JPS59172475A - ３−（５−アミノペンチル）−アミノ−１−ベンズアゼピン−２−オン−１−アルカン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（１）： 〔式中Ｒ１は４−アミノブチル基を表し、Ｒ２及びＲ３
はそれぞれ独立にヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を
表し、Ｓはキラリティを表す〕の新規３−（５−アミノ
ペンチル）−アミノ−１−ベンズアゼピン−２−オン−
１−アルカン酸、その塩、特に薬学的に許容しうる塩、
これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬
製剤及びその治療への応用に関する。

本明細書に使用する一般的定義は、本発明の範囲内では
下記の意味を有する。

有機基又は化合物に関連して、以上及び以下に記載する
用語「低級」は、それぞれ７個以下、好ましくは４個以
下の炭素原子を有することを意味し、１又２個の炭素原
子を有するのが有利である。

低級アルキル基は１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜
４個の炭素原子を含み、例えば、エチル蘂、プロピル基
、ブヂル基又は好ましくはメチル基を表す。

アリール基は炭素同素環式又はへテロ環式の芳香族基を
表し、好ましくはフェニル基であり、この基は非置換で
あるか、又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒ
ドロキシ基、ハロケン若しくはトリフルオロメチル基で
１個又は２個置換されていてもよい。

用語シクロアルキル基は、好ましくは３〜８個の炭素原
子を含む飽和環式炭化水素基を表し、例えばシクロペン
チル基又はシクロヘキシル基である。

用語アリール低級アルキル基は、好ましくはベンジル基
、１−又は２−フェニルエチル基、１−１２−文は３−
フェニルプロピル基、１−１２−１３−又は４．−フェ
ニルブチル基を表し、これらの基中、フェニル環は非置
換又は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル基で１個又
は２個置換されている。

低級アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を
含む、例えば、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基又は好ましくはエトキシ基を表す。

低級アルカノイルオキシ基は、好ましくはアセトキシ基
、プロピオニルオキシ基又はピバロイルオキシ基を表す
。

ハロゲンは、好ましくは塩素を表すが、臭素、弗素又は
沃素であってもよい。

アシル化ヒドロキシ基″は、好ましくは低級アルカノイ
ルオキシ基、例えばアセチルオキシ基、ヘンジイルオキ
シ基、フェニル環が低級アルキル基、ハロゲン若しくは
低級アルコキシ基、例えばそれぞれメチル基、塩素又は
メトキシ基で置換されてヘンジイルオキシ基、１又はニ
コチノイルオキシ基を表す。

エーテル化ヒドロキシは、好ましくは低級アルコキシ基
、例えばメトキシ基、エトキシ基又はｔ−−エトキシ基
、又はベンジルオキシ基を表す。

トリアルコキシメチル基は、好ましくはトリ（低級アル
コキシ）−メチル基、特にトリエトキシメチル基又はト
リメトキシメチル基を表す。

エーテル化ヒドロキシメチル基は、好ましくは第三級低
級アルコキシメチル基、低級アルコキシアルコキシメチ
ル基、例えばメトキシメトキシメチル基、２−オキサ−
又は２−チアシクロアルコキシメチル基、特に２−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル基を表す。

一般式（１）の化合物の塩は、塩形成性を有する化合物
から誘導され、好ましくは薬学的に許容しうる塩である
。

薬学的に許容しうる塩は好ましくは、ＣＯＲ’及び／又
はＣＯＲ３がカルボキシル基を表す一般式（１）の化合
物の金属塩又はアンモニウム塩、特にアルカリ金属若し
くはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩；又はアン
モニア又は有機アミン、例えばモノ−、ジー若しくはト
リー低級（アルキル、シクロアルキル若しくはヒドロキ
シアルキル）アミン、低級アルキレンジアミン又は（低
級ヒドロキシアルキル若しくはアルアルキル）アルキル
アンモニウム塩基、例えばメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリ
エタノールアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン又はヘンシルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシドから誘導される易結晶性アンモ
ニウム塩であるのが有利である。一般式（Ｉ）の前記化
合物は酸付加塩を形成し、酸付加塩は好ましくは治療に
許容しうる無機又は有機の酸、例えば強鉱酸、例えばハ
ロゲン水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硝酸又は過塩素酸との酸付加塩；脂肪族又は芳香
族カルホン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、グルコン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸
、フェニル酢酸、安息香酸、４−ア′ミノ安息香酸、ア
ントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、
４−アミノサリチル酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉ
ｄ　）　、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸
、スルファニル酸又はシクロヘキシルスルファミン酸と
の酸付加塩である。

一般式（１）の化合物は、特に、哺乳類におけるアンギ
オテンシン変換酵素の選択的抑制により７ンギオテンシ
ンＨの放出を抑制することによる有用な薬理作用、例え
ば心臓血管作用を示す。従って、これらの化合物は、人
を含めて哺乳類におけるアンギオテンシン変換酵素抑制
に関係する病気に有用である。

本発明の化合物は、主として、特にそのアンギオテンシ
ン変換酵素抑制活性により降圧／抗高血圧作用及び強心
作用を示す。これらの性質は、試験対象として好ましく
は哺乳類、例えばラット、猫、犬又はそれらの摘出臓器
を使用して、生体内又は試験管内試験で立証されうる。

動物は正常血圧又は高血圧であってよく、例えば遺伝的
に特発性の高血圧ラット、又は腎臓性高血圧ラット及び
犬、並びにナトリウム欠乏犬であってよい。試験動物に
化合物を腸管内又は腸管外に、好ましくは経口又は静脈
内に、例えばゼラチンカプセルに封入して又は澱粉懸濁
液若しくは水溶液の形で投与することができる。投与量
は約０．００１〜３０■／　ｋｇ　／日、好ましくは約
０．Ｏ１〜１０■／ｋｇ／日の範囲であってよい。

