，ｍ）、　３．８４−４．２０
（２Ｈ。
ｍ）、　４．９２−５．４８（ＬＨ，ｍ）、　７．３０
−７．７２（３Ｈ，ｍ）。
参考例　７゜ ３−アセチル−７−ジアツー２．３．４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン−２−カルボ酸エチル
２．３７ｇ、３Ｎ塩酸２４　ｍｌ　＋酢酸１２ｍ１の溶
液を４時間加熱還流する。放冷後、減圧下に濃縮乾固し
、残渣にアセトンを加え、生成する結晶を１取し、７−
ジアツー２．３．４．５−テトラヒドロＩＨ−３−ベン
ズアゼピン−２−カルボン酸塩酸塩２．１０ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ、）　：　３４２４．２２２８．１７４８
ｃｍ−”’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ：　３．００−
３．７６　（６Ｈ，ｍ　）、　４，１６４．４０（］、
Ｈ，ｍ）、　７．３２−７．９０　（３Ｈ，ｍ）。
参考例　８゜ ７−ジアツー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ３−
ベンズアゼピン−２−カルボン酸塩酸塩２．１０ｇをジ
オキサン３３ｍ１．水１６ｍ１に溶解し、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液１６．６ｍｌを加える。水冷下。
ジーｔ−プチルジカルボネート１．０９ｇ、ジオキサン
８　ｍｌの溶液を滴下し、室温で一晩攪拌下する。
溶媒を減圧下に留去し、水を加えて溶解し、くえん酸水
溶液を加え、析出する結晶を１取し、３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−７−シアノ−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズゼピンー２−カルボン酸２
．２４ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　２２３６，１７４６．１６９８ｃｍ
−””Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）δ：　１．３４
　（９Ｈ，ｓ　）、　２．８４−４．２４（６Ｈ，ｍ）
、　４．６４−５．０４（ＩＨ，ｍ）、　７．２８−７
．８０（３Ｈ。
ｍ）・ 参考例　９゜ ３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−２
、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸１．６１ｇ、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール０．７６ｇ、ジメチルホルムアミド２０ｍ
ｔｏ″）溶液に水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．１５ｇを加え、同温度で１５分間攪拌する。
さらに、ピペリジン０．４８ｇを加え、室温で一晩攪拌
する。酢酸エチル１００ｍ１を加え不溶物をＰ去し、水
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、乾燥後、減圧下に濃縮乾固する。残渣に酢酸エチ
ルを加え、不溶物を沢去した後、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をフラッシュカラムクローマドグラフィー（ベ
ンゼン−酢酸エチル（２：１））で精製し、３−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−２−ピペリジノ
カルボニル２、３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ペンズアビン１．．２６ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３２．１６８８．１６５０ｃ
ｍ　”’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．００
−１．７６（６Ｈ，ｍ）。
１．２２（９Ｈ，ｍ）、　２．６８−４．０８（ＩＯＨ
，ｍ）、　４．８０５．２０（ＩＨ，ｍ）、　７．３０
−７．７２（３Ｈ，ｍ）。
参考例 参考例９と同様にして合成した。
３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−（
２−工Ｆ・キシカルボニル−４−メチルピペリジノカル
ボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）δ：　０．７０−１
．７４　（１９Ｈ，ｍ）。
２．００−２．２６　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　２．６４−４
．５４　（ＩＯＨ，ｍ　）。
４．７２−５．３０　（２Ｈ，ｍ）、　７．２８−７．
７２　（３Ｈ，ｍ）。
参考例 １１゜ 参考例９と同様にして合成した。
３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−２
−（３−ピロリン−１−カルボニル）−２，３，４゜−
テトラヒドローＩＨ−３−ベンズアゼピン。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３２．１６９８．１６５６．
１６２６ｃｍ　。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２５（９Ｈ，ｓ
）、　２．６０−４．５０（ＩＯＨ，ｍ）、　４．６５
−５．３０　（ｉＨ，ｍ）、　５．８４　（２Ｈ，ｓ　
）。
７．００−７．６０　（３Ｈ，ｍ　）。
参考例　１２゜ 参考例９と同様にして合成した。
３−　ｔｅｒｔ−フトキシ力ルボニル−７一シアン２−
（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカルバモ
イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）　：　２２３２．１７４６．１６９６
．１６６０ｃｍ　。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．０５−１．６０
（１２Ｈ，ｍ）、　　２．７０−４．５０（１３Ｈ，ｍ
）、　４．９０−５．５０（ＩＨ，ｍ）、　７．２０−
