JPS59172473A - ３−アミノ−１−ベンゾアゼピン−２−オン−１−アルカン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式： （式中、 ＲＡおよびＲＢは、それぞれ次式： で表わされる基を表わし、 Ｒｏはカルブキシ基または官能基で変性されたカルがキ
シ基を表わし、 Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アミン低級アルキル
基、アリール基、アリール低級アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキル低級アルキル基、アシルアミノ
低級アルキル基、モノ−もしくはジー低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
カルボキシ低級アルキル基、エステル化カルボキシ低級
アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ　−置換
力ｉし／？　モイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ低級
アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、アリール
−（チオ−、スルフィニル−モジくハスルホニルー）低
級アルキル基、アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ低級
アルキル基またはアリールアミノ低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ３お
よびＲ４は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、
低級アル、コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒド
ロキシ基、ハロダン原子、トリフルオロメチル基を表わ
すか、または Ｒ５およびＲ４は一緒になって低級アルキレンジオキシ
基を表わし、 Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｘはオ
キソ基、水素原子２個または水素原子１個とヒドロキシ
基もしくはアシル化ヒドロキシ基１個を表わし、 炭素環犬猿はへキサヒドロ環または６，７，８．９−テ
トラヒドロ環を表わしてもよく、 ただしＲ１が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級ア
ルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、シク
ロアルキル基またはシクロアルキル低級アル−キル基を
表わす場合にはＸは１個が水素原子であシ１個がアシル
化ヒドロキシ基を表わす。）で表わされる新規３−アミ
ノ−１−ベンゾアゼピン−２−オン−１−アルカン酸、
その塩とくに医薬として許容されうる塩、これら化合物
すべての立体異性体、その製法、これら化合物を含む医
薬製剤および治療方法に関する。

記号Ｒ０の意味において官能基で変性されたカルがキシ
ル基とは、たとえばエステル化カルボキシル基または場
合によシ窒素原子が置換されてもよいカルバモイル基で
ある。とりわけ、Ｒｏの一方または両方ともが独立して
カルブキシ基、エステル化カルがキシ基、カルバモイル
基または置換されたカルバモイル基を表わす。

基Ｒ０はＲＡにおいてＣＯＲ’で表わされ、またＲＢに
おいてＣＯＲで表わされる。

カルボキシル基Ｒ０は、Ｒ６がヒドロキシ基であるＣ０
Ｒ６で表わされまたはＲ７がヒドロキシ基であるＣＯＲ
で表わされる。

エステル化カルボキシル基Ｒ０は、％にエステル化する
基が場合によジ置換された低級アルキル基または場合に
Ｊニジ置換されたフタリジル基を表わすもので、Ｃ０Ｒ
６またはＣＯＲ’で表わされ、その際Ｒ６およびＲ７の
一方または両方が低級アルコキシ基またはアミン、モノ
−もしくはジー低級アル・キルアミノ、たとえばα位に
おいてカルボキシ、たとえばα位において低級アルコキ
シカルボニル、アリール、ヒドロキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、低級アルコキシ、ビシクロアルコキシカルビ
ニルによジ置換された低級アルコキシ基；３−７タリジ
オキシ基または（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
）−置換３−フタリジル基シ基を表わすものである。

場合によυＮ−置換されたカルバモイル基Ｒ０は特にＣ
ＯＲまたはＣ０Ｒ７で表わされ、その際Ｒ６およびＲ７
の一方または両方がアミノ基、低級アルキルアミノ基、
ジー低級アルキルアミノ基、両方のアルキル基が炭素−
炭素結合により連結しアミン窒素原子と一緒になって５
−２６−または７−員の複素環犬猿、たとえばピロリジ
ノ１．ピペリジノまたはベルヒドロアゼピノを形成する
ようなジー低級アルキルアミノ基、（アミンもしくはア
シルアミノ）−置換低級アルキルアミノ基、α−（カル
ボキシもしくは低級アルコキシカルボニル）−置換低級
アルキルアミノ基またはアリール置換低級アルキルアミ
ノ基（アリール基はフェニル基またはインドリル基を表
わすのが好ましく、α位がカルボキシル基または低級ア
ルコキシカルボニル基で置換されていてよい）を表わす
ものである。

さらに、凡の定義においてエステル化カルボキシ低級ア
ルキル基およびＮ−置換カルバモイル低級アルキル基と
あるように、「エステル化カルぎキシ」および「Ｎ−置
換カル・々モイル」の言葉はこれについて前述した意味
のいずれかを有する。

とこで用いる一般的定翰は本発明の範囲内で以下のよう
な意味を有する。

有機基または有機化合物について本明細書中「低級」と
は、炭素原子７個まで、好ましくは４個まで、とくに１
個または２個を有するようなものである。

低級アルキル基は炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４
個を有するもので、たとえばエチル、プロピル、ブチル
を表わすが、とくにメチル基であるのが好ましい。

アリール基は炭素環式または複素環式芳香族基であシ、
好ましくは非置換フェニル基、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子またはトリフルオロメ
チルにょシ置換されたフェニル基：イントリル基とくに
有利には３−インドリル基：または低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子もしくはトリフル
オロメチル基によシそれぞれ置換されたインドリル基、
とくに有利には３−インドリル基である。

「シクロアルキル基」とは、飽和の環状炭化水素基で好
ましくは炭素原子３〜８個を有するもので、たとえばシ
クロペンチル基またはシクロヘキシル基である。

「アリール低級アルキル基」は、好ましくはベンジル基
、１−もしくは２−フェニルエチル基、１−．２−もＬ
＜は３−７エニルデロビル基、１−．２−．３−もしく
は４−フェニルブチル基（各基中、フェニル環は非置換
であるかまたは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で置換
されてもよい）：ならびにインドリルメチル基とくに有
利には３−インドリルメチル基、１−もしくは２−イン
ドリルエチル基とくに有利には２−（３−インドリル）
エチル基である。

「シクロアルキル低級アルキル基」は、１もしくは２−
（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）エチル基、
１−９２−もしくは３−（シクロヘンチルモジくハシク
ロヘキシル）プロピル基マたはｌ−，２−，３−もしく
は４−（シクロにメチルもしくはシクロヘキシル）ブチ
ル基ヲ表わすのが好ましい。

低級アルコキシ基は炭素原子１〜４個を有するのが好１
しく、たとえばメトキシ基、プロＩキシ基、イソテロポ
キシ基であるが、有利にはエトキシ基である。

モノー低級アルキルアミノ基はアルキル部分が炭素原子
１〜４個を有するものが好ましく、たとえばＮ−メチル
アミノ基、Ｎ−プロピルアミン基および有利にはＮ−エ
チルアミノ基である。ジー低級アルキルアミノ基は、そ
れぞれのアルキル部分が炭素原子１〜４個を有するもの
が好ましく、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルアミン基、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミノ基および有利にはＮ、Ｎ−ジ
エチルアミノ基である。

低級アルキルチオ低級アルキル基は、好ましくは（メチ
ル、エチルまたはプロピル）−チオ−（メチル、エチル
、プロピルまたはブチル）基を表わし、有利には２−（
メチルチオ）エチル基である。

低級アルカノイルオキシ基は好ましくはアセトキシ基、
プロピオニルオキシ基またはピパロイルオキシ基を表わ
す。

アルキレンジオキシ基は好ましくはエチレンジオキシ基
を表わし、有利にはメチレンジオキシ基である。

アリール低級アルコキシ基は有利にはたとえばベンジル
オキシ基、メチル、メトキシもしくは塩素原子で置換さ
れたベンジルオキシ基およびビリジルメトキシ基である
。

カルがキシ低級アルコキシ基はたとえば１−カルがキシ
エトキシ基であるのが有利である。

低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基ハたとえば
１−（エトキシカルビニル）エトキシ基であるのが有利
である。

アミン低級アルコキシ基、モノー低級アルキルアミノ低
級アルコキシ基、ジー低級アルキルアミノ低級アルコキ
シ基は、それぞれたとえばアミンエトキシ基、エチルア
ミノエトキシ基、ジエチルアミノエトキシ基であるのが
有利である。

低級アルカノイルオキジアルコキシ基は、たとえばピパ
ロイルオキシメトキシ基であるのが有利である。

ビシクロアルキルオキシカルボニル−低級アルコキシ基
は、好ましくは非置換または低級アルキル基で置換され
たビシクロ（２，２，１）へプチルオキシカルゴニルー
低級アルコキシ基を表わし、有利にはビシクロ（２、２
、１）へブチルオキシカルがニル−メトキシ基、たとえ
ばピルニルオキシカルボニル−メトキシ基である。

アミン低級アルキル基およびω−アミノ低級アルキル基
は、好ましくはそれぞれアミノ（エチル、プロピルまた
はブチル）基およびω−アミン（エチル、プロピルまた
はブチル）基を表わす。

ハロゲン原子は塩素原子を表わすのが好ましいが、臭素
原子、弗素原子または沃素原子でもよい。

アじ一化ヒド・キシ基は、好壕しくは低級アーカノイル
オキシ基を表わし、たとえばアセチルオキシ基；ベンゾ
イルオキシ基：フェニル環が低級アルキル、ハロゲン原
子もしくは低級アルコキシ基により、たとえばそれぞれ
メチル、塩素原子もしくはメトキシ基によ多置換された
ベンゾイルオキシ基；またはニコチノイルオキシ基を表
わす。

エーテル化ヒドロキシ基は低級アルコキシ基、たとえば
メトキシ基、エトキシ基もしくはｔ−ブトキシ基を表わ
すか、またはベンジルオキシ基を表わす。

アリールオキシ基は好ましくはフェノキシ基または低級
アルキル、低級アルコキシもしくはノ・ロダン原子たと
えばそれぞれメチル、メトキシもしくは塩素原子によ多
置換されたフェノキシ基を表わす。

アリールチオ基は好ましくはフェニルチオ基または低級
アルキル、低級アルコキシもしくはノ・ロダン原子によ
りたとえばそれぞれメチル、メトキシもしくは塩素原子
によ多置換されたフェニルチオ基を表わす。

アリールスルフィニル基および一スルホニル基は好まし
くは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロダン原子
たとえばそれぞれメチル、メトキシまたは塩素原子によ
多置換されたフェニルスルフィニル基および−スルホニ
ル基を表わす。

アリールアミノ基はアニリノ基を表わすのが好ましいニ
アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ基はＮ−メチルアニ
リノ基を表わすのが好ましい。

アシルアミノ低級アルキル基およびω−アシルアミノ低
級アルキル基は好ましくはアシルアミノ（エチル、プロ
ピルまたはブチル）基およびω−アシルアミノ（エチル
、プロピルまたはブチル）基をそれぞれ表わす。

アシルアミノ基は、低級アルカノイルアミ７基、低級ア
ルコキシカルがニルアミ７基、シクロアルキルカルボニ
ルアミノ基、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ基
、シクロアルキル低級アルコキシカルボニルアミノ基：
ならびにアリール低級アルカノイルアミノ基、アリール
低級アルコキシカルがニルアミノ基、アリールスルホン
アミド基（各基中、アリール基は好ましくはフェニル基
または好ましくは低級アルキル、低級アルコキシもしく
はハロダン原子によ多置換されたフェニル基を表わす。

）：ならびにアロイルアミノ基（基中、アロイル基は非
置換ベンゾイル基または好ましくは低級アルキル、低級
アルコキシもしくはハロダン原子によ多置換されたベン
ゾイル基、またはニコチノイル基を表わす。〕を表わす
。

アリール低級アルコキシカルぎニルアミ７基ｆｄ、好ま
しくはアリールメトキシカルがニルアミノ基、有利には
ベンジルオキシカル？ニルアミ７基（カルボベンジルオ
キシアミノ基ともいう）、フエ二ル環が低級アルキル、
低級アルコキシもしくはノ・ログン原子、たとえば各々
メチル、メトキシもしくは塩素原子によ）置換されたペ
ンジルオキシカルブニルアミノ基、またはピリジルメト
キシカル？ニルアミノ基を表わす。

式Ｉの化合物の塩は塩を形成する性質を有する化合物か
ら誘導され、好ましくは医薬として許容されうる塩であ
る。

医薬として許容されうる塩は、式Ｉ中のＲがカルぎキシ
基を表わす化合物または式ＩＡ中Ｃ０Ｒ６および／また
はＣ０Ｒ７がカル？キシ基を表わす化合物の金属塩また
はアンモニウム塩であるのが好ましいが、さらに好まし
くは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、たとえばナ
トリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム
塩：または有利にはアンモニアもしくは有機アミンから
誘導される容易に結晶化するアンモニウム塩、たとえば
モノ−、ジー、もしくはトリー低級（アルキル、シクロ
アルキルもしくはヒドロキシアルキル）−アミン、低級
アルキレンジアミンもしくは（低級ヒドロキシアルキル
もしくはアラルキル）−アルキルアンモニウム塩基、た
とえばメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、
エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタンもしくはベンジルトリメチルアンモニウムヒド
ロキシドから誘導されるアンモニウム塩である。式■で
表わされるこのような化合物は酸付加塩を形成する。こ
れは医薬として許容される無機または有機酸の塩である
のが好ましく、このような酸としては、たとえば強無機
酸たとえば塩酸もしくは臭化水素酸のようなノ・ログン
化水素酸：硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸；脂肪
族もしくは芳香族カルボン酸もしくはスルホン酸、たと
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コノ・り酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンフ９酸、酒石酸、グルコン酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキ
シマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、
４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ
安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸
（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）、ニコチン酸；メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘ
キシルスルファミン酸である。

式■で表わされる化合物は価値ある薬理学的作用、たと
えば心臓血管作用を示し、とシわけ哺乳動物におけるア
ンジオテンシン−転化酵素を選択的に阻害することによ
シアンジオテンシン■の遊離を妨げこれにより上述の作
用を示す。したがって、本発明化合物は人を含む哺乳動
物においてアンジオテンシン−転化酵素阻害に対応して
生ずる疾病の治療に有用である。

本発明化合物は主として低血圧／抗高血圧性作用および
心臓に対する作用、とシわけアンジオテンシン−転化酵
素阻害活性に基づくこれら作用を示す。これらの特性は
、被験対象物としてたとえばラット、猫、犬のような哺
乳動物またはこれらの摘出した器官を用いた生体内また
は試験管内試験によシ明らかである。動物は正常血圧ま
たは高血圧のいずれかであり、たとえば遺伝的自発性高
血圧ラット、または腎性高血圧のラットおよび犬、なら
びにナトリウム欠乏の犬等である。化合物は被験動物に
対し経腸投与または腸管外投与、たとえばゼラチンカプ
セルにしてまたはのシ状懸濁液もしくは水溶液の形で経
口または静脈注射によシ投与される。投与量は１日約０
．０１〜１００ｍｇ／に９、好ましくは約０．０５〜５
０■／ｋｌ？、有利には約０．１〜２５１＃／に９の範
囲内である。

生体内における血圧低下効果は、被験動物の大腿動脈に
入れたカテーテルを介して直接的に、またはラットの尾
部の脈圧測定によりもしくは交換器によシ間接的に記録
される。血圧は投与前および投与後にｍｕＨｇで記録さ
れる。