生体内における血圧低下作用を、試験動物の大腿動脈に
置かれたカテーテルによって直接記録するか、又はラッ
トの尾に付けた血圧計又は変換器で間接的に記録する。

投与前及び後の血圧をｍｍＨｇ単位で記録する。

従って、抗高血圧作用を、収縮期血圧の間接的測定によ
って特発性高血圧ラットで証明することができる。意識
のあるラットをそれぞれ緩和に暖めた室内の拘束かご中
に入れる。パルスセンサを各ラットの尾に付けた膨張可
能の閉塞カフスに対して遠位に置く。カフスを定期的に
膨張させて尾動脈を閉塞させる。カフスの圧力を連続的
に低下させると、収縮期の圧力は脈波が再び現れる時の
カフスの圧力に相当する。血圧及び心拍数の対照値を得
た後、試験化合物を連続する４日間−Ｂ１回経口投与す
る。毎日の投与後２．０時間、４６０時間及び２３．５
時間に、通常、更に血圧を測定し、その数値を賦形剤を
投与したラットの数値と比較する。

また、本発明の化合物は、静脈内又は経口投与すると、
血圧正常ラットのアンギオテンシン■誘発昇圧反応に対
して抑制反応を示す。アンギオテンシンＩは前記の変換
酵素の作用によって加水分解されて有効な昇圧物質であ
るアンギオテンシン■を生じる。前記の酵素が抑制され
ると、アンギオテンシンｌから■の生成が防止される。

この方法で、アンギオテンシン■によって誘発される血
圧の上昇は低減される。

対応する試験管内試験を、５−エチル−５−（１−メチ
ルプロピル）−２−チオバルビッール酸ナトリウムで麻
酔した血圧正常の雄ラットで実施する。大腿動脈及び伏
在静脈に、それぞれ直接血圧測定並びにアンギオテンシ
ンＩ及び本発明の化合物の静脈内投与のため、カニユー
レを挿入する。基礎血圧を安定化した後、５分間隔でア
ンギオテンシンＩ　３３３ｎｇ／ｋｇを静脈注射した３
匹の試験動物に対する昇圧反応を得る。このような圧力
反応を通常、試験すべき化合物の静脈注射後５分、１０
分、１５分、３０分及び６’Ｏ分、又は経口投与後１時
間、２時間、３時間及び４時間に再び記録し、初めの反
応と比較する。本発明の化合物によって惹起する、観察
される昇圧反応の低下は、アンギオテンシンＩ・変換酵
素抑制を示すものである。

本発明の化合物によるアンギオテンシン変換酵素の試験
管内抑制は、Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃ
ｔａ。

２９３巻４５１頁（１９７３）に記載されているのと同
様の方法で証明することができる。この方法によれば、
前記化合物を燐酸塩緩衝液に約１ｍＭの濃度で溶解させ
る。燐酸塩緩衝液中の試験化合物の溶液を所望濃度に希
釈したちの１００マイクロリツトルに燐酸塩緩衝液中の
ヒソプリル−ヒスチジル−ロイシン５ｍＭ溶液１００マ
イクロリツトルを添加し、次に塩化カリウム及び塩化マ
グネシウムを含むトリス緩衝液中のアンギオテンシンー
変換酵素製剤（成熟雄兎の肺から作った）５０マイクロ
リツトル並びに蔗糖を添加する。前記の溶液を３７℃で
３０分インキュベートし、０．６Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液０．７５ｍ１を加えてそれ以上の反応を停止させる
。次に、メタノール中の０−フタルアルデヒドの０．２
％溶液１００マイクロリツトルを室温で・添加し、その
１０分後、６Ｎ塩酸１００マイクロリツトルを添加する
。これらの試料を３６０ｎｍに設定した分光光度計で水
に対して光学的濃度を測定する。光学的濃度を、前記の
３０分のインキュベーション期間の間に形成したヒスチ
ジル−ロイシンのナノモル数を示す変換係数によって標
準曲線に関して補正する。結果を薬剤濃度に対してプロ
ットして■ｃ　、即ち、薬剤を含まない対照試料の半分
の活性を生じる薬剤濃度を測定する。

アンギオテンシン変換酵素は、アンギオテンシン■のア
ンギオテンシン■への変換に関与するばかりでなく、ブ
ラジキニン及びアルドステロンレベルの調節に重要な役
割をはたす。これらのファクターに対する本発明の化合
物の作用は、本発明の化合物の抗高血圧作用及び強心作
用に寄与することができる。

前記の有利な性質により、本発明の化合物は人を含めて
哺乳類に対する特殊な治療剤として極めて有用になる。

従って、本発明の化合物は有用な抗高血圧剤であり、特
に高血圧（病因とは無関係に）及び／又は心臓疾患、例
えばうっ血性心不全及び／又は他の浮腫若しくは腹水疾
患の改善に有用である。これらは他の有用な生成物、特
に対応する医薬組成物の製造にも有用である。

更に詳述すれば、本発明はＲ１が４−アミノブチル基を
表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立にヒドロキシ基又は
低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔｅｒ
　ｔ−ブトキシ基を表す一般式（１）の化合物及びその
薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の更に特殊な実施態様は、Ｒ１が４−アミノブチ
ル基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立にヒドロキシ
基、メトキシ基、エトキシ基又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ
基を表す一般式（１）の化合物及びその薬学的に許容し
うる塩に関する。

Ｒ１が４−アミノブチル基を表し、Ｒ２がヒドロキシ基
、メトキシ基又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基を表し、Ｒ３
がヒドロキシ基又はエトキシ基を表す一般式（１）の化
合物及びその薬学的に許容しうる塩、特にハロゲン化水
素酸塩及びジハロゲン化水素酸塩は、特に好ましい。