７．６０（３Ｈ，ｍ）。
参考例　１３ 参考例９と同様にして合成した。
２−アゼチジノ力ルボニル−３−ｔｅｒｔ　　７’　）
”Ｐジカルボニル−７−シアノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３２．１６９０．１６４４ｃ
ｍ”−’。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２８（９Ｈ，ｓ
）、　１．６０−４．４０（１２Ｈ，ｍ）、　４．６０
−５．１６（ＩＨ，ｍ）、　７．１６−７．６０（３Ｈ
，ｍ）・ 参考例　１４゜ 参考例９と同様にして合成した。
３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−２
−モルホリノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　２２３２．１６８６．１６５４ｃｍ
　’”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２８（９Ｈ
，ｓ）、　　２．６４−４．１６（１４Ｈ，ｍ）、５．
１４（ＩＨ，ｑ）、７．１６−７．５４（３Ｈ，ｍ）。
参考例　１５゜ 参考例９と同様にして合成した。
３−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−２
−ジメチルカルバモイル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　２２３２．１６９２．１６５２ｃｍ
’−’。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．２８（９Ｈ，ｓ
）、　２．６０−４．３０（１２Ｈ，ｍ）、　４．９０
−５．４０　（ＩＨ，ｍ）、　７．１０−７．６０（３
Ｈ，ｍ）、 参考例　１６ 参考例　１７゜ ３　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−シアノ−２
−ピペリジノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１．２６ｇを４Ｎ塩酸−
酢酸エチル溶液１５　ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌
する。水冷後、析出する結晶をｒ取し、７−ジアツー２
−ピペリジノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩０．９５ｇを得
る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４８０．２２３２．１６３２ｃ
ｍ　。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．３０−１．
８４（６Ｈ，ｍ）。
２．８０−３．９０　（ＩＯＨ，ｍ）、　４．３２−４
．６４　（ＩＨ，ｍ）。
７．４０−７．８４（３Ｈ，ｍ）。
参考例１Ｇと同様にして合成した。
７−ジアツー２−（２−エトキシカルボニル−４−メチ
ルピペリジノカルボニル）　−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン塩酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　
）　：　３４５６．２２３６．１７３８．１６５６　ｃ
ｍ−ｔ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　０．８０−
１．８８（ＩＯＨ，ｍ）。
２．００　２．３６　（ＩＨ２ｍ　）　＋　　２．６８
　５．４０　（ＩＨ１ｍ）　。
７．００　７．９０（３Ｈ，ｍ）。
参考例　１８゜ 参考例１６と同様にして合成した。
７−ジアツー２−（３−ピロリン−１−カルボニル）　
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピン塩酸塩 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３３９２．２２３２．１６５
８　Ｃｍ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ
：　２．８０−３．７６（６Ｈ，ｍ）。
３．９２−４．５６（４Ｈ，ｍ）、　　６．００（２Ｈ
，ｓ）、　　７．５６−７．９０（３Ｈ，ｍ）。
参考例　１９ ＣＨｌ 参考例１６と同様にして合成した。
７−ジアツー２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−メチルカルバモイル）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）　：　３４８０．２２３６．１７４６．１６６４　ａ
ｍ−ｔ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ：　１．２４
（３Ｈ，ｔ）。
２．８０−４．７２（１］、Ｈ，ｍ）、　　３．１４（
３Ｈ，ｓ）、　　７．２０−７．８８（３Ｈ，ｍ）。
実施例　１゜ Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシン０．９８ｇに
塩化チオニル３　ｍｌを加え、１時間加熱還流する。
放冷後ヘキサンを加え析出する結晶なＰ取しジクロロメ
タン１５ｍ乙に溶解する。（Ａｉ）７−ジアツー２−ピ
ペリジノカルボニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩０．９８ｇをジクロロ
メタン３０ｒｎｌ、トリエチルアミン１．２８　ｍｌを
加え溶解する。（Ｂ液）Ｂ液を氷冷し、攪拌下にＡ液を
加え、室温で１８時間攪拌する。ジクロロメタン１５０
　ｍｌを加え、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
−酢酸エチル（１：１））で精製し、７−ジアツー３−
［Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グリシル］−２−ピ
ペリジノカルボニル−２，３，４，５’−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１．１０ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２５６．２２３２．１６４６　