このようにして抗高血圧効果は自発性高血圧ラットにお
いて心臓収縮圧を間接的に測定することによシ明らかに
される。意識のあるラットを、穏やかに暖められた小部
屋を備えたダージへそれぞれ一匹ずつ閉じ込める。ノＪ
？ルスセンサーヲ各ラットの尾部に付けた膨張性閉塞性
のカフス（ｃｕｆｆ　）の最後に置く。このカフスを定
期的に膨らませて尾部の動脈を閉塞する。カフスの圧力
は連続的に低下する。心臓収縮圧はこのカフスにおける
圧力に対応し、ここにおいてＡ’ルス波が再び現われる
。

血圧および心拍数の対照値を求めた後、試験化合物を４
日連続して１日１回経口授与する。さらに毎日投与後２
．０時間、４．０時間および２３．５時間の血圧を通常
測定し、処理した賦形剤を投与したラットとその対応を
比較する。

本発明化合物は静脈内投与または経口投与された場合、
正常血圧のラットの血圧上昇反応を起こすアンジオテン
シンＩに対し阻害効果を示す。アンジオテンシンＩは上
記転化酵素の作用により加水分解されて潜在的血圧上昇
物質であるアンジオテンシフＩ［となる。上記酵素の阻
害はアンジオテンシン■から■が生ずることを予防する
。このようにしてアンジオテンシンＩによシ起こされる
血圧上昇が弱められる。

相当する生体内試験は、正常血圧の５−エチル−５−（
，１−メチルゾロピル）−２−チオバルビッール酸ナト
リウムで麻酔をかけられた雄ラットにおいて行なわれる
。直接血圧を測定するために大腿動脈お゛よび伏在静脈
にそれぞれカニユーレを挿入し、アンジオテンシンＩお
よび本発明化合物を静脈内投与する。基礎血圧が安定し
た後、アンジオテンシンＩ　３３３ｍｙ／Ｉ＃を５分間
隔で３回静脈内投与すると、これに対応する血圧上昇反
応が見られる。このような血圧上昇反応は、通常、試験
化合物を静脈内投与後５分、１０分、１５分、３０分お
よび６０分、または経口投与後１．２．３および４時間
に再び見られ、最初の反応と比較する。本発明化合物に
よって前記血圧上昇反応が低下した場合、それはアンジ
オテンシンニー転化酵素が阻害されたことを示す。

本発明化合物によるアンジオテンシン−転化酵素の試験
管内阻害はＢｉａｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｓ　、　Ａｃ
ｔａ　２９３　＋４５１（１９７３）に記載されている
のと同様の方法によシ明らかにされる。この方法によれ
ば、前記化合物をリン酸塩緩衝液に約１ｍＭ７７％度で
溶解する。

所望の濃度に希釈した本発明化合物のリン酸緩衝溶液１
００μｌへ１．塩化カリウムおよび塩化マグネシウムな
らびにショ糖を含むアンジオテンシン−転化酵素製剤（
成人雄ウサギの肺から調製）のトリス緩衝液５０μｌを
加え、続いてヒデリルーヒスチジルーロイシンΩ、５ｍ
Ｍのリン酸塩緩衝液１０゜ｌｔｌを加える。この溶液を
３７℃で３０分間インキエペートし、０．６Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液０．７５−と−緒にしてこれ以上の反応
を停止させる。次いでＯ−フタルアルデヒドの０．２係
メタノール溶液１００μｌを室温で添加し、１０分後６
Ｎ塩酸１００μｌを加える。これらのす／ゾルを３６０
ｎｍにキットした分光光度計中で水に対して読み、その
光学濃度を評価する。これらを、前記３０分のインキュ
ベート期間に生ずるヒスチジル−ロイシンのナノモルで
表わされる転化ファクターを用いて、標準曲線に直す。

結果を薬濃度に対してプロットし、ＩＣ５ｏ１すなわち
薬を全く含まない対照サンプルの活性の半分を与える薬
の濃度を測定する。

アンジオテンシン−転化酵素はアンジオテンシンＩから
アンジオテンシン、■への転化に関与するばかりでなく
、プラジキニンやアルドステロンレベルのコントロール
にも関連する。これらの要素に対す、る本発明化合物の
効果は、本発明化合物の抗高血圧作用および心臓に対す
る作用を補助するものである。

上述の有利な性質により、本発明化合物は人を含む哺乳
動物に対する特定の治療剤として非常に価値があるもの
となる。

したがって、本発明化合物は価値ある抗高血圧剤であり
、特に高血圧（病因に無関係に）および／″！たけ心臓
病たとえばうつ血性心不全、および／ま・たは他の浮腫
もしくは腹水性疾病の改善に特に有効である。とれらは
また、他の価値ある製品、特に相当する医薬組成物の製
造に有用である。

以下余白 本発明によれば、ゾカル？ン酸すなわち式ＩＡ。

ＩＢＭたはＩＣ中Ｒ６およびＲ７がヒドロキシ基である
化合物のカルボン酸の一方捷たは双方をエステルまたは
アミドに官能化することができる。これらの官能性誘導
体は、モノもしくはビス低級アルキルエステルたとえば
メチル、エチル１ｎ−もＬ　＜　ｌｄ　ｉ−プロピル、
メチルまたはペンシルエステル；モノもしくはビス−ア
ミドたとえばモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化アミド
たとえばモノ−もしくはジエチルアミド；モノもしくは
ジー置換低級アルキルエステルたとえばω−（アミン、
モノ−もしくはジメチルアミノ、カル？キシまたはカル
？エトキシ）−（エチル、ゾロビルモシクハグチル）エ
ステルである。特に好ましい官能性誘導体は、式ＩＡの
モノエステル、たとえば式ＩＡ中Ｒ６およびＲ７のうち
の一方がとドロキシ基を表わし他方が低級アルコキシ基
を表わす化合物である。

本発明化合物の医薬前駆（ｐｒｏｄｒｕｇ）誘導体、た
とえば加溶媒分解によシまたは生理学的条件下で本発明
カルがン酸へ転化しうる本発明モノ−またはジカル？ン
酸の医薬として許容されうるエステルおよびアミＰまた
とえば前記したエステルおよびアミドは、本発明の特別
の対象物である。

前記エステルは、たとえば直鎖または枝分れした非置換
または適当に置換された低級アルキルエステル、たとえ
ばピパロイルオキシメチル、？ルニルオキシカルン？ニ
ルメチル、ペン・ゾル、ヒリジルメチル、α−カル？キ
シエエチまたは適当にエステル化すレタα−カル？キシ
エチルエステル等が好ましい。

前記アミドは、たとえば簡単な第一アミドおよび第二ア
ミげならびにアミン酸またはその誘導体から誘導される
アミド、たとえばアラニン、フェニルアラニン等から誘
導されるアミドである。

特に、本発明は次式ＩＡ： 以下余白 （式中、 炭素項弐環はへキサヒドロ環でもよく；Ｒ１は水素原子
、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール基
、アリール低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基
、モノ−もしくはジー低級アルキルアミノ低級アルキル
基、低級アルキルチオ低級アルキル基、カル？キシ低級
アルキル基、エステル化カルがキシ低級アルキル基、カ
ルバモイル低級アルキル基、Ｎ−ｔ、換カルバモイル低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、エーテル化
もしくはアシル化ヒドロキシ低級アルキル基、アリール
オキシ低級アルキル基、アリールチオ低級アルキル基、
アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル基また
はアリールアミノ低級アルキル基金表わし、 Ｒ２およびＲ５は水素原子または低級アルキル基を表わ
し、 Ｒ３およびＲ４は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ基、
ハロダン原子、トリフルオロメチル基を表わすか、また
は Ｒ５およびＲ４は一緒になって低級アルキレンジオキシ
基を表わし； Ｘはオキソ基、水素原子２個または上述の条件付きでヒ
ドロキシ基もしくはアシル化ヒドロキ７基１個と水素原
子１個を表わし； Ｒ６およびＲ７は独立してヒドロキシ基、アミノ基、モ
ノ−もしくはジー低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
シ基、アリール低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシメトキシ基、・（アミノ、モノ−もしくはノー低級
アルキルアミノ、カルぜキシまたは低級アルコキシカル
ぎニル）低級アルコキシ基を表わす。） で表わされる化合物；またはその医薬として許容されう
る塩に関するものである。

本発明のさらに特定された実施態様は、式ＩＡ中Ｒ１が
水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ア
リール基、アリール低級アルキル基、シクロアルキル低
級アルキル基を表わし；上述の定義の範囲内でアリール
基は非置換フェニル基または低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキレンジオキシ、整経アルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、ハロダン原子もしくはトリフルオロメ
チル基でモノ−もしくはジ置換されたフェニル基を表わ
しニジクロアルキル基は炭素原子３〜８個を有し；Ｘお
よびＲないしＲは上述の条件付きで上述の足義金有する
化合物；またはその医薬として許容されうる塩：または
式中の炭素環犬猿がヘキサヒドロ環である化合物に関す
る。

本発明のさらに別の実施態様は、式ＩＡ中Ｒ１がアリー
ル低級アルキル基（基中、アリールはインドリルを表わ
す。）、カルブキシ低級アルキル基、低級アルコキシカ
ル？ニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルキルチオ低級アルキル基、アシルアミノ低級ア
ルキル基；アシルアミノ低級アルキル基またはアリール
チオ低級アルキル基を表わし；ＸおよびＲ２ないしＲ７
は上述の条件付きで上述した定義を有する化合物；また
はその医薬として許容されうる塩；または式中の炭素環
式環がヘキサヒドロ環でるる化合物に関する。

本発明の好ましい実施態様は、式ＩＡ中Ｒが水素原子、
低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アシルアミノ
低級アルキル基、アリール低級アルキル基（基中、アリ
ールは非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アルキレンツオキシ、低級アル
カノイルオキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメ
チル基によりモノ−もしくはソー置換されたフェニルを
表わす。）を表わし；Ｒ３およびＲ４が水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはト
リフルオロメチル基金表わすか；またｕＲ５およびＲ４
は一緒になってアルキレンジオキシ基を表わし；Ｒおよ
びＲは独立してヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
♂ニル低級アルコキシ基を表わし、Ｒ，ＲおよびＸが上
述の条件付きで上述した定義を有する化合物；またはそ
の医薬として計容されうる塩；または式中炭素環式環が
ヘキサヒＰＯｉである化合物に関する。

特に好ましくは、式ＩＡ中Ｒ１が水素原子、低級アルキ
ル基、アミノ低級アルキル基、アリール低級アルコキシ
カルボニルアミノ低級アルキル基またはアリール低級ア
ルキル基（基中、了り−ルは非置換フェニルまたは低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル
基でモノ置換されたフェニルを表わす。）を表わし：Ｒ
２およびＲ５が水素原子または低級アルキル基金表わし
；Ｒ３およびＲ４が水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロダン原子またはトリフルオロメチル基
を表わし；Ｒ３およびＲ４が一緒になって低級アルキレ
ンジオキシ基を表わし；Ｘがオキソ基または水素原子２
個、または上述の条件の場合にはＸの意味にしたがって
制限された形でヒドロキシまたは低級アルカノイルオキ
シ基１個と水素原子１個を表わし；Ｒ６およびＲ７が独
立してヒドロキシ基、アミン基、低級アルコキシ基、フ
ェニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルぎニル低
級アルコキシ基金表わす化合物；その医薬として計容さ
れうる塩：または式中炭素環式環がへキサヒドロ環であ
る化合物である。

特に好ましくは、式ＩＡ中Ｒが水素原子、低級アルキル
基、ω−アミン低級アルキル基、ω−アリールメトキシ
カル？ニルアミノ低級アルキル基、アリール低級アルキ
ル基（基中、アリールは非置換フェニルまたは低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル
オキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルによ
りモノ置換されたフェニルｔ−ｆｉわすｂ）ｆｆｉ表わ
し；Ｒ２およびＲ５が水素原子または低級アルキル基金
表わし；Ｒ３が水素原子を表わし；Ｒ４が水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロダン原子または
トリフルオロメチル基を表わし；Ｘがオキソ基、水素原
子２個または上述の条件の場合にはＸの意味にしたがっ
て制限された形でヒドロキシまたは低級アルカノイルオ
キシ基１個と水素原子１個を表わし；ＲおよびＲが独立
してヒドロキシ基、アミン基、低級アルコキシ基、フェ
ニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルがニル低級
アルコキシ基を表わす化合物；またはその医薬として許
容されうる塩：または式中炭素環式環がへキサヒドロ環
である化合物に関する。

特に好ましくは、式■中Ｒが水素原子、メチル基、エチ
ル基、イノゾロビル基、ω−アミノノロビル基、ω−ア
ミノブチル基、ω−（ペンノルオキシカルゲニルアミノ
）ｆロビル基、ω−（ベンジルオキシカル？ニルアミノ
）ｆチル基、アリール−（メチル、エチル、ノロビル）
基（基中、アリールは非置換フェニルまたはメチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、メチレンツオキシ、アセトキシ、
塩素原子またはトリフルオロメチル基により置換された
フェニルヲ表わす。）を表わし、ＲおよびＲ５が水素原
子またはメチル基金表わし；Ｒ３およびＲ４が水素原子
、メトキシ基、メチル基、塩素原子またはトリフルオロ
メチル基を表わし；Ｘがオキソ基、水素原子２個または
上述の条件の場合にはＸの意味にしたがって制限された
形でヒドロキシ基もしくはアセトキシ基１個と水素原子
１個を表わし　Ｒ６およびＲ７が独立してヒドロキシ基
、アミノ基、エトキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ
基、エトキシカル？ニルメトキシ基またはピバロイルオ
キシメトキシ基を表わす化合物；その医薬として許容さ
れうる塩；または式中炭素環式環がへキサヒドロ環であ
る化合物である。

非常に好ましい化合物は、次式ｉＢ： Ｈ２Ｃ０Ｒ （式中、ｎは１〜４の整数を表わし；Ｒ８はペンノルオ
キシカルブニルアミノ基を表わし：Ｒ６およびＲ７は独
立してヒドロキシ基、炭素原子４個までの低級アルコキ
シ基、ベンジルオキシ基、アミノ基を表わす。）で表わ
される化合物；またはその医薬として許容されうる塩；
または式中炭素環式環がヘキサヒドロ環である化合物で
ある。

特に好ましいのは、前記式■８中ＣｎＨ２ｎがエチレン
基、ｎ−！ロピレン基またはｎ−ブチレン基を表わし　
Ｒ８がペンノルオキシカルボニルアミ７基を表わし；Ｒ
およびＲが独立してヒドロキシ基または炭素原子４個ま
での低級アルコキシ基を表わす化合物；またはその医薬
として許容されうる塩；または式中炭素環式環がへキサ
ヒドロ環である化合物である。

本発明はまた式■で表わされる化合物の立体異性体にも
関する。たとえば式ＩＡ中Ｒ１およびＲ２のうちの少な
くとも１つが水素原子ではないか、および／またはＸが
Ｈ（ＯＨ）またはＨ（アシル化０ｆｆ）ｔ−表わす場合
には多数のラセミ体が得られる。