Ｒ１が４−アミノブチル基を表し、Ｒ３がヒドロキシ基
である場合、Ｒ２がヒドロキシ基、メトキシ基又はｔｅ
ｒ　ｔ−ブトキシ基を表し、Ｒ３がエトキシ基である場
合、Ｒ２がヒドロキシ基又はメトキシ基を表す一般式（
１）の化合物及びその塩酸塩及びジ塩酸塩は極めて好ま
しい。

３−（（５−アミノ−１−カルボキシ）−（ＩＳ）−ペ
ンチルアミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピ
ン−２−オン又はその薬学的に許容しうる塩は顕著であ
る。

本発明による一般式（１）の化合物は、自体公知の方法
、例えば下記の方法で製造することができる： ａ）Ｓ−エナンチオマー又は該異性体を含む立体異性体
の混合物としての一般式（■）：〔式中Ｒ３は前記のも
のを表す〕の化合物を、還元剤の存在でＳ−エナンチオ
マー又は該異性体を含む混合物としての一般式（ｎｌＡ
）：１ 〔式中Ｚは反応性エステル化ヒドロキシル基を表し、Ｒ
１及びＲ２は前記のものを表す〕の化合物又しよ一般式
（ＩＶ　） Ｒ１−Ｃｏ−ＣＯＲ２（ＩＶ） 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す〕の化合物でア
ルキル化することから成り、その際基Ｒ１、Ｒ２及びＲ
３のいずれかに存在しうる一級了ミノ基及び／又はヒド
ロキシル基を一時的に保護しておくか、又は ｂ）一般式（■）： 以下余白 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す〕の化合物又は
該化合物を含む立体異性体の混合物を一般式（Ｉ［［Ｂ
）　： Ｚ−ＣＲ２ＣＯＲ３（ｎＩ　Ｂ） 〔式中Ｚは反応性エステル化ヒドロキシル基を表し、Ｒ
３は前記のものを表す〕の化合物でアルキル化すること
から成り、その際好ましくは反応体中のアミノ基及び／
又はヒドロキシル基を一時的に保護してお（か、又は、 Ｃ）一般式（■）： 〔式中Ｙはオキソ基、水素と一緒に反応性エステル化若
しくはエーテル化ヒドロキシル基Ｚ又は２個の反応性エ
ステル化若しくはエーテル化ヒドロキシル基Ｚを表し、
Ｒ３は前記のものを表す〕の化合物を、Ｓ−エナンチオ
マー又は異性体を含む混合物としての式（■） Ｒ１ 〔式中Ｒ１及びＲ′２は前記のものを表し、Ｙ力くオキ
ソ基である場合には、ビス−（エステル化若ヒ若しくは
エーテル化）ヒドロキシ基を表す〕のアミンと縮合させ
、縮合を還元剤の存在で実施する力・、又は ｄ）一般式（■）： 〔式中Ｒ１は前記のものを表し、記号Ｒ及びＲの一方は
シアノ基を表し、他方はシアノ基又Ｇまそれぞれ前記の
Ｃ０Ｒ２及びＣＯＲ３を表す〕の化合物又は該化合物を
含む立体異性体の混合物を加溶媒分解するか、又は ｅ）一般式（■）： 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合
物又は該化合物を含む立体異性体の混合物又はその反応
性エステルを閉環させるか、又はｆ）一般式（Ｘ）： 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表し、二重結
合はＣ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ５及び／又は側鎖中の窒素原
子と隣接炭素原子との間４こ存在する〕の化合物中の二
重結合の１個又は２個を還元剤で処理することにより飽
和させるか、又はｇ）一般式（ＸＩ）： 〔式中Ｒ３は前記のものを表す〕の化合物又は該化合物
を含む立体異性体の混合物中の単環式ラクタムを開環さ
せて、Ｒ２及びＲ３がヒドロキシ基である一般式（１）
の化合物にするか、又はｈ）一般式（ＸＩＩ）： 〔式中Ｘはオキソ基、保護されたオキソ基若しくはヒス
−（エステル化若しくはエーテル化ヒドロキシ）基を表
すか、又はＸは１個の水素と一緒に１個のヒドロキシ基
、１個のエステル化若しくはエーテル化ヒドロキシ基を
表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合
物又は該化合物を含む立体異性体の混合物を水素添加分
解するか又は還元するか、又は ｉ）一般式（ＸＩ［Ｉ）　　二 〔式中Ｒ４は２−アミノエチル基に変換しうる基を表し
、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合物又は該化
合物を含む立体異性体の混合物を一般式（１）の化合物
に変えるか、又は ｊ）一般式（ＸＩＶ）　　： 〔式中Ｒ５及びＲ６の一方が、それぞれ前記のＣ０Ｒ２
及びＣＯＲ３に変換しうる基を表し、他方がＣ０Ｒ２又
はＣＯＲ３を表すか、又はＲ５及びＲ６の両方がＣ０Ｒ
２及びＣＯＲ３に変換しうる基を表す〕の化合物又は該
化合物を含む異性体の混合物を一般式（１）の化合物に
変えるか、又は ｋ〉一般式（ＸＶ）： 〔式中７１〜Ｚ４の少なくとも１個は保護基であり、７
１〜Ｚ４の残りは水素を表す〕の化合物又は該化合物を
含む立体異性体の混合物中の保護基を除去して、Ｒ２及
びＲ３の一方又は両方がヒトに ロキシ基を表す一般式（１）の化合物を生成させ、必要
に応じて、生成した一般式（１）の化合物を一般式（１
）の別の化合物に変え、及び／又は必要に応じて、塩形
成性を有する一般式（Ｉ）の生成した化合物をその塩に
変えるか、又は生成した塩を別の塩に変えるか、又はこ
のような塩から遊離化合物を遊離させ、及び／又は必要
に応じて、一般式（１）の化合物を含む、生した立体異
性体混合物から、２（Ｉｔのキラリティ中心に関して特
異的Ｓ、　　Ｓ配置を有する一般式（口の光学異性体を
分離する。