Ｃｍ−１゜ＬＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　
　１．０８　１．６０（６Ｈ，ｍ）。
２．６４　４．００（ＩＯＨ，ｍ）、　　４．９２　５
．３２（１，Ｈ，ｍ）。
７．２４−８．４４　（ＩＯＨ，ｍ）　。
実施例　２゜ 実施例１と同様にし−て合成した。
７−ジアツー３−［Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）　
−Ｎ−メチルグリジルコ−２−ピペリジノカルボニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズア
ゼピン Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　２２３２．１６４６　ｃ
ｍ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　］、、
１０−１．８０（６Ｈ，ｍ）。
２．５０（３Ｈ，ｓ）、　　２．７０　４．５０（１２
Ｈ，ｍ）、　　５．２８（ＩＨ，ｑ）。
７．３２−８．５０　（ＩＯＨ，ｍ）　。
実施例　３ 実施例１と同様にして合成した。
７−ジアツー２−（２−エトキシカルボニル−４−メチ
ルピペリジノカルボニル）−３−［Ｎ（２−ナフチルス
ルホニルグリシル）　］　−２，３，４゜５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピンＩ　Ｒ（ＫＢｒ　）
　：　２２３２．１７３８．１６５２　ａｍ−１゜’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　δ：　０．５０−１．
３０　（ＩＯＨ，ｍ）　。
１．９０−２．１４（ＩＨ，ｍ）、　　２．６０　４．
４０（１２Ｈ，ｍ）。
４．８４　５．４５（ＬＨ，ｍ）、　　７，１８　８．
４４（ＩＯＨ，ｍ）。
実施例４゜ ６−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘキサン酸１６
０■、１−ヒドロキシベンズトリアゾール７０１１１ｇ
、　　ジメチルホルムアミド２　ｔｎｔの溶液に、水冷
下、ジシクロへキシルカルボジイミド１００ｆｆ＠を加
え、同温度で２０分間攪拌する。（Ａ液）７−ジアツー
２−ピペリジノカルボニル−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩１６０　ｍｇを
ジクロロメタン１０　ｒｎｌに懸濁させ。
１０％炭酸カリウム水溶液を加え、有機層を分取する。
乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン８
　ｍｌに溶解する。（Ｂｉ）Ｂ液をＡ液に加え、室温で
一晩攪拌する。ジクロロメタン５０　ｍｌを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗し、乾燥、減
圧下に濃縮乾固する。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物
をｆ去した後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をフラン
シュカラムクロマトグラフィーにより精製し。
７−ジアツー３−［６−（２−ナフチルスルホニル）ア
ミンヘキサノイル］−２−ピペリジノカルボニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
２６０　ｆｆ１ｌｉを得る。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　２２３２．１６３８　ｃ
ｍ’１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ：　　
０．８４　１．７２（１２Ｈ，ｍ）。
２．３６−３．９０（１４Ｈ，ｍ）、　　５．３８（Ｌ
Ｈ，ｑ）、　　７，２４　８．４８（ＩＯＨ，ｍ）。
実施例　５゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−（Ｎ−ダンシルグリシル）＝２−ピペ
リジノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ：　１．００
　１．８０（６Ｈ，ｍ）。
２．５０−４．００（１２Ｈ，ｍ）、　　２．８８（６
Ｈ，ｓ）、　　５．４５（ＩＨ，ｑ）。
７、’ＯＯ８，７５（ＩＯＴ（、ｍ）。
実施例　６゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３゜４
−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）グリシルヨ
ー２−ピペリジノカルボニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、　）　　δ：　０．９２−１．１６（３Ｈ，
ｍ）。
１．３２−１．９２（６Ｈ，ｍ）、　　１．９８−２．
２４（ＩＨ，ｍ）、　２．３８＝３．８８（１６Ｈ，ｍ
）、　　５．４４（ＩＨ，ｑ）、　　６．３２−７．５
８（６Ｈ，ｒｎ）。
実施例　７゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー２−ピペリジノカルボニル−３−［Ｎ　−
（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８スルホニ
ル）グリシル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　：　３４３２．２２３２．１６４
６　ｃｍ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　
δ：　１．０５−２．００（８Ｈ，ｍ）。
２．５５−３．８５（１６Ｈ，ｍ）、　　５．４５（Ｉ
Ｈ，ｑ）。
（６Ｈ，ｍ）。
６．３５−７５５ 実施例８゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３゜４
−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）グリシル］
−２−（３−ピロリン−１−カルボニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４３２，２２３２，１６５２
，１６２４　ｃｍ−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ、