さらに、式中の炭素壌式壌がへキサヒドロ環である本発
明の化合物は、シスまたはトランス型環接合のいずれか
を有する異性体として存在する。

上記ラセミ体の個々の鏡像体は順次得ることがｆきる。

あル種の特足の異性体がアンジオテンシン転化酵素阻害
剤として好ましい。

置換アミノ基金有する不整環炭素原子（３位）が（Ｓ）
−立体配置である化合物が好ましい。さらに、ＣＯＲ基
を有する側鎖不整炭素原子が（Ｓ）−立体配置である化
合物が好ましい。

特に、次式ＩＣ： （式中、Ｓはキラリティを表わし；ｎは１〜４の整数を
表わし；Ｒ８はペンソルオキン力ル？ニルアミノ基金表
わし；ＲおよびＲは独立してヒドロキシル、炭素原子４
個までの低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ
基金表わす。）で表わされる化合物、またはその医薬と
して許容されうる塩が好ましい。

本発明による式Ｉで表わされる化合物はそれ自体公知の
方法によシ、たとえば次のようにして製造される： ａ）次式■： ＲＢ （式中、炭素環式環はへキサヒト０壌または６．７，８
．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ。

Ｒ”　ｒ　Ｒ’　ｌ　Ｒ’およびＲ５は上述で定置した
意味を有する。）で表わされる化合物において、次式■
Ａ：Ｒ’　−Ｚ　　　　　　　　（ＩＩ［Ａ）（弐Ｆ、
Ｚは反応性エステル化ヒドロキシ基金表わし、ＲＡは上
述で定義した意味を有する。）で表わされる化合物、ま
たは次式■： Ｒ−Ｃｏ−Ｒｏ（■） （式中、Ｒ１およびＲｏは上述で定義した意味を有する
。）で表わされる化合物を用いて、残基Ｘ。

ＲＢ　、　Ｒ３およびＲ４のいずれか１つに存在しても
よい第一アミノ基および第ニアミノ基および／または場
合によジヒドロキシ基および／またはオキソ基のいずれ
も一時的に保護しつつ、還元剤の存在下で、および／ま
たはアルキル化剤中でアルキル化することによ！ＤＲ”
ｋ導入するが、またはｂ）次式Ｖ： （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６．７，８
．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ。

Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は上述で定義した意味１’Ｌ、ａ
Ａ／は水素原子または上述で定義した意味のＲＡを表わ
す。）で表わす化合物を、次式ｍＢ：ＲＢ−Ｚ　　　　
　　　　（Ｉ［［Ｂ）（式中、２は反応性エステル化ヒ
ドロキシル基を表わし、ＲＢは上述で定義した意味を有
する。）で表わされる化合物を用いて、残基Ｘ、Ｒ，Ｒ
。

Ｒ３およびＲ４のいずれか１つに存在してもよい第一ア
ミノ基および第ニアミノ基および／または、場合によジ
ヒドロキシ基および／またはオキソ基を一時的に保護し
つつ、アルキル化するか、または （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６．７，８
．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｙはオキソ基もしくは
ジクロロ基または水素原子と反応性エステル化ヒドロキ
シル基を表わし、Ｘ　Ｆ　ＲＢＩＲ３およびＲ４は上述
で定義した意味を有する。）で表わされる化合物を、次
式■： ＲＡ−ＮＨ−Ｒ５個） （式中、いおよびＲ５は上述で定義した意味を有する。

）で表わされるアミンと縮合させ、ただしＹがオキソ基
ま之はジクロロ基の場合には縮合は猿元剤の存在下で行
ない置換基Ｘとして存在しうるオキソ基を一時的に保護
するか、またはｄ）次式■： Ｒ２−ＣＨＲ’” （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６，７，８
．９−テトラヒドロ環でもよく、ＸおよびＲ１−Ｒ５は
上述で定義した意味を有し、Ｒ０′および１０“の一方
はシアノ基金表わし他方はシアノ基または上述で定義し
たようなＲｏを表わす。）で表わされる化合物において
、シアノ基を加溶媒分解するか、または ｅ）次式■： ゛　（式中、炭素壌式壌はへキサヒドロ環または６．７
，８．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ。

ＲＡ、　ＲＢｅ　Ｒ’　＋　Ｒ’およびＲ５は上述で定
義した意味を有する。）で表わされる化合物またはその
エステルヲ環化するか、または ｆ）前記で特定した式■の化合物と構造的に同一で、た
だしＣ−３の装置に、または窒素原子とＲＡの範囲内の
隣接する炭素原子との間に二重結合を有する化合物を還
元剤で処理してこの二重結合を飽和させるか、またｉ ｇ）前記で特定した式夏中Ｘがオキソ基を表わす化合物
を得るために、次式Ｘ： １１ （式中、炭素猿弐環はへキサヒドロ域または６．７，８
．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｒ２Ｒ３およびＲ４は
上述で定義した意味を表わす。）で表わされる化合物を
、次式■： Ｒ−ＮＨ−Ｒ５（■） （式中　ＲＡおよびＲ５は上述で定義した意味を表わす
。）で表わされるアミンと縮合させ、所望によｐ１式■
で表わされる得られた化合物を式！で表わされる他の化
合物へ転化し、および／または所望により塩形成性を有
する得られた式■で表わされる化合物をその塩に転化し
たシ、または得られた塩を別の塩へ転化したシ、または
遊離化合物をそのような塩から遊離した９、および／ま
たは必要に応じて得られた式Ｉで表わされる化合物の立
体異性体混合物からキラリティ少なくとも１個について
特定の配置を有する光学異性体を増加させることからな
る。

反応性エステル化ヒドロキシル基２は、たとえば次のよ
うな酸でエステル化されたヒドロキシル基である二強有
機酸、たとえば脂肪族または芳香族スルホン酸（たとえ
ば低級アルカンスルホン酸、とくにメタンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、トぐにベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−１ルエンスルホン酸、ｐ−ノロモベンゼンス
ルホン酸およびｐ−ニトロベンゼンスルホン酸）マたハ
強無機酸、たとえば特に硫酸もしくはハロダン化水素酸
、たとえば塩酸、または最も好ましくはヨウ化水素酸ま
たは臭化水素酸。

本発明による置換アルキル化はいずれも通常の一般的条
件下で、温度Ｏ℃〜反応混合物の沸点温度の間、好まし
くは室温〜１００℃の温度で行なわれる。反応は反応物
一対し不活性な溶媒の存在下で有利に行なわれる。この
ような溶媒としては、たとえば塩素化低級アルカン（た
とえばクロロホルムまたは塩化メチレン）、非環状もし
くは環状エーテル（たとえばジエチルエーテル、１．２
−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロ
フラン）および、とくに低分子量第三アミド（たとえば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピペリド
ンおよびヘキサメチルリン酸　　、トリアミド）である
。有利には、反応の間に生ずる強酸ｆ（ｚ金、酸結合剤
たとえば好ましくは無機酸−スカベンジャーたとえばア
ルカリ金属重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物、有機第四
アンモニウム塩（たとえばテトラゾチルアンモニウム塩
）−１ｆｃは有機第三塩基たとえばトリエチルアミン、
Ｎ−エチルピペリジン、ピリジンもしくはキノリンを添
加することによシ結合する。

本発明によるアルキル化は、当該技術分野でよく知られ
ておシまた使用されている還元性アルキル化の条件下で
も行なわれる。このようなアルキル化を行なうには、出
発物質を同時にまたは次の段階で還元剤と反応させる。

アルキル化剤と同時に使用される還元剤としては、蟻酸
およびナトリウムシアノ昶ロバイドライドのような金属
水素化物錯体である；分離して引続き行なわれる操作の
場合、すなわち予め形成されたイミン（シック塩基）の
還元に主として使われる還元剤としては、ジーランおよ
びたとえばナトリウムポロど１イドライド、ナトリウム
シアノ昶ロバイドライドのような金属水素化物錯体でア
シ、これらは中間体たとえばイミンを単離することなく
最初の反応混合物へ有利に添加される。この場合、アル
モル化は還元剤に不活性な有機溶媒中で、たとえば脂肪
族もしくは譲状エーテル（たとえばジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、ｌ、２−ジメトキシエタン、
ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）または脂肪族ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、グリコール、グリコールモノメチルエ
ーテルまたはジエチレングリコール）中で、爵ましくけ
約Ｏ〜８０℃にて有利に行なわれる。しかしながら、同
時および続いてのいずれにも使用されうる重要な還元剤
は、水素とくに触媒的に活性な水素である。触媒は水素
添加・独媒として通常用いられるもの、すなわち貴金属
群（たとえば・ぐラジウム、白金およびロジウム）を担
体（たとえば炭酸カルシウム、酸化アルミニウムまたは
硫酸／ぐリウム）に担持したり、担体を用いずに高分散
懸濁液としたり、または錯体の形状で均質相にしたもの
である。また、たとえばラニー金属とくにうニーニッケ
ルのよう、な高分散遷移金属も還元性アルキル化に非常
に適する触媒である。特定の反応条件は、大部分は好ま
しい水素添加触媒およびその活性に応じて決まバこれは
水素添加で一般に知られているものとそれほど違わない
。室温ないし約１５０℃の温度範囲および大気圧ないし
約３００気圧の水素圧力範囲は、この技術分野の標準的
操作によれば適切なものでおる。水素化物還元に関連し
て上述した不活性溶媒のほかに、低分子量アミドと＜ニ
第三アミド（たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、Ｎ−エチルピペリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ｒ１ならびにホルムアミドおよびアセトアミドも適切な
溶媒として使用できる。容易に還元されうる官能基たと
えば５−オキソ基を有する出発物質を用いる場合には特
別の方法が採られる：すなわち、これらの基を保護する
ために、従来技術で公知のような選択的還元条件が適用
さ１゜ れたシ、またはこれらの基金同時に還元することを所望
したシもしくは必要な場合には、それにしたがって活発
な反応剤および／または条件が使用される。

前述の予め形成されたイミンは、好ましくは、相当する
出発物質を不活性溶媒たとえばトルエンまたは塩化メチ
レン中で、有利には脱水素触媒たとえば三弗化ホウ素エ
ーテル錯化合物、ｐ−トルエンスルホンａＬＪたは分子
篩の存在下で縮合させることにより得られる。

たとえば遊離カル−キシル基Ｒ０ヲ含む式１１１Ａ。

１１１Ｂ、Ｍおよび■の反応剤の場合には、適当なカル
ボキシル化塩が、好ましくはその場で、後に詳述する所
望の中間体と縮合する前に製造される。

いずれのアルキル化反応においても、アルキル化される
べきアミノ基以外の第一および第ニアミノ基は、アルキ
ル化の間一時的に保護された形状にしなければならない
。適切な保護基、ならびにその導入および除去方法は当
該技術分野で非常に良く知られておバこれはペプチＰ合
成の一般的方法として特に非常に詳細に次のような文献
に記載されているニホウペン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ
　−Ｗｅｙｌ）：メソーデンデアオルガニッ７エンヘミ
−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）：４版、ｖｏｌ１５／Ｉおよび■
、イーブンシュ（Ｅ。

Ｗｕｎａｃｈ　）　（編集）：シンテーゼホンペグチデ
ン（５ｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅｎ）　
（’ｔ”オルグティー７　フェルラーク（Ｇｅｏｒｇ　
Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ）、シートウッドガル）　
：　１９７４）。保護基のさらに狭い選択は特定の目的
によって決まり、特に、好ましい出発物質の特性および
特定の方法の反応条件を考慮することが必要である。保
護する官能基のうちいくつかの場合は、有利な組合わせ
が選択されうる。たとえば基ＲおよびＲの両方ともに同
一のアミノ保護基金用いるのが好ましく、これはアルキ
ル化に続いて同時に除去される。

アミノ保護基として適切なものは、還元によシ除去され
うるアミノ保護基、たとえば特にベンジルオキシカル７
げニル型であって該ペンノルオキシカルボニル基のその
芳香族部分がハロダン原子、低級アルコキシ基および／
または低級アルキル基により、特にニトロ基により置換
されてもよいもの、たとえばｐ−クロロ−およびｐ−ブ
ロモベンジルオキシカル？ニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルがニル基、ｐ−メチルペンノルオキシカル
ブニル基および特にｐ−ニトロベンジルオキシカルはニ
ル基、またはこれに代わってインニコチニルオキシカル
−ニル基である。有利なアミノ−保護基は、３個の炭化
水素基で置換されたシリル基たとえばトリフェニルシリ
ル基、ジメチル−第三メチルシリル基または特にトリメ
チルシリル基をβ位に有するエトキシカルボニル基であ
る。

この種のβ−（トリハイドロカルビルシリル）−エトキ
シカルボニル基、たとえばβ−（トリー低級アルキルシ
リル）−エトキシカルボニル基、たとえば特にβ−（ト
リメチルシリル）−エトキシカルボニル基は、保護され
るべきアミノ基とともに、相当するβ−トリハイＰロカ
ルビルシリルエトキシカルはニルアミノ基（たとえばβ
−トリメチルシリルエトキシカルボニルアミノ基）全形
成し、これは非常に特異的で非常に穏やかな条件下で弗
素イオンの作用により除去されうる。

アシドリシスによシ除去されうる基、たとえば第三ブト
キシカルビニル基および同族列基、ならびにアラルキル
型のもの、たとえばベンズヒドリル基、ノー（４−メト
キシ）−ベンズヒドリル基およびトリフェニルメチル（
トリチル）基または２−（ｐ−ビフェニリル）−２−ゾ
ロポキシカルボニル型の特定のアラルコキシカルブニル
基も使用可能であｐｌこれらはスイス国特許第５０９２
６６号明細書に記載されている。カルがン酸のエステル
から誘導される保護基が多くの場合塩基性加水分解によ
シ除去されうるということは記載されるべきである。

ヒドロキシ基を任意に一時的保獲するために、還元によ
シ除去されうる保護基が有利に使用される（前述のテキ
スト、ホウペンープエイル参照）。

また、アクトリシスによシ除去されうる基、たとえば２
−テトラヒドロピラニル基、第三ブトキシカルビニル基
および第三ジチル基もまた使用されうる。還元によシ除
去されうる好ましいヒドロキシ保護基は、たとえばその
芳香族部分がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基および／または、特にニトロ基で置換されたベ
ンジル基、中でも４−ニトロベンジル基である。また、
弱い塩基性条件下で除去されうるアシル基、たとえばホ
ルミル基またはトリフルオロアセチル基ｔ−使用するこ
ともできる。

オキソ基の任意的保護のために、これらはケタール、特
に低級アルカノールたとえばメタノールまたはエタノー
ル、または有利にはエチレングリコールから誘導される
ケタールとして、または相当するチオケタール好ましく
は１，２−エタンジチオールのチオケタールとして保護
される。これらの基はすべて以下に述べる条件下でオキ
ソ基を遊離する。

本発明による保護基の引き続く除去はそれらの性質に因
るものでアシ、各々の場合誘導される生成物の一般的性
質を考慮しつつそれ自体公知の常法によシ行なわれる。

アミン基、ヒドロキシ基およびオキソ基に対する保護基
がこれらが同じ条件下で除去されうるように選択された
場合（ここでは特にアシドリシスによシ除去される基、
またはアミン基もしくはヒドロキシ基については還元に
よシ除去される基が好ましく、それについてはすでに上
述しり）、これらの保護基のすべてを単一の操作で除去
するのが好ましい；しかしながら、特定の場合には、そ
れぞれに異なった種類の基を用い、個々に除去すること
ができる。