一般式（１）の化合物の製造方法味ずべて、当業者が特
定の状況下に任意の段階で必要と考えるときには反応性
官能基を一時的に保護した形にして実施するのが有利で
ある。

反応性エステル化ヒトロキンル基Ｚは、例えば強有機酸
、例えば脂肪族又は芳香族スルホン酸（例えば低級アル
カンスルホン酸、特にメタンスルホン酸、ト）ノフルオ
ロメタンスルホン酸、特にヘンゼンスルホン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸、ｐ−プロモヘンゼンスルボンｆ％ｌ
［’ｐ−ニドロヘンゼンスルホン酸）又は強無機酸、例
えば特に硫酸又はハロゲン水素酸、例えば塩酸若しくは
最も好ましくは沃化水素酸或いは臭化水素酸でエステル
化されたヒドロキシル基である。

本発明による置換的アルキル化は、常用の一般的条件下
に、約り℃〜反応混合物の沸騰温度の温度範囲で、好ま
しくは室温〜約１００℃の温度範囲で実施する。この反
応は、反応体に対して不活性な溶媒、例えば塩素化低級
アルカン（例えばクロロホルム又は塩化メチレン）、非
環状又は環状エーテル（例えばジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン）及び特に、低分子量第三級アミド（例えばＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピペリドン及び
ヘキザメチル燐酸トリアミド）の存在で行うのが有利で
ある。反応の間に遊離する強酸Ｈ２は、酸結合剤、例え
ば、好ましくは無機酸−スカベンジャー、例えばアルカ
リ金属の重炭酸塩、炭酸塩若しくは水酸化物、有機第四
級アンモニウム塩（例えばテトラブチルアンモニウム塩
）又は有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
エチルピペリジン、ピリジン若しくはキノリンの添加に
よって結合させるのが有利である。

本発明によるアルキル化を、還元性アルキル化条件下に
、一般に公知で、この分野で使用されている方法で実施
することもできる。このアルキル化を実施する場合には
、出発原料を同時に又はその後の工程で還元剤と反応さ
せる。アルキル化剤と同時に使用される還元剤としては
、ギ酸及び錯金属水素化物、例えばシアン硼水素化ナト
リ、ウムが挙げられる。主として別のその後の操作、即
ち予め形成したイミン（シッフの塩基）の還元に使用す
る還元剤としては、ジボラン及び錯金属水素化物、例え
ば硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウムが挙
げられ、これらは中間体、例えばイミンを単離すること
なく主反応混合物に添加するのが有利である。この場合
、還元剤に対して不活性な有機溶媒、例えば脂肪族又は
環状エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン）又は脂肪族アルコール（例えば
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、グ
リコール、グリコールモノメチルエステル又はジエチレ
ングリコール）中で、好ましくは約０〜８０℃でアルキ
ル化を実施するのが有利である。しかし、同時にも、ま
た、その後にも使用しうる主な還元剤は水素、特に触媒
により活性化された水素である。触媒は水素添加触媒と
して寓用のもの、即ち、好ましくは貴金属（例えばパラ
ジウム、白金及びロジウム）を担体（例えば炭酸カルシ
ウム、酸化アルミニウム又は硫酸バリウム）上に担持し
た触媒、担体を用いないで細分した懸濁液中で又は錯体
の形で均一相で使用される触媒である。また、細分され
た遷移金属、ラネー金属、特にラネー・ニッケルは還元
性アルキル化に極めて適当な触媒である。特定の反応条
件は、個々の水素添加触媒及びその正確な活性に著しく
左右され、水素添加に一般に公知の条件と異ならない。

室温〜約１５０°Ｃの温度範囲及び大気圧〜約３００気
圧の水素圧を標準的操作により適用することができる。

水素化物還元に関連して挙げた不活性溶媒のほかに、低
分子量アミド、特に第三級アミド（例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−’ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ヘキサ
メチル燐酸トリアミド）及びホルムアミド及びアセトア
ミドを適当な溶媒として使用することができる。

前記の予め形成したイミンは、不活性溶媒、例えばトル
エン又は塩化メチレン中で、有利には脱水触媒、例えば
三弗化硼素エーテラート、ｐ−トルエンスルホン酸、ジ
ブチル錫ジクロリド又はモレキュラーシーブの存在で対
応する出発原料を縮合させることによって製造するのが
好ましい。

任意のアルキル化方法において、アルキル化すべきアミ
ノ基を除いて、出発原料中の一級及び二級アミノ基はア
ルキル化の間一時的に保護された形で存在しなければな
らない。適当な保護基、並びにその誘導及び除去の操作
は周知であり、特にペプチドの合成の一般的方法として
著しく詳細に記載されている。ツーベン−ワイル（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）　　：メトーデン・デル・オルガ
ニッシェン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　　、第４版、
１５／１巻、ブンシュ（Ｅ、　Ｗｕｎｓｃｈ　）　ｌｉ
集：ジンテーゼ・フォノ・ペプチデン（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｅｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅｎ）　　（シュトソトガルト
のゲオルク・チーメ・フェルラーク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈ
ｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　）、１９７４年〕参照。保護
基のより狭い選択は特定の目的に左右され、その際特に
、個々の出発原料の特殊な性質及び特定の方法の反応条
件を考慮に入れることが必要である。保護すべき官能基
が数個ある場合には、有利な組合せを選択することがで
きる。例えば、基ＣＯＲ，２及び／又はＣＯＲ３並びに
基Ｒ１に同様のアミノ及びカルボキシ保護基を使用し、
アルキル化に続いて同時に除去するのが好ましい。