）　　δ：　　０．８５−１．２０（３Ｈ，ｍ）。
１．８０−４．６０（１７Ｈ，ｍ）、　　５．３８（Ｉ
Ｈ，ｑ）、　　５．８４（２Ｈ，ｓ）。
６．４０　７．６０（６Ｈ，ｍ）。
実施例９゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−メチルカルバモイル）−３−ＥＮ−（３−メチル１，
２，３．４−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）
グリシル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３４４０．２２３２．１７４６
．１６５４　ｃｍ−ｉ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ：　０．７４−
２．１８（７Ｈ，ｍ）。
２．３０−４．３８（１９Ｈ，ｍ）、　　５．４０−５
．７８（ＩＨ，ｍ）。
６．３０−７．５４　（６Ｈ，ｍ）　。
実施例　１０ 実施例４と同様にして合成した。
２−アゼチジノカルボニル−７−シアノー３−［Ｎ−（
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−スルホニル）グリシル］　−２，３，４，５＝テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンＩ　Ｒ（ＫＢｒ　
）　：　３４３６．２２３２．１６５２　ｃｍ−ｓ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ：　０．９０
−１．１０（３Ｈ，ｍ）。
１．８０−４．２０（１９Ｈ，ｍ）、　　５．１８（Ｉ
Ｈ，ｑ）、　　６．４０−７．６０（６Ｈ，ｍ）　。
実施例　１１゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３゜４
−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）クリシル］
−２−モルホリノカルボニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンＩＲ（ＫＢｒ）　：
　３４３２．２２３２．１６５０　ｃｍ−ｚ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ：　０．９０
−１．２０（３Ｈ，ｍ）。
１．８０　２．２６（ＩＨ，ｍ）。
５．２５−５．６２（ＩＨ，ｍ）。
２．４０−４．１４（２０Ｈ，ｍ）。
６．４０−７．６０（６Ｈ，ｍ）。
実施例　１２゜ 実施例４と同様に合成した。
７−ジアツー２−ジメチルカルバモイル−３−［Ｎ−（
３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−スルホニル）グリシル］　−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンＩ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ
　）　：　３４３２．２２３２．１６４８　ｃｍ−１゜
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ：　０．９０
−１．２０（３Ｈ，ｍ）。
２．００　２．３０（ＩＨ，ｍ）、　　２，４０　４．
３０（１８Ｈ，ｍ）。
５．４５（ＩＨ，ｑ）、　　６．３８−７．６０（６’
Ｈ，ｍ）。
実施例　１３゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−［Ｎ−（４−メトキンフェニルスルホ
ニル）グリシル］−２−（３−ビロリン−１−カルボニ
ル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　：　２２３２．１６５２．１６
２４　ｃｍ−ｉ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　　δ：　２．６２
　４．４２（１２Ｈ，ｍ）。
３．８６（３Ｈ，ｓ）、　　５．２６（ＩＨ，ｑ）、　
　５．８０（２Ｈ，ｓ）。
６．７８−７．９０（７Ｈ，ｍ）。
（以下余白） 実施例　１３ 実施例　１４ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−［Ｎ−（１−（４−メトキシナフチル
）スルホニル）グリシル］−２−（３−ビロリン−１−
カルボニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）　：　２２３２．１６５２．１６２６　
ｃｍ”’１（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　２．５
６−４．４２　（１２Ｈ，ｍ　）。
４．０８　（３Ｈ，ｓ　）、　５．２６　（ＩＨ，ｑ　
）、　５．６２−６．００　（２Ｈ。
ｍ、　）、　　６，７２８．７６　（９Ｈ，ｍ　）。
実施例　１５゜ 実施例４と同様にして合成した。
７−ジアツー３−（Ｎ−ダンシルグリシル）−２−（３
−ビロリン−１−カルボニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンＩＲ（ＫＢｒ）：
　　２２３２，１６５４．１６２６ｃｍ−’ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　２．６０　４．４０（１２
Ｈ，ｍ）。
２．９０（６Ｈ，ｓ　）、　５．２８（ＩＨ，ｑ　）、
　５．８０（２Ｈ，ｓ　）。
７．０６　８．８４（９Ｈ，ｍ）。
実施例　１６゜ ７−ジアツー３−［Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）り
＋）−シル］−２−）１”ベリジノカルボニル−２、３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１
．０１　ｇをピリジン１０ｍ１に溶解し、トリエチルア
ミン０．８　ｍｌを加え、水冷下、硫化水素を飽和させ
る。
室温で一晩攪拌した後、濃塩酸１０ｍｔ−氷の混合物中
に注ぐ。析出する粉末を戸取し、３−［Ｎ−（２−ナフ
チルスルホニル）グリシル］−２−ビベリジノカルボニ
／ｌ／−７−チオカルバモイル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン１４０ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４５６．３２１５．１６３６ｃ