還元により除去される基、特にハロダン化低級アルキル
基（たとえば２，２．２−１−リクロロエチル基）、イ
ンニコチニル基（たとえばイソニコチニルオキシカル？
ニル基）および、特に、置換ベンジル基、％に４−ニト
ロベン・ゾル基のいかなるものも、亜鉛還元によシ、通
常は酸、好ましくは酢酸の存在下に、不活性有機溶媒を
添加したｐまたは添加することなく、通常は室温にて、
除去されるのが好ましい。咳性加水分解（アシドリシ）
によシ保護基を除くには、第三ブチル型の基の場合には
塩化水素、弗化水素または四弗化酢酸音用いて、また酸
感受性保護基の場合には主として低級脂肪族カル？ン酸
、たとえば蟻削および／または酢酸を用いて、水および
場合によ＃）ポリハロダン化低級アルカノールおよび低
級アルカンたとえば１，１．１．３，３．３−へキサフ
ルオログロノクン−２−オールまたはへキサフルオロア
セトンの存在下で行なう。この方法において、たとえば
Ｎ　−トＩＪチル基については有機酸たとえば蟻（ロ）
、酢酸、クロロ酢酸または四弗化酢酸によシ浴媒として
トリフルオロエタノール水溶液またはその無水物中で（
西ｒイツ国特許公開第２３４６１４７号公報参照）、ま
たは酢酸水溶液によシ除去されることができ：２−（ｐ
−ビフェニリル）−イノゾロボキシカルボニル基につい
ては酢酸水ｍ液によりまたは、たとえば氷酢酸、蟻酸（
８２，８チ濃度）および水（７：ｌ：２）の混合物によ
り、または西ドイツ国公開特許第２３４６１４７号公報
（ＤＥ−Ｏ８）の方法にしたがって除去される。β−ク
リルエチルエステル基は弗素イオンを生じる薬剤、たと
えば第四有機塩基のフルオロライド、たとえばテトラエ
チルアンモニウムフルオロライドによシ除去されるのが
好ましい。

ケタール化およびチオケタール化オキソ基は、通常の強
無機酸またはシュウ酸を用いて水の存在下アシドリシス
によシ遊離オキソ基へ転化される。

チオケタール化基の場合には硫黄結合剤、たとえば水銀
−■塩および／または炭酸カドミウムを用いて処理する
のが有利である。塩基性条件に対し不安定な保護基、た
とえばホルミル基、トリフルオロアセチル基およびカル
？ン酸エステル基は、有機溶媒中、通常室温にて（重）
炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液または水性アン
モニアの作用により注意深く除去されうる。保護基は実
施例の反応条件下で、またはそれと類似の条件下で除去
されうるのが好ましい〇 方法ａ）式■で表わされるアミンと式■の公知α−ケト
酸誘導体（たとえばＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　３１　＊　
５５１　＋３１３３）との還元性Ｎ−アルキル化による
縮合は、当該技術分野で公知の条件下で行なわれる。た
とえば白金、・々ラジウムもしくはニッケル触媒の存在
下水素原子により、または化学的還元剤たとえば単一の
または錯体軽金属ハイドライド、有利にはアルカリ金属
シアノゴロハイドライドたとえばナトリ２ムシアノ？ロ
バイドライドを用いて接触水素添加することによシ行な
われる。アルカリ金属シアノゾロハイドライドを用いた
還元性アミノ化は、不活性溶媒たとえばメタノールまた
はアセトニトリル中にて、有利には酸たとえば塩酸また
は酢酸の存在下、約Ｏ〜５０℃の温度、好ましくは室温
にて行なうのが好ましい。

式■で表わされるアミンを式１１［Ａで表わされる反応
物によりアルキル化するのは当該技術分野で非常に良く
知られており、これは不活性溶媒中で塩基性触媒たとえ
ばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム全周いてまたは
用いることなく行なわれる。

式１１１Ａおよび■で表わされる出発物質は公知でおる
か、または公知でない場合でも通常の合成法によシ簡単
に得られる。式■で表わされる出発物質は通常の合成法
によυ、有利には後で特定の中間体について詳細に記載
し例示した方法により得られうる。

式■で表わされる化合物は、次式Ｍ： 以下余白 Ｈ （式中、Ｒ３およびＲ４は水素原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基を表わすか、またはＲ３
２よびＲ４は一緒になって低級アルキレン・ジオキシ基
を表わし；Ｘは２個の水素原子、１個の水素原子と１個
のエーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ基、オキソ
基またはケタールもしくはチオケタールの形に保護され
たオキソ基を表わし、Ｒはア（〕基、低級アルキルアミ
ノ基、アジド基またはアシルアミノ基、たとえば低級ア
ルカノイルアミノ基もしくはアルキルオキシカルビニル
アミノ基を表わす。）で表わされる化合物を次式１１１
７Ｂ　： ％式％） （式中、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表わし
、Ｒ７はヒドロキシ基、ノー低級アルキルアミノ基、低
級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級アル
カノイルオキシメトキシ基または低級アルコキシカルボ
ニル低級アルコキシ基を表わし、２は反応性エステ、ル
化ヒドロキシ基を表わす。）で表わされる化合物と、塩
基性触媒反応の条件下で縮合させ；場合によシ得られた
中間体を還元、水添分解、加水分解またはアルキル化す
ることによシ得られる。

式Ｘで表わされる化合物は、場合により置換されおよび
／−１−たは誘導された相当する２、３．４．５−テト
ラヒドロ−１）Ｉ−１−ベンゾアゼピン−２−オンから
得られる（　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　１９３７
　、４５６　：英国特許第１−３５９２８５号、Ｌｉｅ
ｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈａｍ、　５７４　、１７１　（１９５１））　。適
切に誘導された新規の出発物質１−ベンゾアゼピン−２
−オンは、当該技術分野で公知であシかつここで例示し
た方法を用いて相当する誘導化ナフタレンー１−オンの
ベックマン転位によシ有利に製造される。

上記テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンは、
ここで例示する条件下、たとえば水添分解に次いで五塩
化リンで処理することによシ、３−ハロー、たとえば３
−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
ベンゾアゼピン−２−オンへ転化される。上記ハロ誘導
体の金属アジドたとえばアジ化ナトリウムを用いた置換
と任意の還元、またはアンモニアもしくは低級アルキル
アミンを用いた置換と任意のアシル化によシ、式Ｘで表
わされる化合物が得られる。

これとは別に、式Ｘ中Ｒがアミノ基、アルキルアミノ基
またはアシルアミノ基を表わす化合物が、適切に置換さ
れおよび／または誘導された４−（２−ニトロフェニル
）−２−アミノ酪酸を還元および壌化し、所望によシ次
ぎにＮ−アルキル化またはＮ−アシル化することによシ
得られる。

本発明による光学活性化合物の代わシの合成は天然アミ
ノ酸トリシトファンを用いて始まる。特に、Ｌ−４−（
２−アミノフェニル）−４−オキソ−２−アミノ酪酸〔
Ｌ−トリブトファンから誘導されるＬ−キヌレニン、Ｊ
、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

７６　、１７０８　（１９５４））は、オーストラリア
ンジャーナルオゾケミストリイ（Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　３３
　＊　６３３−４０（１９８０）に記載されているよう
に、式Ｘ中Ｒ９がアシルアミノ基を表わす光学活性出発
物質、たトエば３−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシ−カルボ
ニルアミノ−２，３＋　４　＋　５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２，５−ジオンへ転化すれう
る。式Ｘで表わされる化合物を弐■Ｂで表わされる化合
物でラクタムアルキル化することは良く知られておシ、
たとえばアルカリ金属ハイドライドたとえば水素化ナト
リウムまたはカリウム、アルカリ金属アルコキシドたと
えばカリウムｔ−ブトキシドもしくはナトリウムメトキ
シド、有機−金属反応剤たとえばリチウムジイソゾロビ
ルアミドのような塩基の存在下で行なうか、または相転
移触媒反応の条件下、たとえばテトラブチルアンモニウ
ム塩の存在下、好ましくは溶媒たとえばテトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド中、好ましくは約００〜７
５℃の間の温度で行なう。

方法ｂ）は前記した置換性アルキル化の条件下で常法に
よシ行なわれ、好ましくは非常に強い塩基たとえばアル
カリ金属ハイドライド（たとえば水素化ナトリウムまた
はカリウム）、アルコキシド（たとえばナトリウムメト
キシドもしくはエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）
またはアミン（たとえばリチウムジイソゾロピルアミ、
・ド）の存在下で行なわれ、その際上述のエーテルおよ
びアミドが溶媒として好ましい。方法ｂ）の特別の変法
においては、式中ＲＡ　／が水素原子である出発物質が
使用され、反応物ＩＢ少なくとも２当量が用いられる。

得られた生成物においては　ＢＡおよびＲＢは両方とも
同一であシ　ＲＢの意味の範囲内である。

式ＩＢで表わされる出発物質は公知であるか、またはそ
れらが公知でない場合には通常の合成法によシ簡単に得
られる。式■で表わされる出発物質は通常の合成法によ
シ得られ、有利には次に特定の中間体について詳述し例
示した方法で得られる。

式■で表わされる化合物は、次式Ｍ： （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記式Ｘで定義した意味
を有し、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす。

）で表わされる化合物またはそのヘキサヒドロ誘導体を
、次式■′： １ Ｒ−Ｃ−ＣＯＲ６（ｔｖ’） （式中、Ｒ１およびＲ６は前記で定義した意味を有する
。）で表わされる化合物を用いて、還元性アルキル化の
条件下で縮合させるか、またはアルキル化条件下で次式
１［［’Ａ　： Ｒ’　−ＣＨ−ＣＯＲ’　　　　　（Ｉ［［’Ａ）（式
中、Ｒ１，Ｒ６および２は前記で定義した意味を有する
。）で表わされる化合物と縮合させることによシ得られ
る。

方法Ｃ）もまたアルキル化反応であシ、これは前記（置
換アルキル化または還元性アルキル化）で詳述したと同
様の一般的考察にしたがって同じ実験室的条件下で実施
される。弐■で表わされる出発物質はそれ自体公知の常
法にょシ、たとえば次にさらに詳しく述べる方法にょシ
得られる。

以下余白 式■または■′で表わされる出発物質は、当該技術分野
で非常に良く知られているかまたは非常に良く知られて
いる方法により合成されるアミノ酸または誘導体である
。本発明の光学活性化合物は、式■または■′で表わさ
れる光学活性化合物、たとえばＬ−α−アミノフェニル
酪酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリブトファン、Ｌ
−メチオニン、Ｌ−アスノ４ラギン酸、Ｌ−スレオニン
、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチンまた
はそれらの誘導体を出発物質として用いて合成されると
いうことは注目すべきことである。

方法ｄ）もまた加溶媒分解の一般的条件下で常法にした
がって行なわれる。これはシアニドにトリル）を遊離カ
ルボン酸またはその塩、エステルもしくはアミドへ転化
することが知られている。

遊離酸への転化については、有利には少なくとも一部は
水と混和する不活性有機溶媒たとえばエーテル（た・と
えはソエチルもしくはツインプロピルエーテル、１，２
−ジメトキシエタンまたは、とくにソオキサンもしくは
テトラヒドロフラン）または低級アルカノール（たとえ
ばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコ−＃％Ｋ　ｔ−ブチルアルコール）中で水
を用いて加水分解する。溶媒が後者の場合にはアルコリ
シスを防ぐために多量の水が必要である。加水分解は、
強酸特に無機酸たとえば硫酸または好ましくはハロゲン
化水素酸（たとえば臭化水素酸または最初の選択として
は塩酸）または塩基特に無機塩基たとえばアルカリ金属
の水酸化物および炭酸塩たとえば水酸化ナトリウムおよ
びカリウムの両方で触媒化される。塩基は一般に少なく
とも化学量論的量で使用され、これが主要な生成物であ
るカルボン酸塩を生ずるもととなる。酸性触媒は最も良
い結果を得るためには希釈水溶液として適用されるのが
有利である。式Ｉ′中Ｒがエステル化カルデキシル基を
表わす最終生成物は、無水強酸有利にはガス状塩化水素
の存在下でニトリルを相当するアルコールで加溶媒分解
（アルコリシス）することにより得られる。通常、溶媒
としては過剰のアルコールが使用される：しかしながら
、不活性有機溶媒たとえば非環状および環状エーテル（
％に上述したもの）、および／またはハロダン化低級ア
ルカン（％にクロロホルムおよびジクロロメタン）を加
えてもよい。厳密な無水状態でアルコリシスを行なう場
合には、主な生成物（インドエステル）は、有利には反
応混合物へ水を刃口えることにより、加水分解されるべ
きである；さもなければ、はぼ化学量論的当量の水の存
在下でアルコリシスを行なうことにより、所望のエステ
ルが直接得られる。相当するアミド（すなわち、式Ｉ中
Ｒ０がカルバモイル基を表わす化合物）を得るために、
式■で表わされる相当するニトリルを過酸化水素の存在
下でアルカリ加水分解す本のが好ましい。

式■で表わされる出発物質はそれ自体公知の常法により
、たとえば方法Ｃ）において式■で表わされる出発物質
を次式■′： １ Ｒ５−ＮＨ−ＣＨ−ＣＮ　　　　（Ｖｌｌ’）（式中　
Ｒ１およびＲ５は前記ですでに定義した意味を有する。

）で表わされるアミンで処理する同様の縮合により得ら
れる。また、方法ａ）およびｂ）もまた式■で表わされ
るニトリルの製造に同じく用いられる。

変法ｅ）による環化もまたそれ自体公知の方法、たとえ
ば脱水素化により行なわれる。とくにこの目的のために
有効な一般的方法は、たとえば上述したホウペン−ワイ
ル、ｖｏｌ、１５／Ｉおよび１５／■のような編集物で
観察される。ペプチドにおけるアンド結合の形成に関連
して発展したものである。

好ましい変法の１つによれば、環化されるべきアミノ基
はプロトン化（すなわち、酸付加塩の形）することによ
り不活性化され、そしてカルブキシル基は、たとえば２
．４．５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノ
ール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノー
ルもしくは特に４−二トロフエノールを用いるか、また
はＮ−ヒドロキシ化合物たとえばＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは
Ｎ−ヒドロキシピペリシンを用いるか、またはこれらに
代わってＮ　、　Ｎ’−ジ置換イソウレアたとえば特に
Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルイソウレア、または同
様に一般的に公知の活性化剤を用いて活性エステルへ転
化される。環化は好ましくは有機塩基たとえば第皿アン
モニウム塩または特に第三アミンたとえばトリエチルア
ミン、Ｎ−エチルモルホリンもしくはＮ−メチルピロリ
ドンを加えることにより塩基性化することにより行なわ
れ、環化されるべきアミノ基を非プロトン化形にするこ
とにより再活性化する。反応温度は、通常−２０゜〜＋
５０°、好ましくはほぼ室温であり、通常の溶媒たとえ
ばソオキザン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ピリシン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ならびにクロロホルムお
よび塩化メチレン、およびこれらの好ましい混合物を用
いる。不法の特定の変形において、カルｇキシル基は、
Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルホゾイシドを用いるか（場
合によりＮ−ヒドロキシスクシンイシド、非置換もしく
はたとえばハロダン−、メチル−もしくはメトキシ−置
換１−ヒドロキシベンゾトリアゾールｔ７’ｒ［：４−
ヒドロキシペンｌ−１，２，３−トリアゾン−３−オキ
シドまたはＮ−ヒドロキシ・５−ノルビルネンー２．３
−ソカルポキシイミドを添加）、またはＮ、Ｎ’−カル
ボニルシイミダゾールを用いて遊離酸の作用により、そ
の場で直接活性化される。