アミノ保護基としては、特に、還元によって除去されう
るアミノ保護基、例えば特にヘンシルオキシカルボニル
基が芳香族部分においてハロゲン原子、低級アルコキシ
基及び／又は低級アルキル基及び特にニトロ基によって
置換されていてよいベンジルオキシカルボニル型の保護
基、例えばｐ−クロロ−及びｐ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル基及び特にｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル基、又はイソニコチ
ニルオキシカルボニル基が適当である。有利なアミノ保
護基は、３１ＩｌｉＩの炭化水素基で置換されたシリル
基をβ−位に有するエトキシカルボニル基、例えばトリ
フェニルシリル基、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル
基又は、特に、トリメチルシリル基である。この種のβ
−（トリヒドロカルビルシリル）−エトキシカルボニル
基、例工ばβ−（トリー低級アルキルシリル）−エトキ
シカルボニル基、例えば、特にβ−（トリメチルシリル
）−エトキシカルボニル基は、保護すべきアミノ基と共
に対応するβ−トリヒドロヵルビルシリルエトキシ力ル
ポニルアミノ基（例えばβトリメチルシリルエトキシカ
ルボニルアミノ基）を形成し、この基は弗化物イオンの
作用によって、極めて特殊な、極めて緩和な条件下に除
去することができる。

アシドリシスによって除去しうる基、例えばｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基及び類似の基、並びにアルアルキ
ル型の基、例えばベンズヒドリル基、’；−（４−メ）
キシ）−ヘンズヒドリル基及ゝびト、リフェニルメチル
基（トリチル基）又はスイス特許第５０９２６６号明細
書に記載されている２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プ
ロポキシカルボニル型の基を使用することもできる。は
とんどの場合、炭酸のエステルから誘導される保護基は
塩基性加水分解によって除去するこ＼ともできることに
注意すべきである。

ヒドロキシ基を場合により一時的に保護するには、還元
によって除去しうる保護基〔前記テキス）　（Ｈｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ　）参照〕、及びアシドリシスによって
除去しうる基、例えば２−テトラヒドロピラニル基、ｔ
ｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチル
基を使用するのが有利である。還元によって除去しうる
好ましいヒドロキシ保護基は、例えば芳香族部分がハロ
ゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又は、
特に、ニトロ基で置換されていてよいベンジル基、特に
４−ニトロベンジル基である。弱塩基性条件下に除去し
うるアシル基、例えばホルミル基又はトリフルオロアセ
チル基を使用することもできる。

オキソ基を場合により保護するには、オキソ基をケター
ル、特に低級アルカノール、例えばメタノール又はエタ
ノミル、又は有利にはエチレングリコールから誘導され
るケタール、又は対応するチオケタール、好ましくは１
，２−エタンジチオールのケタールとして保護するのが
好ましい。これらの基はすべて、以下に示す条件下にオ
キソ基を遊離することができる。

本発明により保護基を後に除去する反応は、保護基の性
質に依存し、それぞれの場合に誘導される生成物の一般
的性質を考慮に入れて自体公知の當法で実施する。アミ
ノ基及びカルボキシ基の保護基を、同様の条件下Ｇご除
去しうるように選択した場合には、これらの保護基をす
べて１回の操作で除去するのが有利である。しかし、特
殊な場合には、異なる型の基を使用し、それぞれを個々
に除去することができる。

還元によって除去しうる基、特にハロゲン化低級アルキ
ル基（例えば２，２．’２−１−リクロロエチル基）を
含む基、イソニコチニル基を含む基（例えばイソニコチ
ニルオキシカルボニル基）及び場合により置換されたベ
ンジル基、特に４−ニトロベンジル基を、通常、酸、好
ましくは酢酸の存在で不活性有機溶媒を添加して（又は
添加しないで、通常、室温で、亜鉛還元によって除去す
るのが好ましい。酸加水分解（アシドリシス）による保
護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチル型の基の場合には、塩
化水素、弗化水素又はトリフルオロ酢酸を用いて、また
、酸に不安定な保護基の場合には、水及び場合により、
ポリハロゲン化低級アルカノール又は低級アルカノン、
例えば１：　　１．１．　３゜３．３−へキサフルオロ
プロパン−２−オール又はヘキサフルオロアセトンの存
在で主として低級脂肪族カルボン酸、例えばギ酸及び／
又は酢酸を用いて実施する。この方法で、例えば、Ｎ−
トリチル基を、溶媒として含水又は無水トリフルオロエ
タノール中で有機酸、例えばギ酸、酢酸、クロロ酢酸又
はトリフルオロ酢酸によって除去するか（ドイツ連邦共
和国特許出願公開第２３４６１４７号公報参照）又は酢
酸水溶液によって除去することができる。ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸によ
って除去することができ、２−　（ｐ−ビフェニリル）
−イソプロポキシカルボニル基は酢酸水溶液又は、例え
ば、氷酢酸、ギ酸（濃度８２．８％）及び水の混合物（
７：ｌ：２）によって除去するか又はドイツ連邦共和国
特許出願公開第２３４６１４７号公報記載の方法によっ
て除去する。β−シリルエチルエステル基は弗化物イオ
ン生成試薬、例えば第四級塩基の弗化物、例えばテトラ
エチルアンモニウムフルオリドによって除去するのが好
ましい。

ケタール化及びチオケタール化オキソ基は、常用の強無
機酸又は蓚酸を用いて水の存在でアシドリシスによって
遊離オキソ基に変換する。チオケタール化オキソ基は硫
黄結合剤、例えば水銀■塩及び／又は炭酸ｐルシウムで
処理することによって遊離オキソ基に変えるのが有利で
ある。塩基性条件下で不安定な保護基、例えばホルミル
基、トリフルオロアセチル基及び炭酸エステル基は、有
機溶媒中で、通常、室温で、ナトリウム又はカリウムの
重炭酸塩又は炭酸塩の水溶液又はアンモニア水を作用さ
せることにより注意深く除去することができる。保護基
を実施例の反応条件下又は類似の条件下に除去するのが
好ましい。