ｍ”−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．０
８１．６６（６Ｈ，ｍ）。
２．６０−４．２０（ＩＯＨ，ｍ）、　４．９４−５．
２４（ＩＨ，ｍ）。
７．００−８．４８　（１０Ｈ，ｍ　）。
実施例１７゜ 実施例１６と同様にして合成した。
３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）グ
リシル］−２−ピペリジノカルボニル−７−チオカルパ
モイルー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ
アゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４６４．３３２８．１６３８ｃ
ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：　　１．
０８−１．７０（６Ｈ，ｍ）。
２．２０−４．４４（１２Ｈ，ｍ）、　２．４８（３Ｈ
，ｓ　）、　５．１８（ＩＨ。
ｑ）、　７．０８−８．４４　（１０Ｈ，ｍ　）。
実施例　！８゜ 実施例１６と同様にして合成した。
３−［６−（２−＋７チルスルホニル）アミンヘキサノ
イルツー２−ピペリジノカルボニル−７−チオカルバモ
イル−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ−３−ベンズ
アゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３３６．３２０８．１６２８ｃ
ｍ”−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：　０．
８８−１．７０（１２Ｈ，ｍ）。
２．５６−４．．００（１４Ｈ，ｍ）、　５．１６−５
．４８（ＬＨ，ｍ）。
７．００−８’、３６　（１０Ｈ，ｍ　）　。
実施例　１９゜ 実施例１６と同様にして合成した。
２−（２−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジノ
カルボニル）−３−［Ｎ　−（，２−ナフチルスルホニ
ルグリシル）］−７−チオカルバモイル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズアゼピンＩＲ（ＫＢｒ
）：　３３３２，３２３２，１７３６．１６４８ｃｍ−
’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　０．６０−１
．６８（ＩＯＨ，ｍ）。
１．９２−２．２０（ＩＨ，ｍ）、２．７２　４．４２
（１２Ｈ，ｍ）。
４．８０−５．５２（２Ｈ，ｍ）、７．００−８．３０
（ＩＯＨ，ｍ）。
実施例　２０゜ 実施例１６と同様にして合成した。
２−ピペリジノカルボニル−３−［Ｎ−（１，２゜３．
４−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）グリシル
］−７−チオカルバモイル−２，３，４，５，−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンＩＲ（ＫＢｒ）　：
　３４２４．３１９２．１６３６ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯｄａ）　：　１．０６　１．８８（８Ｈ，ｍ）
。
２．３０−４．４０（１６Ｈ，ｍｊ、　５．１０−５．
３４（ＩＨ，ｍ）。
６．２８−８．０４（６Ｈ，ｍ）。
実施例　２１゜ 実施例１６と同様にして合成した。
３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−８−スルホニル）　りＩＪシル］−２−（
３−ビロリン−１−カルボニル）−７−チオカルバモイ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン ＩＲ（ＫＢｒ−）　：　３４３２．１６４６．１６２２
ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　：　０．
７６　１．０４（３Ｈ，ｍ）。
１．６０−４．５０　（１７Ｈ，ｍ　）、　４．７６−
５．００　（ＩＨ，ｍ　）。
５．９２（２Ｈ，ｓ）、　６．２４−７．７６（６Ｈ，
ｍ）。
実施例１６と同様にして合成した。
２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカル
バモイル）−３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）グリシル］
−７−チオカルノ（モイ＃　−２，３，４５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンＩＲ（ＫＢｒ）　：　
３４３２．１７４４．１６４２ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　０．７６−２．００（７Ｈ，ｍ
）。
２．１６−４．４０（１９Ｈ，ｍ）、　４．９４　５．
４４（ＩＨ，ｍ）。
６．２８−７．９０（６Ｈ，ｍ）。
実施例　２３゜ 実施例１６と同様にして合成した。
２−アゼチジ７カルボニル−３−［Ｎ−（３メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル
）グリシル］−７−チオカルノ（モイル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−］Ｈ−３−ベンズアゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４４０，１６４２．１６２４ｃｍ
−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　：　　０．８
６−１．０４（３Ｈ，ｍ）。
１．６８−４．１６　（１９Ｈ，ｍ）、　４．９０（Ｉ
Ｈ，ｑ　）、　６．３２７．７８　（６Ｈ，ｍ　）。
実施例１６と同様にして合成した。
３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−８−スルホニル）グリシン］−３−モルホ
リノカルボニル−７−チオカルバモイル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４３２，１６４４ｃｍ””’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ　：　　０−８６−