式■式で表わされる出発物質はそれ自体公知の一般的方
法、たとえば後でさらに特別に実施例中で述べる方法に
より得られる。

また、方法ｆ）による還元は、二重結合を飽和するため
にそれ自体良、く知られた方法で行なわれる。更に詳し
くは、式Ｉに相当する不飽和出発物質の二重結合は、Ｃ
−３とＣ−４の間またはＣ−３と隣接する窒素原子の間
、または窒素原子とＲＡの範囲内の隣接する炭素原子と
の間に位置する。

二重結合の飽和は、接触水素添加により、たとえば前記
で詳述した好ましい条件下で行なわれるか、または金属
還元により、たとえば中性もしくは酸性媒体中亜鉛還元
により行なわれるか、または特にＣ−Ｎ二重結合の場合
には上述したようなソぎランもしくは錯体ハイドライド
たとえばナトリウムボロハイドライドにより行なわれる
。この目的のための不飽和出発物質は公知の方法にエリ
、たとえば方法ａ）およびＣ）で検討した方法および／
または以後により詳しい形で検討する方法により得られ
る。

方法ｇ）による縮合は、通常の一般的条件下、約Ｏ℃〜
１．　Ｏ０℃の温度にて、反応物に対し不活性な溶媒た
とえば塩化メチレン、１．２−ソメトキシエタン、Ｎ、
Ｎ−ツメチルホルムアミド中、場合により塩基たとえば
第三アミン（たとえばトリエチルアミン）またはアルカ
リ金属ハイドライド（たとえば水素化ナトリウム）の存
在下で行なわれる。

得られた式Ｉで表わされる最終生成物を式Ｉで表わされ
る他の化合物へ任意に転換するには、次のような変換が
行なわれるニアミノ基はアルキル化され、および／また
はオキソ基、特に記号Ｘで辰わされるオキソ基は還元に
よりヒドロキシル基（と水素原子）または２個の水素原
子へ転化され、ヒドロキシル基は酸化によりオキソ基へ
転化されるかまたは還元により水素原子へ転化され、お
よび／または遊離ヒドロキシル基もしくはカルボキシル
基は加水分解もしくは水添分解によりそのエステル形か
ら遊離され、および／またはヒドロキシル基もしくはア
ミノ基はアシル化され、および／または遊離カルボキシ
ル基はエステル化され、および／または式Ｉ中の芳香族
炭素環式環は水素添加によりヘキサヒドロ環もしくは６
．７，８．９−テトラヒドロ環形へ転化され、および／
またはへキサヒドロ炭素環式環は脱水素化により６，７
，８゜９−テトラヒドロ環もしくは芳香族炭素環式環と
なる。これらの任意の転換のすべては非常に良く知られ
た通常の方法により行なわれる。

Ｒ５により表わされる低級アルキル基は、式■中Ｒ５が
水素原子を表わす最終生成物へ、これまでに詳細に検討
した変法のいずれかを用いて、アルキル化反応により導
入される。置換アルキル化および還元アルキル化の両方
ともが使用でき、前者はハロゲン化アルキルを用い、後
者は低級脂肪族アルデヒドおよびケトンと、たとえば触
媒により活性化した水素原子、またはホルムアルデヒド
の場合には有利には還元剤としてギ酸を用いて行なわれ
る。置換アルキル基により、記号Ｒ０で賢わされるカル
バモイル基へ低級アルキル基を導入することもできる。

式中Ｘがオキソ基を表わす式Ｉまたは式ＩＡで表わされ
る化合物およびその中間体は還元によりＸが水素原子１
個とヒドロキシ基１個を表わす相当する化合物へ転化さ
れつる。還元は、接触水素添加たとえば白金触媒の存在
下での水素原子により、または金属ハイドライド還元剤
たとえばアルカリ金属ゴロハイドライド（たとえばナト
リウムボロハイドライド）により、またはメーアウェイ
ンーボンドルフ（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ
）の方法にしたがって、または溶媒および還元剤の両方
としてアルカノール特にインゾロビルアルコールおよヒ
触媒として金属アルコキシド好ましくは還元アルコ−ル
に相当するたとえば７グミ、ニウムイ？プロポキシドを
用いて前記方法の変法により行なう。オキソ基を２個の
水素原子へ還元するには、たとえばアマルガム化亜鉛お
よび塩酸を用いて処理するか、または相当するソチオケ
タールを多ニーニッケルで脱硫黄化することにより行な
われる。Ｘが水素原子１個とヒドロキシ基１個を表わす
得られた化合物は、カルボシイシト付加物たとえばケミ
カルペリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂａｒ、）　１０７　、１
３５３（１９７４）に記載された一般的方法にしたがっ
て塩化第一銅の存在下にＸが水素原子１個とヒドロキシ
基１個を表わす化合物をソシクロへキシルカルボソイミ
ドと縮合させることにまり形成される付加物を接触水添
分解することにより、Ｘが２個の水素原子を表わす化合
物へ転化されつる。

これとは別に、父が一水素原子１個とヒドロキシ基１個
を表わす化合物は、最初にＸが水素原子１個とアシル化
ヒドロキシ基（またはアシルオキシ基たとえばアセトキ
シ基）１個を表わす相当する化合物へ転化し、続いてた
とえば白金触媒の存在下に撃触水添、盆解することによ
−Ｖ還元してＸが水素原子２個を表わす化合物とするこ
ともできる。

ヒドロキシル基のオキソ基への酸化は、五価クロムの誘
導体たとえばクロム酸もしくはその塩により、過マンガ
ン酸塩（特に過マンガン酸カリウム）により、またはオ
ツペンアウアー（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ）　酸化の条件下
に酸化剤としてアセトンもしくはシクロヘキサノンと触
媒としてアルミニウムイソゾロポキシドを用いて行なう
のが好ましい。エステル化ヒドロキシ基は、特に、ヒド
ロキシ保護基を除去することに関してすでに詳述した方
法により遊離される；ヒドロキシル基のアシル化は通常
の方法により、好ましくは相当する酸無水物またはハラ
イドを用いて行なわれる。

式Ｉで表わされる化合物または式Ｉで表わされる化合物
を製造するための中間体における芳香族炭素環式環は、
たとえば大気圧またはそれより高めた圧力下、触媒（た
とえば白金またはロジウム）の存在下、室温またはそれ
より高温で、エタノールのような極性溶媒中水素添加す
ることによりヘキサヒドロ形に転化されつる。

式中Ｒ１がアミノ低級アルキル基を表わす式゛■または
ＩＡの化合物は、当該技術分野で公知であり保護基に関
して上述した方法によＬ　Ｒ１がアシルアミノ低級アル
キル基を表わす化合物へ転化される。また逆の場合も同
様である。

Ｒ６および／またはＲ７がとドロキシ基またはその塩を
表わす式ＩまたはＩＡの遊離カルボン酸は、当該技術分
野で公知の適切なアルコールもしくはその反応性誘導体
またはソアゾアルヵン特にソテゾメタンを用いてエステ
ル化することにまり、相当するモノ−またはビス−エス
テル、すなわちＲ６および／またはＲ７が低級アルコキ
シ基、アリール低級アルコキシ基、低゛級アルカノイル
オキシメトキシ基、または低級アルコキシカルボニル低
級アルコキシ基を表わす式Ｉまた妊ＩＡで表ゎきれる化
合物にすることができる。これとは別に、カルボキシル
基は、その反応性誘導体へ転化することができる。たと
えば２，４．５−　）リクロロフェノール、ペンタクロ
ロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロ
フェノールｌは、％に４−ニトロフェノールを用いて、
またはＮ−ヒドロキシ化合物たとえばＮ−ヒドロキシス
クシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもし
くはＮ−ヒドロキシピペリクンを用いて、またはこれと
代わってＮ、Ｎ’−二置換イソウレアたとえば特にＮ、
Ｎ’−ジシクロヘキシルイソウレアを用いて活性エステ
ルへ、またはたとえば酸ハライド（すなわち、特に酸ク
ロリド）を用いて混合無水物へ転化することができ、こ
の活性化中間体は所望のアルコールと反応する。さらに
遊離カルボン酸は反応性中間体を経てＲ６および／また
はＲ７がアミ７基、モノ−もしくはノー低級アルキルア
ミ７基を表わす式Ｉのモノ−またはシーアミドへ転化さ
れつる。

遊離カルボキシル基は一般に知られた方法により、特に
塩基−触媒化加水分解によりエステル化力化？キシル基
から遊離する。しかしながら、特に興味深いのは、記号
−〇〇Ｒ’および一〇〇Ｒ７で表わされる１個の特定の
カルボキシル基を選択的に遊離しつる方法である。この
ような場合、特にカルボキシル保護基として当該技術分
野で公知であり、特にペゾチド合成について多数の種類
に発展した適切な組合わせのエステル基が使用可能であ
る（上述のホーペン−ワイルｖｏｌ　１５／Ｉおよび１
５／■参照）。カルボキシル基の遊離を伴なう選択的除
去に適する基は、アミトリシスにより除去されうる基を
作るアルコール、たとえばシアノメチルアルコール、ペ
ンツイルメチルアルコールまたはｔ−ブチルアルコール
から誘導されるエステルであるが、特に還元により除去
されつる基を作るアルコール、たとえば２，２．２−ト
リクロロ呈夕／−ル、ペンシルアルコール、および特に
４−ニトロペンシルアルコール、またはこれらに代わっ
てイソニコチニルアルコールから誘導されるエステルで
ある。置換アルカノールの特に有利なりラスは、β位に
トリー置換シリル基たとえばトリフェニルシリル基、ジ
メチル−ｔ−ブチルシリル基マたは、特にトリメチルシ
リル基を有するエチルアルコールである。ベルギー国特
許第８５１，５７６号に記載されているように、これら
のアルコールは選択的除去に特に適している。といつの
は、相当するβ−シリルエチルエステルたとえばβ−（
トリメチルシリル）−エチルエステルは通常のアルキル
エステルの安定性を有してはいるが弗化物イオンの作用
により穏やかな条件下で選択的に除去されつるが、一方
のエステル化カルメキシル基たとえばアルコキシカルざ
ニル基は保持されているからである。

エステル化基の除去はそれルの性質により決まり、各々
の場合金まれる他の基の特性を考慮しつつそれ自体公知
の通常の方法により行なわれる。

還元により除去されつる基、特にハロダン化低級アルキ
ル基（たとえば２．２．２−トリクロロエチル基）、イ
ンニコチニル基（たとえばインニコチニルオキシカルゲ
ニル基）および場合により置換されたペンシル基（特に
あらゆる種類の４−ニトロペンシル基）を含むものは、
好ましくは、通常酸好ましくは酢酸の存在下、不活性有
機溶媒を添加したりもしくは添加せずに、通常室温にて
、亜鉛還元によフ除去される。ペンシル型のもの特に非
置換ペンツルエステルはペンシル基について通常用いら
れる水添分解の技術により、たとえば・ぐラジウムのよ
うな触媒の存在下水素を用いることによっても行なわれ
る。

Ｒ６および／またはＲ７が低級アルコキシ基、アリール
低級アルコキシ基、アミ７基、モノ−もしくはノー（低
級アルキル）−アミ７基を表わす式Ｉまたは式ＩＡの化
合物を、Ｒ６および／またはＲ７がヒドロキシ基を表わ
す式■またはＩＡの化合物へ転化するには、無機酸たと
えばハロダン化水素酸、トリフルオロ酢酸または硫酸を
用いて加水分解することにより行なわれる。β−シリル
エチルエステル基ハ弗化物イオンを生ずる反応剤たとえ
ば第四アンモニウム塩基の弗化物たとえばテトラエチル
アンモニウムフルオライドにより除去するのが好ましい
。

塩基に不安定な基Ｃ０Ｒ６および／またはＣ０Ｒ７は重
炭酸ナトリウムもしくはカリウム水溶液または、好まし
くは有機溶媒中の水性アンモニアの急速な作用により、
通常は室温で、および／または好ましくは水性アルカリ
たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムのようなアル
カリ金属水酸化物を用いて、注意深く除去される。エス
テル基は実施例に示す条件下またはそれと類似する条件
下で除去されるのが好ましい。

エステル基の適切な組合わせは合成の初期段階で選択さ
れるか、また７は出発物質と反応物質との適切な選択に
より選択される。たとえば選択的に除去するエステル基
を最後の段階で遊離すべきカルボキシル基を用いて導入
する。

Ｒ６および／またはＲ７が低級アルコキシ基を表わす式
ＩまたはｉＡの化合物を、アンモニア、モ／−またはノ
ー低級アルキルアミンでアミド化すると、Ｒ６および／
またはＲ７が非置換、モノ−またはノー低級アルキルア
ミ７基を表わす式ＩまたはｌＡの化合物が得られる。

Ｒ６およびＲ７のいずれもがヒドロキシ基を表わさない
式Ｉまたは！Ａの化合物を　Ｒ６およびＲ７の１つがヒ
ドロキシ基を表わす式ＩまたはＩＡのモノカルざン酸へ
転化することができる。この上うな転化は、置換基Ｒ６
およびＲ７の化学的特性に基づいて、当該技術分野で良
く知られた加水分解または水添分解のいずれかの操作を
選択することにより行なわれる。

上述の反応は標準的方法にしたがって、希釈剤好ましく
は反応物に対し不活性でありその溶媒である希釈剤の存
在または不存在下、それぞれ触媒、縮合剤その他の上述
の薬剤および／または不活性雰囲気の存在または不存在
下、低温、室温または高温、好まし・〈は使用する溶媒
の沸点にて、大気圧または高圧下で行なわれる。

さらに本発明は上記方法の様々な変法を含むものであり
、たとえばあらゆる段階で得られる中間生成物を出発物
質として用い、残りの段階を行なったり、またはあらゆ
る段階でその方法を続けたり、または出発物質を反応条
件下で形成したり、反応成分をその塩もしくは光学的に
純粋な対掌体の形で使用したジする。このような出発物
質は王として前記反応に使用され、これにより％に有用
であるとして上述した化合′物が形成される。

本発明はまた新規出発物質およびその製法に関するもの
でおる。

出発物質および方法を選択することによって、新規化合
物は可能性のおる異性体のうち１種類の形またはそれら
の混合物の形で存在する。たとえば、不整炭素原子の数
によって、純粋な光学異性体たとえば対掌体として、ま
たは光学異性体の混合物たとえばラセミ体もしくはシア
ステレオマ−混合物として存在する。

得られるノアステレオマ−混合物またはラセミ体混合物
は、各成分の物理化学的差異に基づいて、公知方法たと
えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により
、純粋な異性体、ノアステレオマ−またはラセミ体へ分
離することができる。