例えば、Ｒ２又はＲ３がヒドロキシ基を表す一般式〇■
へ）、（■Ｂ）、（ＩＶ）及び（■）の反応体の場合に
は、好ましくはその場で、以下に詳述する所望の中間体
との縮合前に適切なカルボン酸塩を製造する。

方法ａ）の還元性Ｎ−アルキル化により一般式（Ｉｔ）
のアミンを一般式（ＩＶ）のα−ケト酸誘導体と縮合さ
せる方法は、公知の条件下で、例えば白金、パラジウム
又は二、ソケル触媒の存在で水素により接触水素添加す
るか、又は化学的還元剤、例えば単純又は複雑な軽金属
水素化物、好ましくはアルカリ金属シアノ硼水素化物、
例えばシアノ硼水素化ナトリウムを用いて実施すること
ができる。アルカリ金属シアノ硼水素化物を用いる還元
アミノ化は、不活性溶媒、例えばメタノール又゛はアセ
トニトリル中、好ましくは酸、例えば塩酸又は酢酸の存
在で約０〜５０°Ｃの温度、好ましくは室温で実施する
のが好ましい。

一般式（ＩＩ）のアミンを一般式（ＩＩＩＡ）の反応体
でアルキル化する公知反応は、不活性溶媒中で塩基性触
媒、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムを用いる
か又は用いないで実施する。

一般式（Ｉ　Ａ）及び（ｒＶ）の出発原料は公知である
か、又は未知である場合には、當用の合成法で簡単に得
ることができる。一般式（ＩＩ）の出発原料は、常用の
合成法で得られるが、以下に特殊な中間体を例にとって
詳述する方法で得るのが有利である。

一般式（ＩＩ）の化合物は、塩基性触媒の条件下で一般
式（ＸＶＩ）　　： 以下余白 〔式中Ｘは２個の水素、１個の水素と１個のエーテル化
若しくはエステル化ヒドロキシ基、オキソ基又はケター
ル若しくはチオケクールの形で保護されたオキソ基を表
し、Ｒ７はアミノ基、低級アルキルアミノ基、アジド承
又はアシルアミノ基、例えば低級アルカノイルアミノ基
又はアルキルオキシカルボニルアミノ基を表す〕の化合
物を一般式（ＩＩＩＢ）　： Ｚ−ＣＩＩ２ＣＯＲ３（■Ｂ） 〔式中Ｒ３はヒドロキシ基、ジー低級アルキルアミノ基
、低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシメトキシ基又は低級アルコキシカル
ボニル低級アルコキシ基を表し、Ｚは反応性エステルヒ
ドロキシ基を表す〕の化合物と縮合させ、場合により１
成する中間体を還元、水素添加分解、加水分解又はアル
キル化することによって得られる。

一般式（ＸＶＩ）の化合物は、対応する、場合により置
換された及び／又は誘導体化された２、３゜４．５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン（Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９３７．４５６、英国特
許第１，３５９，２８５号明細書、Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ　
Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ。

５７４．１７１　　（１９５１））。適切に誘導体化さ
れた新規出発物質である１−ベンズアゼピン−２−オン
は、本明細書に例示する公知の操作を使用して対応する
ナフタリン−１−オン誘導体のベックマン転移によって
製造するのが有利である。

前記のテトラヒドロ−１−ベンズアセピン−２−オンを
例示する条件下に、３−ハロー２，３゜４．５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼビン−２−オンに、例え
ば五塩化燐で処理して３−クロロ−２，３，４’、５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オンに
変えて、まず、３．３−ジクロロ誘導体を得、続いて水
素添加する。前記ハロ誘導体を金属アジド、例えばナト
リラムアジドで置換し、場合により還元するか、又はア
ンモニアで置換し、場合によりアシル化すると、Ｒ７が
アミノ基又はアシルアミノ基である一般式（ＸＶＩ）の
ラセミ化合物が生じる。

また１、Ｒ７がアミノ基又はアシルアミノ基を表す一般
式（Ｘ　Ｖｌ）の化合物は、適切に置換された及び／又
は誘導体化された４−（２−二トロフェニル）−２−ア
ミノ酪酸の還元及び閉環及び場合によりその後、Ｎ−ア
ルキル化又はＮ−アシル化によって得られる。

Ｒ７がアミノ基を表ず一般式（ＸＶＩ）の化合物を周知
の方法で分割すると、１（Ｓ）−エナンチオマーが得ら
れる。

本発明の光学活性化合物は、天然アミノ酸トリプトファ
ンを用いて出発して合成することもできる。特に、Ｌ−
４−（２−アミノフェニル）−４−オキソ−２−アミノ
酪酸〔Ｌ−キヌレニン、Ｊ。

八ｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、　７６　　、　１
７０８　　（１９５４）　　、Ｌ−トリプトファンから
誘導〕を、Ｒ７がアシルアミノ基である一般式（ＸＶＩ
）の光学活性出発原料、例えばＡｕ５ｔｒａｌｉａｎ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、。

■、６３３〜４０（１９８０）に記載されている３−（
Ｓ）−ｔ−＼ブチルオキシカルボニルアミノー２．　３
．　４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピ
ン−２，５−ジオンに変える。一般式（ＸＶＩ）の化合
物を一般式（ＩＩＩＢ）の反応体でラクタムアルキル化
する周知反応は、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、
例えばナトリウム又はカリウムの水素化物、アルカリ金
属アルコキシド、例えばカリうムｔ−ブトキシド又はナ
トリウムメトキシド、有機金属試薬、例えばリチウムジ
イソプロピルアミドの存在で又は転相触媒の条件下に、
例えばテトラブチルアンモニウム塩の存在で、好ましく
は溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド中で、好ましくは約Ｏ〜７５°Ｃの温度で実施する
のが好ましい。