１．０４（３Ｈ，ｍ）。
１．７０−２．００　（ＩＨ，ｍ　）、　　２．１６−
４．００　（２０Ｈ，ｍ　）。
５．０８−５．３２　（ＩＨ，ｍ　）、　　６．３２−
７．８０　（６Ｈ，ｍ）。
実施例　２５ 実施例１６と同様にして合成した。
２−ジメチルカルバモイル−３−［Ｎ−（３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８スルホニル
）グリジルコ−７−チオカルバモイル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４３２，３２０８．１６４２ｃ
ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ　：　　
０．８４−１．０２（３Ｈ，ｍ）。
１．６４−２．００（ＩＨ，ｍ）、２．１０−４．００
（１８Ｈ，ｍ）。
５．１２　（ＩＨ，ｑ　）、　　６．２’６−７．８０
　（６Ｈ，ｍ　）。
実施例　２６゜ 実施例１６と同様にして合成した。
３−［Ｎ−（１−＜４−メトキシナフチル）スルホニル
）グリシル］−２−（３−ビロリン−１−カルボニル）
−７−チオカルバモイル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ペンズアゼピ／ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３
３２８．３２００．１６５０．１６２４ｃｍ−’’、Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳ−ｄｏ）　：　２．６８４．４０（１２
Ｈ，ｍ）。
４．０２（３Ｈ，ｓ　）、　４．６２−４．８６（ＩＨ
，ｍ）、　５．８６（２Ｈ。
９）、　６．８０−８．６６（９Ｈ，ｍ）。
実施例　２７゜ 実施例１６と同様にして合成した。
３−（Ｎ−ダンシルグリシル）−２−（３−ビロリン−
１−カルボニル）−７−チオカルボニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３３３２，３２１６，１６４８．
１６２４ｃｍ”’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：　
２．６０−４．４０　（１２Ｈ，ｍ　）。
２．８２（６Ｈ，ｓ　）、　４．６８−４．９４（ＩＨ
，ｍ）、　５．８８（２Ｈ。
ｓ　）、　７．１２−８．５２　（９Ｈ，ｍ　）。
実施例　２８ メチルスルホニル）グリシル］−２−ピペリジノカルボ
ニル−２，３，４，５−テトラヒト、：！−ＩＩ（−３
−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩０．７５　ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３１５６．１６３４ｃｍ−’。
’Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．９０−１．
６６（６Ｈ，ｍ）。
２．６８４．２４（ＩＯＨ，ｍ）、　４．９４５．３２
（ＩＨ，ｍ）。
７．３２８．４８（１，０Ｈ，ｍ）。
実施例　２９゜ ３−［Ｎ−（２−１−メチルスルボニル）クリシル］−
２−ピペリジノカルボニル−７−チオカルバモイル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン１．４０　ｇをアセトン８ｍｌに溶解し、ヨウ化メチ
ル１　ｍｌを加え、　２０分間加熱還流する。放冷後、
エーテル１００ｍ１中に注ぎ込む。生成する粉末を戸取
し。
メタ／　−ｉ１ｉ３０ｍｌ　Ｉｃ　溶解”ｆる。酢酸ア
ンモニウム０．３１　ｇを加え、２時間加熱還流する。
減圧化に溶媒を留去し、残渣をフラノシーカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、エタノール−ニーｆ　／Ｌ
／より再結晶し、７−アミジノ−３−［Ｎ−（２−すＮ
ｌ（ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２ナフチルス
ルホニル）グリシル］−２−ピペリジ７カルポニルー２
．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ３−ベンズアゼピン
ヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３９２．１６３８ｃｍ−’’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．２Ｏ−１６５（
６Ｈ，ｍ）。
２．５０（３Ｈ，ｓ　）、　２．８４−４．３０（１２
Ｈ，ｍ）、　５．２８（ＩＨ。
ｑ　）、　７．３８−８．３８　（１０Ｈ，ｍ　）。
実施例　３０゜ 実施例２８と同様にして合成した・ ７−アミジノ−３−［６−（２−ナフチルスルホニル）
アミンヘキサノイル］−２−ピベ＋７ジノカルボニルー
２．３，４．５．−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　：３１６４．１６２４ｃｍ”’ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯｄｏ）δ：１．００　１．７０（１，２Ｈ
，ｍ）。
１．９０−３．８５（１４Ｈ，ｍ）、　５．４１（ＩＨ
，ｑ）、　７．３６−８．４２（ＩＯＨ，ｍ） 実施例　３１゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−２−（２−エトキシカルボニル−４−メ
ｆルピベリシノ力ルポニル）−３−［Ｎ−（２−ナフチ
ルスルホニル）グリシル］　−２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４．１７４０．１６４６ｃｍ−
１’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ：０．６０　１．６４
（ＩＯＨ，ｍ）。
１．９０−２．１０　（ＩＨ，ｍ）、　２．７０−４．
３０　（１２Ｈ，ｍ）、　５．００−５．５０　（２Ｈ
，ｍ）、　７．２５−８．４２　（ＩＯＨ，ｍ）実施例
３２゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−（Ｎ−ダンシルグリシル）−２−ピ
ペリジノカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４．１６３６ｃｍ−１１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳ　ｏ　−ｄａ戸：１．０６−１．５８（６
Ｈ，ｍ）。
２．７０−３．９６　（１２Ｈ，ｍ）、　２．８２　（
６Ｈ，ｓ　）、　５．２４　（ＩＨ。
Ｑ　）、　７．２０−８．４６　（９Ｈ，ｍ）実施例　
３３゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミンノー３−［Ｎ−（３−メチル−１，２゜３．
４−テトラヒドロキノリン−８−スルホニル）グリシル
］−２−ピペリジノカルボニル−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，１６３８ｃｍ”’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：０．９４−０．９８（３Ｈ，
ｍ）。
１．１６−１．６０（６Ｈ，ｍ）、　１．８４−１．９
０（ＩＨ，ｍ）、　２．３２３．８５　（１６Ｈ，ｍ）
、　５．２４−５．３６　（ＩＨ，ｍ）、　６．１２−
７．６０（６Ｈ，ｍ） 実施例　３４゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−２−ピペリジノカルボニル−３−［Ｎ　
−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スル
ホニル）グリシル］−２，３，４，５−ｆ　トラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　：　３４３２．１６３６ｃｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　１．１６−１．８０　（８Ｈ
，ｍ）。
２．６６−３．９０　（１６Ｈ，ｍ）、　５．３０　（
ＩＨ，ｑ　）、　６．３８−７．６０（６Ｈｙｍ） 実施例　３５゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−［Ｎ−（３−メチル−１，２゜３、
４−　＋トラヒドロキノリンー８−スルホニル）グリシ
ル］−２−（３−１：”ロリン−１−カルボニル）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２８，１６４８．１６２０ｃｍ”
”’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）δ：　０．９２−
０．９８　（３Ｈ，ｍ）。
１．７６−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、　２．３０−４．
４０　（１６Ｈ，ｍ）。
４．９４−５．００　（ＩＨ，ｍ）、　５．８８−５．
９４　（２Ｈ，ｍ）、　６．３２−７．６０（６Ｈ，ｍ
） 実施例　３６゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
Ｎ−メチルカルバモイル）−３−［Ｎ−（３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−スルホニ
ル）グリシル］　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，１７４６，１６４６ｃｍ−
１’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｅ）　：０．９４１．２４（
６Ｈ，ｍ）、１．８０＝１．９２　（ＩＨ，ｍ）、　２
．３０−４．１６　（１９Ｈ，ｍ）、　５．００−５．
４０（ＩＨ，ｍ）、　６．３４−７．６０　（６Ｈ，ｍ
）、実施例３７゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−２−アゼチジノカルボニル−３−［Ｎ−
（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−８−スルホニル）グリシル］　−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　：３４２８．１６４２ｃｍ”１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、）δ：０．９４−１．００（３Ｈ
，ｍ）。
１．８０−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、　２．１０−４．
０６　（１８Ｈ，ｍ）。
４．９４−５．００　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　６．３２−７
．６０　（６Ｈ，ｍ）実施例　３８゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−［Ｎ−（３−メチル−１，２゜３、
４−　テ）’　ラヒドロキノリンー８−スルホニル）ク
リシル］−２−モルホリノカルボニル−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素
酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　：３４２４．、１６４４ｃｍ−”ＬＨ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　０．９４−１．００
　（３Ｈ，ｍ）。
１．８０−１．９０　（ＩＨ，ｍ）、　２．３２−３．
８４　（２０Ｈ，ｍ）、　５．２６（１，Ｈ，ｑ）、　
６．３８−７．６０（６Ｈ，ｍ）実施例　３９゜ Ｈ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−３−［Ｎ−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−スルホニル）グリジルコ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ
化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　：３４２４．１６４２ｃｍ−１’ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）δ：０．９４−０．９８（３Ｈ
，ｍ）。
１．８０−１７．９０　（ＬＨ，ｍ）、　２．３４−３