さらに、得られたラセミ体は次のような公知方法により
光学的対掌体へ分割することができる：たとえば光学活
性溶媒から再結晶したり、微生物を用いたりまたは酸性
最終生成物を光学活性塩基と反応させてラセミ酸の塩を
形成し、この方法で得られた塩をたとえばそれらの溶解
度の差に基づいてノアステレオマーへ分離し、適当な反
応剤の作用によす対掌体を遊離する。塩基性ラセミ体生
成物は同様にして、たとえばそのノアステレオマ−塩を
ｄ−もしくはｔ−酒石酸塩で分別結晶する等の方法によ
す対掌体へ分割することができる。

ラセミ体中間物または出発物質はいずれも同様にして分
割することができる。

２つの対掌体のうちより活性な方を単“離するのが有利
である。

最後に、本発明化合物は遊離形またはその塩の形のいず
れでも得られる。得られる塩基はいずれも好ましくは医
薬として許容されつる酸または陰イオン交換剤を用いて
、相当する酸付加塩へ転化することができ、また得られ
る塩は、たとえば強塩基たとえば金属もしくはアンモニ
ウム水酸化物もしくは塩基性塩たとえばアルカリ金属水
酸化物もしくは炭酸塩または陽イオン交換剤を用いて、
相当する遊離塩基へ転化することができる。Ｒｏがカル
ブキシ基を表わす式■の化合物またはＣＯＲ’および／
またはＣＯＲ’がカルブキシ基を表わす式ＩＡの化合物
は、したがって相当する金属またはアンモニウム塩へ転
化することができる。これらのまたは他の塩、たとえば
ピクラートは得られた塩基の精製に使用される：塩基を
塩へ転化し、当該塩を分離し、この塩から塩基を遊離す
る。遊離化合物とその塩形状の化合物が非常に密接に関
連している点から、化合物がこれに関連する場合には、
相当する塩もまたその状況下で可能性があるかまたは適
切であるものとして予定され提供される。

本発明化合物（塩を含む）は水和物の形でも得られ、ま
たは結晶化に用いる他の溶媒を含んでいてもよい。

本発明医薬組成物は、アンジオテンシン転換酵素の阻害
に対応する疾病たとえば高血圧およびうっ血性心不全等
の心臓血管系疾病の治療または予防のために、人を含む
噴孔動物に対し経腸たとえば経口または直腸投与される
かまたは腸管外投与される。これは、式ｌで表わされる
薬理学的に活性な化合物、またはその医薬として許容さ
れうる塩の有効量を、単独または医薬として許容されう
る担体１種以上と組合わせて含有するものでちる。

本発明の薬理学的に活性な化合物は、当該化合物の有効
量を経腸または腸管外投与に適する賦形剤または担体と
合わせたＶまたは混合してなる医薬組成物の製造に有効
である。好ましくは錠剤またはカプセル剤であり、これ
らは有効成分とともに、ａ）希釈剤たとえばラクトース
、デキストロース、ショ糖、マニトール、ソルビトール
、セルロース、および／またはグリジン、ｂ）滑剤たと
えばシリカ、メルク、ステアリン酸、そのマグネシウム
塩もしくはカルシウム塩および／またはＣ）錠剤の場合
には、結合剤たとえばケイ酸アルミニウムマグネシウム
、澱粉ペースト、ゼラチン、トラがント、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／
またはポリビニルピロリドン、所望によりｄ）崩゛壊剤
たとえば澱粉、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウ
ム塩または沸騰剤混合物および／またはｅ）吸収剤、着
色剤、香料および甘味剤を含む。注射用組成物は水性等
張溶液または懸濁液であるのが好ましく、また坐剤は脂
肪エマルションまたは懸濁液から調製されるのが有利で
ある。これらの組成物は滅菌され、および／またはアソ
ユパントたとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤
、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を
含有してもよい。さらに、これらは治療上有効な物質を
含むこともできる。これらの組成物はそれぞれ通常の混
合、造粒またはコーティング方法にしたがって製造され
、有効成分約０．１チ〜７５％、好ましくは約１乍〜５
０条含有する。体重約５０〜７０ｋｇ０哺乳動物に対す
る単位投与量は、有効成分約１ｏ−２ｄｏｍｙを含む。

以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。温度は摂氏度で表わされ、
部はすべて重量部である。特記しない限り、蒸発はすべ
て減圧下、好ましくは約１５〜１００　ＷＭ、Ｈｔで行
なわれる。

２個以上の不整中心が存在する式■またはｉＡの化合物
の場合には、得られるノアステレオマ−化合物は実施例
中Ａ、Ｂ等で示す。各ノアステレオマー化合物は物理特
性たとえば融点または比旋光度で特定される。

Ｘが２個の水素原子を表わし、不整中心が側鎖の窒素原
子を有する炭素原子に存在する式ＩまたはＩＡの化合物
の場合には、次のようにクロマトグラフィにおけるそれ
らの相対的移動に基づいて各異性体へ与えられる。薄層
クロマトグラフィおよび固定相としてシリカゲルを用い
た正常相高圧液体クロマトグラフィにおける移動に基づ
いて、早く移動する異性体を異性体Ａとし、次いでゆっ
くり移動する異性体を異性体Ｂとする。逆相高圧液体ク
ロマトグラフィにおける移動に基づく場合は、ゆっくり
移動する異性体を異性体Ａとし、早く移動する異性体を
異性体Ｂとする。

以下余白 実施例１： ５−アセトキシ−１−カルボキシメチル−３−（Ｓ）　
−（１−エトキシカル？ニルー３−フェニルプロピルア
ミノ）−２・、３ｔ４ｔ５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩メタノール（３９ｍｌ
）および酢酸（３９ｍ１）中に５−アセトキシ−３−（
Ｓ）−アミノ−１−カルボキシメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
トリフルオロアセテ−）（４ＩＩ）およびベンシルピル
ビン酸エチル（６，１，９）が溶解している溶液を１時
間室温で攪拌する。ナトリウムシアノボロハイドライド
（０，７５ｇ）がメタノ−７ｂ（ＩＱｍｌ）に溶解して
いる液を７時間かけて滴加する。反応混合物をさらに１
８時間室温で攪拌する。濃塩酸（４ｍｌ）を加え、さら
に１時間攪拌を続ける。溶媒を減圧下に除圧し、残渣を
氷／水（２００ｍｌ）とエーテル（５Ｑｍｌ）の間で分
配する。４０％水酸化ナトリウム水溶液で−を９．３に
調整し、エーテル相を廃・棄する。水溶液の声を濃塩酸
で４．３に調整したのち、溶液を酢酸エチル（３Ｘ５０
Ｍ）で抽出する。集めた酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチル
（５０ｍｌ）と−緒に沸騰させ、室温まで冷やし、濾過
すると、標記のアセトキシ化合物が得られる：融点２１
５〜２１７°。

出発物質は次のようにして製造されるニトリフルオロ酢
酸（６０ｍｌ）中に３−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノー１−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル
−５−アセトキシ−２、３、４゜５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（５ｇ）が溶解して
いる溶液を、窒素雰囲気下室温で１時間攪拌する。溶媒
を減圧下に除去し、残渣をエーテルで洗うと、アセトキ
シ−アミノ酸トリフルオロアセテートが得られ、これは
さらに精製することなく次の合成段階で使用できる。

実施例２ニ ー）　　クロロホルム（２５０ｍ７）中に１−エトキシ
カルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１〜ベンゾアゼピン−２，３−ジオン（５，０，９
）、Ｓ−ベンジル−Ｌ−システィンエチルエステル（４
，１）およびジブチル錫ジクロリド（ａｓｏｍ９）が溶
解した溶液を水分離器を用いて１８時間還流する。溶媒
を減圧下で除去して粗イミンを得る。この物質をメタノ
ール（２５０ｍＡ）およびナトリウムシアノボロハイド
ライド（１，４Ｉ）ｋ溶かし、氷酢酸（４５ｍ７りを加
える。反応混合物を乾燥窒素雰囲気下１８時間室温で投
拌する。派塩酸（１５ｍ７）を加え、反応混合物を３０
分間室温で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を希
アンモニア水溶液（ｓｏｏｍｇ）とエーテル（３００ｍ
ｌ）間で分配する。さらにエーテル（２×１５０１ｎｌ
）によす水相を抽出し、集めたエーテル溶液を飽和塩化
ナトリウム（２００ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２００ｍｌ）お
よび飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗う。エーテ
ル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去
すると粗生成物を異性体混合物として得る。この物質を
酢酸エチル／トルエン（１：４）を用いてフラッジ−ク
ロマトグラフィーにより精製すると、１−エトキシカル
がニルメチル−３−（１−エト１キシカルボニル−２−
ベンジルチオ−（１１’Ｌ）−エチルアミンヨー２．３
，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｒ、Ｓ　）−
ベンゾアゼピン−２−オン（Ｒ，ＲおよびＲ，Ｓ異性体
の混合物として）が得られる。

α−ケトラクタム出発物質は次のように製造される： ３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１
−ベンゾアゼピン−２−オン（５，０ｋｇ）を窒素下で
乾燥テトラヒドロフラン（ＳＯｌ）中のカリウムｔ−ブ
トキシド（３，０３に９）へ温度が５°以下となるよう
な速度で少しずつ加える。そして反応混合物を添加終了
後１時間攪拌する。テトラヒドロフラン（５１）中にブ
ロモ酢酸エチル（４，３８ｋｇ）が溶解している液を、
温度が５°以下となるようにしてゆっくり加える。反応
混合物を室温で一晩保存する。フィルター助剤（７〜イ
フロ１、５　ｋｇ）を加え、反応混合物を濾過する。フ
ィルターケーキをテトラヒドロフランで洗い、集めたテ
トラヒドロンラン溶液を蒸発乾固し、３−アジド−１−
エトキシカルボニルメチル−２、３，４゜５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを得る。こ
れはさらに精製することなく次の合成段階で使用できる
。３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−
２−オン（１３，９８ゆ）と炭素（１，３ｋｇ）に担持
された５％／ぐラジウムとを無水エタノール（５７１）
中で混合した反応物を水素３気圧下で５時間水素添加す
る。圧力容器を１時間毎にガス抜きし、たまった窒素を
除く。濾過により触媒を除き、エチルアルコールで洗う
。溶液を蒸発乾固すると３−アミノ−１−エトキシカル
ボニルメチル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
１−ベンゾアゼピン−２−オンが得られる。

ｔ−７’ｆルニトリル（３ｍ１）　ヲ、　りＣＩ　Ｏ＊
ルム（１０００ｍｌ）および酢酸（２，８ｍ／り中に３
−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３゜４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−
オン（ｓ５．９）が溶解している液へ攪拌しながら加え
る。反応混合物を窒素下に３．５時間還流し、次いでＯ
ｏまで冷やす。攪拌を続けながら、ｍ−クロロペル安息
香酸（４３，５，９）を０．５時間の間に５回に分けて
添加する。反応混合物を室温まで温め、さらに１．５時
間攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸す）　ＩＪウム水
溶液（５００ｍｌ）、濃アンモニア水（２Ｘ２５０ｍＪ
）および飽和ブライン（２５０ｍｌ）で洗う。有機溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭で処理し、減圧下に蒸
発すると油状物が得られ、これをエーテルとともに磨砕
すると、１−エトキシカルボニルメチル−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２，３
−ジオンが得られる：融点１１２〜１１４°。

ｂ）同様にして、（Ｓ）−Ｓ−７エネチルシステインか
ら、１−エトキシカルボニルメチル−３−〔１−エトキ
シカルブニル−２−ツエネチルチオ−（ＩＲ）−エチル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
（３Ｒ，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オンが得られる（
米国特許第３．９５０，５４２号）。

Ｃ）同様にして、（Ｓ）−Ｓ−７エニルシステインから
１−エトキシカルボニルメチル−３−〔１−エトキシカ
ルぎニル−２−フェニルチオ−（ＩＲ）−エチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾ
アゼピン−２−オンが得られる〔ニス・エイチ・ズパル
スキイ（Ｓ・Ｈ−Ｚｂａｒｓｋｙ　）および工／Ｌ／−
ヤング（Ｌ−Ｙｏｕｎｇ　）、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、４５１．２１１　（１９４３））。

ｄ）同様にして、１−エトキシカルボニルメチル−３−
［１−エトキシカルボニル−３−メチルチオ−（ＩＳ）
−プロピルアミン］−２，３，４゜５−テトラヒドロ−
ＩＨ−ベンゾアゼピン−２−オンが得られる。

ｅ）同様にして、０−ベンジル−Ｌ−セリンから１−エ
トキシカルボニルメチル−３−［１−エトキシカルブニ
ル−２−ベンジルオキシ−（ｉｓ）−エチルアミノ）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３８、Ｒ
）−ベンゾアゼピン−２−オンが得られる。

実施例３： ａ）水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ；４．８ｍｌ、２．
１−Ｅ＃当量）を、メタ／−ル（３０ｖｔｌ　）中に１
−エトキシカルボニルメチル−３−（：１−エトキシカ
ルボニル−２−ベンジルチオ−（ｉｕ）−エチルアミノ
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾ
アゼピン−２−オン（２，１，９）が溶解している液へ
添加し、この溶液を室温で１８時間攪拌する。溶媒を減
圧下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸−ｃｌル
（１００ｍ１）（Ｄ間で分配する。水相を酢酸エチル（
２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、次いで濃塩酸でｐＨ３に調整
する。油状物が分離する。酢酸エチル（５０１ｒＬｌ）
を加え、混合物を室温で３０分間攪拌すると、結晶性固
体の１−カル号ζキシメチル−３−（１−カルブキシ−
２−ベンジルチオ−（ＩＲ）−エチルアミ／　〕−２゜
３．４．５−テトラヒトｏ−Ｉｎ−１−（ａｓ）−ベン
ゾアゼピン−２−オンが得られる：融点２１３〜２１５
°（分解）　；　（（Ｘ：）ｎ＝　−２０７，２゜（ｃ
＝ｉ、ｏ、ＤＭＦ）。

ｂ）同様にして、１−カルボキシメチル−３−〔１−カ
ルボキシ−２−フェニルエチルチオ−（ＩＲ）−エチル
アミノ）−２，’３，４．５−テトラヒドローＩＨ−１
−（３８）−ベンゾアゼピン−２−オンが得られる：融
点１９７〜１９９゜（分解）；〔α］Ｄ＝　　４６．１
°（ｅ　＝０．８３　、　ＤＭＦ　）。

Ｃ）同様にして、１−カルボキシメチル−３−〔１−カ
ルボキシ−２−フェニルチオ−（ＩＲ）−エチルアミノ
：］−］２．３，４．５−テトラヒドローＩＨ１−（３
８）−ベンゾアゼピン−２−オンが得られる：融点２０
６〜２０８°（分解）；〔α：］Ｄ＝−１１０．８°（
ｅ＝０．７２．　ＤＭＦ　）。

ｄ）同様にして、１−カルボキシメチル−３−〔１′−
カルボキシ−３−メチルチオ−（ＩＳ）−プロピルアミ
ノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３
Ｓ）−ベンゾアゼぎノー２−オンが得られる：ｍ点２３
６°；〔α）Ｄ＝−１６９゜（ｃ＝１．ｌ、エタノール
）。

ｅ）同様にして、１−カルボキシメチル−３−〔１−カ
ルボキシ−２・−ベンジルオキシ−（ｉｓ　）−エチル
アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
（３８、Ｒ）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩が得ら
れる：融点６８〜７０°（分解）；〔α：１Ｄ＝４２°
（ｃ　＝　ｌ　、メタノール）。