方法ｂ）は前記のような置換アルキル化の条件下に常法
で実施され、極めて強い塩基、例えばアルカリ金属水素
化物（例えばナトリウム又はカリウムの水素化物）、ア
ルコキシド　（例えばナトリウムメトキシド又はエトキ
シド、カリウムｔｅｒｔ　−ブトキシド）又はアミド（
例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在で実施す
るのが好ましく、その際前記のエーテル及びアミドは溶
媒としても好ましい。

一般式（ＩＩＩＢ）の出発原料は公知であるか、又は未
知である場合には常用の合成法によって簡単＼ に得られる。一般式（Ｖ）の出発原料は、常用の合成法
で得られるが、以下に特殊な中間体を例にとって詳述す
る方法で得るのが有利である。

一般式（Ｖ）の化合物は、還元アルキル化の条件下に、
式（Ｘ■）： の化合物を一般式（■）： Ｒ１−ＣＯ−ＣＣ）Ｒ２（ＩＶ） 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す〕の化合物と縮
合させるか、又はアルキル化条件下に一般式（Ｉ［［Ａ
）　： １ ／ 〔式中Ｒ１、’Ｒ２及びＺは前記のものを表す］の化合
物と縮合させることによって得られる。

方法Ｃ）は同様にアルキル化反応であり、上に詳述した
（置換アルキル化又は還元アルキル化）のと同じ一般的
考慮事項により、同じ実験条件下に実施する。一般式（
Ｖｌ）の出発原料は自体公知の常法で、例えば以下に更
に詳述する方法で得られる。

一般式（■）のリジン誘導体は公知であるが、又は未知
である場合には、品用の合成法で容易に入手しうる。

Ｙがオキソ基を表す一般式（Ｖｌ）の出発原料は一般式
（ＩＩ）の化合物を不活性溶媒、例えばクロロホルム又
は塩化メチレン中で、有利には室温で亜硝酸低級アルキ
ル、例えば亜硝酸ｔ−ブチルで及び次いで過酸、例えば
過安息香酸で処理することによって製造することができ
る。

Ｙが２個の反応性エステル化ヒドロキシ基（例えばジハ
ロ、例えばジクロロ）を表す一般式（Ｖｌ）の出発原料
は、まず２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベ
ンズアゼピン−２−オンをハロゲン化剤、例えば五塩化
燐で処理して、例えば３゜３−ジクロロ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−’　１−ベンズアゼピン−
２−オンを生成させ、これを一般式（ＩＩＩＢ）の化合
物でアルキル化することによって製造される。

Ｙが１　ｆｌｌｉｌの反応性エステル化ヒドロキシ基と
１個の水素を表す一般式（Ｖｌ　）の化合物は、Ｙが例
えば２個の反応性エステル化ヒドロキシ基、例えばジク
ロロを表す、対応する化合物の水素添加によって製造す
ることができる。

方法ｄ）は、シアニドにトリル）を遊離カルボン酸、そ
の塩又はエステルに変えるため公知の加溶媒分解の一般
的条件下で常法で実施される。

遊離酸に変換するため、水を用いる加水分解を、少なく
とも一部は水と混和しうる不活性有機溶媒、例えばエー
テル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、１．２−ジメトキシエタン又は、特にジオキサン又
はテトラヒドロフラン）又は低級アルカノール（例えば
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブ
チルアルコール、特にｔｅｒｔ−ブチルアルコール）中
で実施するのが有利であり、後者の場合には、アルコー
リシスを防止するために多量の水を必要とする。強酸、
特に無ｔａ酸、例えば硫酸又は好ましくはハロゲン水素
酸（例えば臭化水素酸又は特に塩酸）、又は塩基、特に
無機塩基、例えばアルカリ゛金属の水酸化物及び炭酸塩
、例えば水酸化すＩ−ＩＪウム及び水酸化カリウムによ
って加水分解を触媒することができる。塩基は、少なく
とも、主生成物としてカルボン酸塩を生じる化学量論的
量で使用するのが普通である。最良の結果を得るには、
酸触媒を着水溶液として適用するのが有利である。Ｃ０
Ｒ２及び／又はＣＯＲ３が低級アルカノールでエステル
化されたカルボキシル基を表す一般式（１）の最終生成
物は、触媒量の無水強酸、好ましくはガス状塩化水素の
存在でニトリルを対応するアルコールで加溶媒分解（ア
ルコーリシス）することによって得られる。通常、溶媒
として過剰のアルコールを使用するが、不活性有機溶媒
、例えば非環状及び環状エーテル（特に前記のもの）、
及び／又はハロゲン化低級アルカン（特にクロロホルム
及びジクロロメタン）を添加することができる。

アルコーリシスを厳密に無水の条件下で実施する場合に
は、主生成物（イミドエステル）を好ましくは反応混合
物に水を添加するごとによって加水分解すべきである。

或いは、はぼ化学量論的量の水の存在でアルコーリシス
を実施することによって、所望のエステルを直接溝る。

一般式（■）の出発原料は、自体公知の常法で、例えば
方法Ｃ）と同様の縮合により得られ、一般式（ＶＩ）の
出発原料を一般式（■“）：しへ 以下余白 〔式中Ｒ１は前記のものを表す〕のアミンで処理する。

また、一般式（■）のニトリルを製造するために、方法
ａ）及びｂ）を同様に使用することができる。

方法ｅ）による閉環反応は、自体公知の方法、例えば脱
水によって実施することができる。この目的で特に有用
な一般的方法は、論文集、例えば前記のツーベン−ワイ
ル１５フ１巻及び１５／ＩＩ巻に記載されているような
、ペプチドにおけるアミド結合の形成に関連して開発さ
れた方法である。