．８４　（１８Ｈ’、　ｍ）。
５．２２−５．３６（ＩＨ，ｑ）、　６．３６−７．６
０（６Ｈ，ｍ）実施例　４０゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−［Ｎ−（４−メトキシフェニルスル
ホニル）グリシル］−２−（３−ビロリン−１−カルホ
゛ニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩ＩＲ（ＫＢｒ）　：３
３９２．１，６４６．１６２０ｃｍ−１Ｈ−ＮＭ　Ｒ（
ＤＭＳ　Ｏｄ６）δ：　３．２８−４．３８　（１２Ｈ
，ｍ）。
３．８０（３Ｈ，ｓ）、　４．９４（ＩＨ，ｑ）、　５
．８９（２Ｈ，ｓ）。
６．９６−７．６８（７Ｈ，ｍ） 実施例４１゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−［Ｎ−（１−（４−メトキシナフチ
ル）スルホニル）グリシル］−２−（３−ピロリン−１
−カルボニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素酸塩ＩＲ（ＫＢｒ）
：３３９２，１６４８．１６２２ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＮＳＯ−ｄ、）δ：　２．９０−４．３０　（１２
Ｈ，ｍ）。
４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．８８（ＩＨ，ｑ）、５．８
０−６．０２（２Ｈ，ｍ）。
６．９０−８．６０（９Ｈ，ｍ） 実施例４２゜ 実施例２８と同様にして合成した。
７−アミジノ−３−（Ｎ−ダンシルグリシル）−２−（
３−ビ、ロリンー１−カルボニル）　−２，３゜４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンヨウ化水素
酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　：３３８８．１６４８．１６２２ｃｍ
−”’）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ：２，７０４
．３２（１２Ｈ，ｍ）。
２．８２（６Ｈ，ｓ　）、４．９１　（ＩＨ，ｑ）、５
．８４−５．９０　（２Ｈ，ｍ）。
７．２０−８．４４（９Ｈ，ｍ）

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ＾１、Ｒ＾２；同一又は異なって水素原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、又
    はＲ＾１、Ｒ＾２は窒素原子と一体になり低級アルキル
    基若しくは低級アルコキシカルボニル基で置換されてい
    てもよい４乃至６員の複素環基 Ｒ＾３；水素原子又は低級アルキル基 Ｒ＾４；低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくは低
    級アルキルアミノ基で置換されていてもよいナフチル基
    若しくはテトラヒドロキノリル基 ｎ；１乃至６の整数） で示されるトリ置換−２，３，４，５−テトラヒドロベ
    ンズアゼピン誘導体又はその塩
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ＾１、Ｒ＾２；同一又は異なって水素原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、又
    はＲ＾１、Ｒ＾２は窒素原子と一体になり低級アルキル
    基、若しくは低級アルコキシカルボニル基で置換されて
    いてもよい４乃至６員の複素環基 Ｒ＾３；水素原子又は低級アルキル基 Ｒ＾４：低級アルキル基、低級アルコキシ基、若しくは
    低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいナフチル
    基若しくはテトラヒドロキノリル基 Ｒ＾５；シアノ基又はチオカルバモイル基 ｎ；１乃至６の整数） で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンズアゼピ
    ン誘導体又はその塩
JP1167489A 1989-01-20 1989-01-20 トリ置換―２，３，４，５―テトラヒドロベンズアゼピン誘導体とその中間体 Pending JPH02193971A (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0675112A1 (en) 1994-03-31 1995-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
US5518982A (en) * 1992-09-22 1996-05-21 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Thermosensitive recording medium and color developability-improving agent therefor
JP2009108032A (ja) * 2007-09-11 2009-05-21 Lab Servier １，２，４，５−テトラヒドロ−３ｈ−ベンゾアゼピン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5518982A (en) * 1992-09-22 1996-05-21 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Thermosensitive recording medium and color developability-improving agent therefor
EP0675112A1 (en) 1994-03-31 1995-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2009108032A (ja) * 2007-09-11 2009-05-21 Lab Servier １，２，４，５−テトラヒドロ−３ｈ−ベンゾアゼピン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

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