実施例４： ａ）水酸化カリウム水溶液（２Ｎ　；　１ｍＪ、　０．
９５モル当量）ヲ、エタノール（ａ　ｏｍｌ　）　中ニ
１−　エトキシカルボニルメチル−３−［１−エトキシ
カルブニル−２−ベンジルチオ−（ＩＲ）−エチルアミ
ノ）　−２、３、４，５−テアトラヒドロ−ＩＨ−１−
（３Ｒ，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オン（１，０，９
）が溶解した液へ添加し、この反応混合物を室温で１８
時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、水（３０ｍｌ）
を残渣へ加える。この溶液をエーテル（２Ｘ３０ｍ１）
で抽出し、水相を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ
２（１７Ｉ）で抽出する。集めた酢酸エチル抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、残渣をジクロロメタ
ン（３５１１Ｌｌ）に再溶解する。この溶液を乾燥塩化
水素ガスで飽和させ、減圧下に溶媒を除く。残渣をエー
テルとともに粉砕すると、１−カルボキシメチル−３−
［１−エトキシカルブニル−２−ベンジルチオ−（ＩＲ
）−エチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−（３Ｒ，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オン塩
酸塩が得られる：融点１８３〜１８５°；〔α）ｏ　＝
−１３，２°（ｃ＝１．１゜エタノール）、２個のジア
ステレオマー混合物。

ｂ）同様にして、１−エトキシカルボニルメチル−３−
［１−エトキシカルボニル−２−フェニルチオ−（ＩＲ
）−エチルアミノ）−２，ａ、４゜５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−（３Ｒ，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オンを
加水分解すると、１−カル？キシメチル−３−［１−エ
トキシカルブニル−２−ツエニルチオ−（ＩＲ）−エチ
ルアミノコ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１
−（３Ｓ）−ペンシアせぎノー２−オン塩酸塩が得られ
る：融点１２０〜１２６°（分解）；〔α）Ｄ＝５８．
６°（ｃ＝０．８１．エタノール）。

Ｃ）同様にして、１−エトキシカルボニルメチル−３−
［１−エトキシカルボニル−３−メチルチオ−（ＩＳ）
−プロピルアミン）−２，３，４゜５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの加水分解によシ
、１−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカルビニ
ル−３−メチルチオ−（ＩＳ）−プロピルアミン）−２
，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３８）−ベ
ンゾアゼピン−２−オン塩酸塩が得られる。

ｄ）同様にして、１−カルがキシメチル−３−〔１−エ
トキシカルブニル−２−ベンジルオキシ−（Ｉｓ）−エ
チルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒト・・ローＩ
Ｈ−１−（３Ｒ，Ｓ）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸
塩が得られる：融点１９８〜２０１°；〔α〕Ｄ＝３°
（ｃ＝ｌ、メタノール）。

実施例５： 前述の実施例の１つに記載したと同様の方法を用い、出
発物質としてＮ−（ε）−ベンゾイル−し−リシンから
、１−カルボキシメチル−３−〔１−エトキシカルがニ
ル−５−ベンゾイルアミノ−（ＩＳ）−ペンチルアミノ
）−２，３，４゜アゼピン−２−オン塩酸塩が得られる
：融点１０７〜１０９°；〔α）Ｄ＝　　８’０’　　
（ｃ＝１．メタノール）。

実施例６： 前述の実施例に記載した方法、にしたがって、式ＩＡ中
Ｘが水素原子２個を表わし、Ｒ２ないしＲ５が水素原子
を表わし、Ｒ６がヒドロキシ基またはエトキシ基を表わ
し、Ｒ７がヒドロキシ基を表わす次のような化合物が、
有利にはそのｓ、ｓ異性体として製造される： 化合物　　　　　Ｒ１誘導体 ６ａ　　エトキシカルボニルメチル ６ｂ　　メチルチオエチル ６ｃ　　　４−ベンゾイルアミノブチル６ｄ　　　　４
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）へキサヒドロ−
ブチル ６ｅ　　フェノキシエチル ６ｆ　　フェニルチオエチル ６ｇ　　ヒドロキシメチル 出発物質： ６ａ　−Ｌ−アスノ４ラギン酸ジエチルエステル６ｂ−
メｆ；’ｉ−ニンエチルエステル６ａ−Ｎ−ベアシイル
ーＩ、　−ＩＪシンエチルエステル６ｄ−Ｌ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンエテルエステル ６ｅ−４−フェノキシ−２−アミノ酪酸エチル６ｆ−４
−フェニルチオ−２−アミノ酪酸エチル６ｇ−Ｌ−セリ
ンエチルエステル 実施例７： ａ）メタノール（６０ｍ７）に３−（（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニル）−ヘ
ンチルアミノコ−１−エトキシカルがニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾアゼピン−２
−オン（異性体Ａ：ｉ、ｓ、ｐ）が溶解している０°の
溶液へ５多水酸化ナトリウム水溶液（５罰）を加え、反
応混合物を室温で１８時間攪拌する。この溶液を２Ｎ＠
酸で酸性化し、溶液を蒸発乾固する。得られた白色固形
物を塩化メチレン（３０ｍＪ）と−緒に攪拌し、残った
固形物を炉去する。この物質を塩化メチレン（３０ｍ＃
）と−緒に攪拌し、濾過する。塩化メチレン溶液を合わ
せ、蒸発し、得られた固形物をエーテルとともに粉砕し
、渥過すると、３．−　（（５−ペンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−カルボキシ）−ペンチルアミノコ−１
−カルボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
Ｉ　Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩（異性体
Ａ）が得られる：融点１２３°〜１２６°；　［α〕ｏ
　＝、１０６゜（Ｃ＝ｉ＋　メタノール）。

ｂ）同様にして、３−（（５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−メトキシカルボニル）−ペンチルアミノ
コ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（
異性体Ｂ）から３−［（５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−カルボキシ）−ペンチルアミノコ−１−カ
ル？キシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−１−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩（異性体Ｂ）が
得られる：融点１０７〜１１０°；〔α）ｏ＝−８８゜
（（！＝１．２６．メタノール）；ｓ、ｓ−立体化学。

出発物質は次のようにして製造される：クロロホルム（
１６０ＴＩＬｌ）に３−アミノ−１−エトキシカルボニ
ルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
ペンゾアゼビンーセーオン（８Ｆ）、酢酸（０，４ｍ）
および亜硝酸オーブチル（４，５ｍ１）が溶解した液を
２時間還流し、室温まで冷却する。ｍ−クロロ過安息香
酸（６，０１１）を攪拌しながら少しずつ加え、さらに
３０分間攪拌を続ける。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（１００ｎｌ）、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）および水
（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（
沸点６０〜８０°）とともに粉砕すると、黄色固形物の
α−ケトラクタム（融点１０８〜１１ｏ０、さらに精製
することなく次の段階で使用）、すなわち１−エトキシ
カルボニルメチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２，３−ジオンが得られる。

塩化メチレン（６００−）に１−エトキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベン
ゾアゼピン−２，３−ジオン（１１Ｊｉ’）、Ｎ−ε−
ベンジルオキシカルがニルリシンメチルエステル塩酸塩
（１４１、）リエチルアミン（６ｍＪ）お↓びジプチル
錫ジクロリド（０，７，９）が溶解している液へ、４Ｘ
分子篩（５０ｇ）を加える。反応混合物を攪拌し、４０
時間攪拌する。室温まで冷却後、反応混合物をセライト
を通して一過し、減圧下に溶媒を除く。残渣をメタノー
ル（７５０１ｎｌ）と酢酸（２８１ｎｌ）に溶かす。５
分後、ナトリウムシアノボコノ１イドライド（ｏ、３６
ｇ）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌し、次い
で濃塩酸（１０ｍｌ）を加えて酸性化する。溶液を蒸発
乾固すると油状物が得られ、これを溶媒系として酢酸エ
チル／トルエン（９：１）を用いたフラッジ−クロマト
グラフィーによシ分離する。２つの分離しだ留分が得ら
れる；すなわち、 ａ）ａ−（（５−ベンジルオキシカ）Ｌ／ビニルアミノ
−１−メトキシカルビニル）−ペンチルアミノコ−１−
エトキシカルがニルメチル−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（異性体Ａ
）：Ｒｆ＝０．７、犯■（ＣＤＣ１３）　１．４７　（
ｍ、　　５Ｈ）、３．１６　（ｍ、　４Ｈ）ｂ）ａ−（
（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メトキシ
カルボニル）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１
−ベンゾアゼピン−２−オン（異性体Ｂ　）　；　Ｒｆ
　＝０．６、聴（ＣＤＣｊ３）１．３０（ｍ、５Ｈ）、
３．０６（ｍ、４Ｈ）実施例８： メタノール（５８０ｍｌ）に３−〔（５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−メトキシカルがニル）−（Ｉ
ｓ）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３８
）−ベンゾアゼピン−２−オン（異性体Ｂ、２２．６９
）およびＩＮ水酸化ナトリウム（８４ｍＡりが溶解して
いる液を、窒素下で１９時間室温にて攪拌する。この溶
液を濃縮し、残渣を水（３００ｍＪ）とエーテル（３０
０Ｍ）との間で分配させる。有機相を分離し、水相をエ
ーテル（３０ＱａＪ）で再度洗う。次いで水相を濃塩酸
で酸性化してＰＨ２，０にすると、生成物がゆっくシ晶
出する。得られた固形物を減圧濾過によシ採取し、水で
十分洗い、乾燥すると、３−（（５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−カルがキシ）−（Ｉｓ）−ペンチ
ルアミノコ−１−カル？キシメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−
２−オンが得られる：融点２１６〜２１８°（分解）。

実施例９： 乾燥塩化水素ガスを、ＴＬＣ分析が出発物質の残存を示
さなくなるまで、酢酸エチル（１５０１ｎｌ）Ｋ３−　
（（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−（１８）−ペンチルアミノコ
−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−・ベンゾアゼピン−
２−オン（２，８，！９）が溶解した液中へ泡状に導び
く。溶媒を減圧下に除き、残渣をエーテルとともに粉砕
すると、３−［（５−ベンジルオキシカルがニルアミノ
−１−カルボキシ）−（ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１
−エトキシカルボニルメチル−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−（３８）−ベンゾアゼピン−２−オ
ン塩酸塩が得られる：融点１２４〜１２６°（分解）；
〔α）ｎ＝　　１１６°（ｃ＝ｉ＋メタノール）。

出発物質は次のようにして製造される；出発物質３−　
［（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノク
ー１−エトキシカルホニルメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−２
−オンは、実質的に実施例７の方法如したがって、１−
エトキシカルがニルメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２，３−ジオンとＮ
−ε−ベンジルオキシカルボニルリシンｔ−ブチルエス
テルとを縮合させることにょシ得られる。

出発物質１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２，３
−ジオンは次のようにして製造される： ３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
ンゾアゼピン−２−オン（５，０に９）を、窒素下にて
、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＪ）中のカリウムｔ
−ブトキシド（３゜０３ｋｇ）へ、温度５°以下となる
ような速度で少しずつ加え、反応混合物を添加終了後１
時間攪拌する。テトラヒドロフラン（５Ａｔ）にブロモ
酢酸エチル（４，３８ｋｇ）が溶解した液會ゆっくシ加
え、温度を５°以下に保つ。次いで、反応混合物を室温
で一晩貯蔵する。

濾過助剤（ハイフロ１．５　ｋｇ）を加え、反応混合物
を渥過する。フィルターケーキをテトラヒドロフランで
洗い、合わせたテトラヒドロフラン溶液全蒸発乾固し、
３−アジド−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２
−オンを得る。これはさらに精製することなく次の段階
で使用される。

無水エタノール（５７７’）中の３−アジド−１−エト
キシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１３，９８に
！？）と炭素（３時）に担持された５チパラジウムとの
反応混合物を、水素３気圧下で５時間水素添加する。圧
力容器を１時間毎にガス抜きし、溜まった窒素を除く。

濾過して触媒を除き、エタノールで洗う。溶液を蒸発乾
固すると、３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル
−２゜３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾア
ゼピン−２−オンが得うレル。

りｏロホルム（１００ｏｍｌ）と酢酸（２，６ｍ６）中
に３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−
２−オン（ｓりが溶解している液へ、亜硝酸ｔ−ブチル
（３１ｍｌ）を加える。

反応混合物を窒素下３５時間還流し、次いてθ°まで冷
却する。役、拌を続けながら、ｍ−クロロ過安息香酸を
０．５時間の間に５回に分けて加える。反応混合物を室
温まで温め、さらに１．５時間攪拌する。反応混合物を
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００＋ｕ６）、濃ア
ンモニア水（２Ｘ２５０ｍｌ）、飽和ブライン（２５ｏ
ｍｌ）で洗う。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、木
炭で処理し、減圧下に蒸発すると油状物が得られ、これ
をエーテルとともに粉砕すると、１−エトキシカルボニ
ルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
ベンゾアゼピン−２，３−ジオンが得られる：融点１１
２〜１１４°。

実施例１０： 前述の実施例にしたがって、Ｎ−ε−ベンジルオキシカ
ルボニルリシンメチルエステルと１−ベンジルオキシカ
ルぎニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−１−ベンゾアゼピン−２゜３−ジオン（融点１０６〜
１０８°）とを縮合させることによ、？、３−［（５−
ペンツルオキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルが
ニル）−（１８）−ペンチルアミノコ−１−ベンジルオ
キシカルぎニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−（３８）−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸
塩が得られる：融点６１〜６３°、〔α）Ｄ＝−５８°
（ｃ＝ｌ、メタノール）。前述した方法を用いて、３−
アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒトｏ−ＩＨ−１−ベンゾアゼピン−
２−オンの酸化によシα−ケトラクタムが製造される。

実施例１１： 数種のａ−（（’ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
）−ペンチルアミノ〕−ジエステルを選択的に加水分解
して相当する１−カルボキシメチル化合物を得るために
用いられる方法は次のようであるニ ジエステルをエタノールに溶かし、水酸化カリウム水溶
液１モル当量で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌
する。溶媒を減圧下に除去し、この残渣へ水を加える。

水溶液をエーテルで洗い、塩酸で酸性化すると遊離アミ
ノ酸が生じ、これを抽出によシ単離し、塩酸塩へ転化す
る。

次の化合物が製造される： ａ）３−（（５−ペンツルオキシカルボニルアミノ−１
−メトキシカル？ニル）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ
−１−カル？キシメチル−２，３゜４．５−テトラヒド
ロ−１ｕ−１−（３８）−ベンゾアゼピン−２−オン塩
酸塩；融点１０２〜１０４°；〔α）ｏ；−１１６°（
ｃ＝ｌ、メタノール）；相当する１−エトキシカルボニ
ルメチル誘導体の加水分解よシ。

ｂ）３−（（５−ベンジルオキシカルがニルアミノ−１
−エトキシカルボニル）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ
−１−カルボキシメチル−２，３゜４．５−テトラヒド
ロ−ＬＨ−１−（３８）−ベンゾアゼピン−２−オン塩
酸塩；融点１０４〜１０６°；〔α）Ｄ　＝−１１３°
（ｃ　＝　１　、メタノール）；相当スる１−エトキシ
カルボニルメチル誘導体の加水分解よシ。

実施例１２：　実施例１の有効成分１０ｒｎ９を各々含
有する錠剤１０．０００個の製造： 配合例： ５−アセトキシ−１−カル？キシメチル−３−（Ｓ）−
（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミ
ン）−２，’３．４．５−テトラヒドローＩ　Ｈ−１−
ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩　　　　　　　　　　
　　１００．ＯＯ，９ラクトース　　　　　　　　　　
１１５７．００．！ｉ＋トウモロコシ澱粉　　　　　　
　　　７５．００．ｌｉ’ポリエチレングリコール６．
０００　　　　　７５、ｏｏｙタルカムパウダー　　　
　　　　　　７５．０１ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　１８．０１精製水　　　　　　　　　　　　
　　　　適量方法： 全部の粉末を開口部０．６　ｗｎのスクリーンに通す。

次いで、医薬物質、ラクトース、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび半量の澱粉を適当なミキサーで混合
する。澱粉の残シの半量を水４０ｒｎｌに懸濁させ、水
１５０ｍ／＋中にポリエチレングリコールが溶解してい
る沸騰溶液へこの懸濁液を加える。生成したに一ストを
粉末へ加え、必費に応じてさらに水を加えて造粒する。

粒状物を一晩３５゜で乾燥し、開口部１．２咽のスクリ
ーンで砕き、凹型／ぞンチを用いて直径６．４瓢の錠剤
に圧縮し、上面を２等分する。

上述したようにアンジオテンシンＩによる血圧上昇反応
の阻害を、ラツ）における生体内試験で測定する。試駆
化合物は経口投与される。次の表によシ、医薬物質投与
４時間後のＡＩ阻害率（係）が明らかである： 表 実施例化合物　　投与量（ｍ９／に９）　　　４時間後
のＡＩ阻害率（％） １　　　　　　　３．０　　　　　３６７ｂ　　　　　
、　　１０　　　　　　３８５　　　　　　　３．０　
　　　　　２４特許出願人 チバーガイギー　アクチェングゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　　山　　口　　昭　　之 弁理士　西　山　雅　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｎ： （式中、 ＲＡおよびＲＢは、それぞれ次式： で表わされる基を表わし、 Ｒｏはカルがキシ基または官能基で変性されたカルブキ
   シ基を表わし、 Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル
   基、アリール基、アリール低級アルキル基、シクロアル
   キル基、シクロアルキル低級アルキル基、アシルアミノ
   低級アルキル基、モノ−もしくはジー低級アルキルアミ
   ノ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
   カルボキシ低級アルキル基、エステル化カルゴキシ低級
   アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換力
   ルパモイル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
   、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ低級アルキル
   基、アリールオキシ低級、アルキル基、了り−ルー（チ
   オ−、スルフィニル−もしくはスルホニル−）低級アル
   キル基、アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキ
   ル基またはアリールアミノ低級アルキル基を表わし、 Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ３お
   よびＲ４は互いに独立して水素原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロ
   キシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基を表わす
   か、または Ｒ３およびＲ４は一緒になって低級アルキレンジオキシ
   基を表わし、 Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｘはオ
   キソ基、水素原子２個または水素原子１個とヒドロキシ
   基もしくはアシル化ヒドロキシ基１個を表わし、 炭素環式環はへキサヒドロ環まだは６，７，８．９−テ
   トラヒドロ環を表わしてもよく、 ただしＲが水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アル
   キル基、アリール基、アリール低級アルキル基、シクロ
   アルキル基またはシクロアルキル低級アルキル基を表わ
   す場合にはＸは１個が水素原子であり１個がアシル化ヒ
   ドロキシ基を表わす。）で表わされる化合物およびこれ
   ら化合物すべての塩ならびに立体異性体。 ２、次式ＩＡ： （式中、 炭素環式環はへキサヒドロ環でもよく；Ｒ１は水素原子
   、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アリール基
   、アリール低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
   アルキル低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基
   、モノ−もしくはジー低級アルキルアミノ低級アルキル
   基、低級アルキルチオ低級アルキル基、カルボキシ低級
   アルキル基、エステル化カル？キシ低級アルキル基、カ
   ルバモイル低級アルキル基、Ｎ−置換カル・々モイル低
   級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、エーテル化
   もしくはアシル化ヒドロキシ低級アルキル基、アリール
   オキシ低級アルキル基、アリールチオ低級アルキル基、
   アリール−Ｎ−低級アルキルアミノ低級アルキル基また
   はアリールアミノ低級アルキル基を表わし、 Ｒ２およびＲ５は水素原子または低級アルキル基を表わ
   し、 Ｒ３およびＲ４は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ基、
   ハロダン原子、トリフルオロメチル基を表わすか、また
   は Ｒ３およびＲ４は一緒になって低級アルキレンジオキシ
   基を表わし： Ｘはオキソ基、水素原子２個または特許請求の範囲第１
   項記載の条件付きでヒドロキシ基もしくはアシル化ヒド
   ロキシ基１個と水素原子１個を表わし： Ｒ６およびＲ７は独立してヒドロキシ基、アミノ基、モ
   ノ−もしくはジー低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
   シ基、了り−ル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
   キシメトキシ基、（アミノ、モノ−もしくはジー低級ア
   ルキルアミノ、カルボキシまたは低級アルコキシカル？
   ニル）低級アルコキシ基を表わす。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物または
   その塩。 ３、弐ＩＡ中Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、アミン
   低級アルキル基、アリール低級アルコキシカルボニルア
   ミノ低級アルキル基またはアリール低級アルキル基（基
   中、アリールは非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイ゛ルオキシ
   、へロダン原子もしくはトリフルオロメチル基でモノ置
   換されたフェニルを表わす。）を表わし；Ｒ２およびＲ
   ５が水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒおよび
   Ｒ４が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし；ま
   たはＲ３およびＲ４が一緒になって低級アルキレンジオ
   キシ基を表わし；Ｘがオキソ基または水素原子２個、ま
   たは特許請求の範囲第１項記載の条件の場合にはＸの意
   味にしたがって制限された形でヒドロキシ基または低級
   アルカノイルオキシ基１個と水素原子１個を表わし；Ｒ
   ６およびＲが独立してヒドロキシ基、アミン基、低級ア
   ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル低級アルコキシ基を表わす特許請求の範囲
   第２項記載の化合物：その塩；または炭素環式環がヘキ
   サヒドロ環である化合物。 ４、式ＩＡ中Ｒ１が水素原子、低級アルキル基、ω−ア
   ミノ低級アルキル基、ω−了り−ルメトキシカルがニル
   アミノ低級アルキル基、アリール低級アルキル基（基中
   、アリールは非置換フェニルまたは低級アルキル、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
   ロダン原子もしくはトリフルオロメチルによりモノ置換
   されたフェニルを表わす。）を表わし：Ｒ２およびＲ５
   が水素原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ３が水素
   原子を表わし：Ｒ４が水素原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ハロダン原子またはトリフルオロメチル
   基を表わし：Ｘがオキソ基、水素原子２個または、特許
   請求の範囲第１項記載の条件の場合にはＸの意味にした
   がって制限された形でヒドロキシまたは低級アルカノイ
   ルオキシ基１個と水素原子１個を表わし　Ｒ６およびＲ
   ７が独立してヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ
   基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルコキシカルゲ
   ニル低級アルコキシ基を表わす特許請求の範囲第２項記
   載の化合物：その塩または式中炭素環式環がヘキサヒド
   ロ環である化合物。 ５、式ＩＡ中Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、イ
   ソプロピル基、ω−アミノゾロビル基、ω−アミノブチ
   ル基、ω−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
   ル基、ω−（ベンジルオキシカルがニルアミノ）ブチル
   基、アリール−（メチル、エチル、プロピル）基（基中
   、アリールは非置換フェニルまたはメチル、ヒドロキシ
   、メトキシ、メチレンジオキシ、アセトキシ、塩素原子
   −ｔたはトリフルオロメチル基によジ置換されたフェニ
   ルを表わす。）を表わし、Ｒ２およびＲ５が水素原子ま
   たはメチル基を表わし、ＲおよびＲ４が水素原子、メト
   キシ基、メチル基、塩素原子またはトリフルオロメチル
   基を表わし、Ｘがオキソ基、水素原子２個、または特許
   請求の範囲第１項記載の条件の場合にはＸの意味にした
   がって制限された形でヒドロキシ基または低級アルカノ
   イルオキシ基１個と水素原子１個を表わし　Ｒ６および
   Ｒ７が独立してヒドロキシ基、アミン基、エトキシ基、
   メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシカルボニルメ
   トキシ基またはピパロイルオキシメトキシ基を表わす特
   許請求の範囲第２項記載の化合物：その塩または式中炭
   素環式環がへキサヒドロ環である化合物。 ６、次式■Ｂ： （式中、ｎは１〜４の整数を表わし　Ｒ８はベンジルオ
   キシカルボニルアミノ基を表わし、Ｒ６およびＲ７は独
   立してヒドロキシ基、炭素原子４個１での低級アルコキ
   シ基、ベンジルオキシ基、アミン基を表わす。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物、また
   はその塩、または式中炭素環式基がヘキサヒドロ環であ
   る化合物。 ７、次式ＩＣ： 以下余白 （式中、Ｓはキラリティを表わし、ｎは１〜４の整数を
   表わし、Ｒ８はベンジルオキシカルボニルアミノ基を表
   わし、Ｒ６およびＲ７は独立してヒドロキシ基、炭素原
   子４個までの低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ア
   ミン基を表わす。）で表わされる特許請求の範囲第１項
   記載の化合物：またはその塩。 ８．５−アセトキシ−１−カルボキシメチル−３−（Ｓ
   ）−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
   アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
   ベンゾアゼピン−２−オンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物またはその塩。 ９、　３−（（５−ぺ／ジルオキシカルビニルアミノ−
   １−カルボキシ）−ペンチルアミノ〕−１−カルボキシ
   メチル−２，３，４，５−テトラヒ）’Ｉ：１−ＩＨ−
   １−ベンゾアゼピン−２−オンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物またはその塩０ １０、医薬として許容されうる担体と混合または合わせ
   て、創記特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１つ
   に記載の化合物を含有する医薬製剤。 １１、人および動物の医療用に使用される特許請求の範
   囲第１項〜第９項のいずれか１つに記載の化合物。 １２、アンジオテンシン−転化酵素阻害剤である特許請
   求の範囲第１項〜第９項のいずれか１つに記載の化合物
   。 １３、医薬製弄ｊの製造である特許請求の範囲第１項〜
   第９項のいずれか１つに記載の化合物の使用方法。 １４、ａ）次式■； 以下余白 ＲＢ （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６゜７．８
   ．９−テトラヒドロ環でもよ（、Ｘ、Ｒ。 Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は上述で定義した意味を有する。 ）で表わされる化合物において、次式■Ａ：ＲＡ−２（
   ■Ａ） （式中、２は反応性エステル化ヒドロキシ基を表わし、
   ＲＡは上述で定義した意味を有する。）で表わされる化
   合物、または次式■： Ｒ’−Ｃｏ−Ｒｏ（ＩＶ） （式中、Ｒ１およびＲｏは上述で定義した氷床を有する
   。）で表わされる化合物を用いて、残基Ｘ。 ＲＢ、　Ｒ’およびＲ４のいずれか１つに存在してもよ
   い第一アミノ基および第ニアミノ基および／または場合
   によジヒドロキシ基および／またはオキソ基のいずれも
   一時的に保護しつつ、還元剤の存在下で、および／ｌた
   はアルキル化剤中でアルキル化することにより　ＲＡを
   導入するか、またはｂ）次式Ｖ： （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６゜７．８
   ．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ　ｒ　Ｒ３＋Ｒ４お
   よびＲ５は上述で定義した意味を有し、ＲＡ′は水素原
   子または上述で定義した意味のＲＡを表わす。）で表わ
   す化合物を、次式■Ｂ：ＦＬ”−Ｚ　　　　　　　　　
   　　　　（ＩＢ）（式中、２は反応性エステル化ヒドロ
   キシル基を表わし　ＲＢは上述で定義した意味を有する
   。）で表わされる化合物を用いて、残基Ｘ　、　ＲＡＩ
   　Ｒ”　ＩＢ５およびＲ４のいずれか１つに存在しても
   よい第一アミノ基および第ニアミノ基および／または、
   場合によジヒドロキシ基および／またはオキソ基を一時
   的に保護しつつ、アルキル化するか、または Ｃ）次式■： （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６゜７．８
   ．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｙはオキソ基もしくは
   ジクロロ基または水素原子と反応性エステル化ヒドロキ
   シル基２を表わｌ、、Ｘ、ＲＢ。 Ｒ３およびＲ４は上述で定義した意味を有する。）で表
   わされる化合物を、次式■： ＲＡ−Ｎｕ−Ｒ５（■） （式中　ＲＡおよびＲ５は上述で定義した意味を有する
   。）で表わされるアミノと縮合させ、ただしＹがオキソ
   基またはジクロロ基の場合には縮合は還元剤の存在下で
   行ない置換基Ｘとして存在しうるオキソ基を一時的に保
   護するかζまたはｄ）次式■： （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６゜７．８
   ．９−テトラヒドロ環でもよく、ＸおよびＲ１−Ｒ５は
   上述で定義した意味を有し、Ｒ０′およびＲｏ“の一方
   はシアノ基を表わし他方はシアン基または上述で定義し
   たようなＲｎ　ｔｌ−表わす。）で表わされる化合物に
   おいて、シアン基を加溶媒分解するか、または ｅ）次式■： （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６゜７．８
   ．９−テトラヒドロ環でもよく、Ｘ　＊　ＲＡ＋ＲＢ＃
   　Ｒ３，Ｒ’およびＲ５は上述で定義した意味を有する
   。）で表わされる化合物またはそのエステルを環化する
   か、または ｆ）前記で特定した式Ｉの化合物と構造的に同一で、た
   だしＣ−３の位置に、または窒素原子とＲＡの範囲内の
   隣接する炭素原子との間に二重結合を有する化合物を還
   元剤で処理してこの二重結合を飽和させるか、または ｇ）前記で特定した式■中Ｘがオキソ基を表わす化合物
   を得るために、次式Ｘ： 以下余白 ＲＢ （式中、炭素環式環はへキサヒドロ環または６．７，８
   ．９−テトラヒドロ環でもよく、ＲＢ。 Ｒ５およびＲ４は上述で定義した意味を表わす。）で表
   わされる化合物を、次式■： ＲＡ−ＮＨ−Ｒ５（■） （式中、ＲＡおよびＲ５は上述で定義した意味を表わす
   。）で表わされるアミンと縮合させ、所望によシ、式Ｉ
   で表わされる得られた化合物を式■で表わされる他の化
   合物へ転化し、および／または所望によシ塩形成性を有
   する得られた式■で表わされる化合物をその塩に転化し
   たり、または得られた塩を別の塩へ転化したり、または
   遊離化合物をそのような塩から遊離したシ、および／ま
   たは必要に応じて得られた式■で表わされる化合物の立
   体異性体混合物からキラリティ少なくとも１個について
   特定の立体配置を有する光学異性体を濃厚にすることか
   らなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物、これら
   化合物の塩または立体異性体の製造方法。 １５、特許請求の範囲第１４項記載の方法で得られる化
   合物。