好ましい変法によれば、閉環すべきアミノ基をプロトン
化によって（即ち酸イ１加塩の形で）不活性にし、カル
ボキシル基を活性化エステル、例えば２．４．５−）ジ
クロロフェノール、ぺ′ンタクロロフェノール、ペンタ
フルオロフェノール、２−二トロフェノール又は、特に
４−二トロフェノール、又はＮ−ヒドロキシ化合物、例
えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベ
ンズトリアゾール又はＮ−ヒドロキシピペリジン、又は
Ｎ、Ｎ’−ジ置換イソ尿素、例えばＮ、Ｎ“−ジシクロ
ヘキシルイソ尿素、又は同様の一般的に公知の活性化剤
で活性化されたエステルに変える。

環化すべきアミン基を未プロトン化形に変えることによ
って再活性化するために、好ましくは有機塩基、例えば
第四級アンモニウム塩又は特に第三級アミン、例えばト
リエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン又はＮ−メチル
ピペリジンを添加することにより塩基性にするごとによ
って閉環を行う。

反応温度は、通常−２０℃〜＋５０℃、好ましくは約室
温であり、通常の溶媒、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、Ｎ−メチルピペリジン、ヘキサメチル燐酸トリアミド
、並びにクロロホルム及び塩化メチレン及びこれらの好
適な混合物を使用する。この方法の特別な変法では、遊
離酸をカルボジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドと反応させる（場合によりＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド、非置換又は例えばハロゲン、メ
チル若しくはメトキシで置換された１−ヒドロキシベン
ゾドリアゾール又は４−ヒドロキシベンゾ−１，２，３
−トリアジン−３−オキシド又はＮ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミドを添加して）
か、又はＮ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾールと反応さ
せることによってカルボキシル基をその場で直接活性化
することができる。

一般式（ＩＸ）の出発原料は、例えば以下に更に特殊な
例で論するように、自体公知の一般的方法により得るこ
とができる。

方法ｆ）４こよる還元も、このような二重結合を飽和す
るため、自体一般的に知られている方法で実施すること
ができる。詳述すれば、一般式（１）に対応する不飽和
出発原料中の二重結合はＣ３とＣ４との間、Ｃ４とＣ５
の間又はＣ３と隣接窒素原子の間又は窒素原子と隣接す
る環外炭素原子との間に存在しうる。こ９ような二重結
合の飽和は、例えば上記の好ましい条件下で、接触水素
添加及び金属還元、例えば中性又は酸性媒体中での亜鉛
還元によって実施するのが有利であり、また特にＣ−Ｎ
二重結合の場合にはジボラン又は錯体水素化物、例えば
硼水素化ナトリウムによって前記のように実施するのが
有利である。この方法に使用する不飽和出発原料は、公
知の一般的方法、例えば方法ａ）及びＣ）に記載した方
法及び下記の更に特別の形で得られる。

例えばＣ４−Ｃ５二重結合を有する出発原料はＣ４−Ｃ
５二重結合を有する以外は一般式（ｎ）、（Ｖ）及び（
Ｖｌ）の化合物と構造が同一である出発原料から、それ
ぞれ方法ａ）、ｂ）又はＣ）により反応させることによ
って製造される。これらは、一般式（ＩＩ）、（Ｖ）及
び（Ｖｌ）の化合物の対応する５−ヒドロキシ、５−（
エステル化又はエーテル化）ヒドロキシ誘導体から、周
知の除去方法によって製造される。前記の５−置換化合
物は、例えばＬ−キヌレニンがら前記のようにして製造
される。

方法ｇ）による一般式（ＸＩ）の化合物中のカプロラク
タム環の開環は、周知の方法、例えば、好ましくは温度
を高めて強鉱酸で処理して、Ｒ２及びＲ３がヒドロキシ
基である一般式（１）の化合物を得ることによって実施
される。

例えば、３−（Ｓ）−アミノ−ε−カプロラクタムを方
法Ｃ）の操作により一般式（Ｖｌ　）の化合物で還元ア
ルキル化することによって、一般式（ＸＬ）の出発原料
を製造する。

方法ｈ）に関しては、Ｘが１個の水素と１個のヒドロキ
シ基を表す一般式（ＸＩＩ）の化合物を、例えばカルボ
ジイミドの付加物、例えばＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

土側コび１３５３　（１９７４）に記載されている一般
的方法により塩化第一銅の存在で、Ｘが１個の水素と１
　＋１ｌｉｌのヒドロキシ基を表す化合物をジシクロへ
キシルカルボジイミドと縮合させることにより生成した
付加物を接触水素添加することによって、Ｘが２個の水
素を表す化合物に変えることができる。

また、Ｘが１個の水素と１個のヒドロキシ基を表す化合
物をまずＸが１個の水素と１個のアシル化ヒドロキシ基
、例えばアセトキシ基又はクロロを表す、対応する化合
物に変え、その後、例えばパラジウム触媒の存在で接触
水素添加によってＸが２個の水素を表す化合物に還元す
ることができる。

一般式（ＸＩＩ）の化合物中のオキソ基を２個の水素に
還元する反応は、例えば亜鉛アマルガム及び塩酸で処理
するか、又は対応するジチオケクールのラネーニッケル
脱硫によって実施するのが有利である。

Ｘがオキソ基を表ず一般式（χ■）の化合物をまず還元
、例えば接触水素添加、例えば白金触媒の存在で水素を
用いて還元するか、又は金属水素化物還元剤、例えは硼
水素化ナトリウムを用いるか、又はメーヤワインーボン
ドルフ法によるか、又は溶媒及び還元剤としてアルカノ
ール、特にイソプロピルアルコール並びに触媒として金
属アルコキシド、好ましくは還元するアルコールに対応
するもの、例えばアルミニウムイソプロポキシドを使用
するその変法によってＸが１個の水素と１個のヒドロキ
シ基を表す対応する化合物に変えることができる。

一般式（ＸＩ［）の出発原料は、例えば前記のし一キヌ
レニンから出発して、方法ａ、）、ｂ）又はＣ）に記載
した方法と同様にして製造される。例えば、前記の還元
アルキル化を含む方法には、容易に還元されうる官能基
、例えば５−オキソ基を有する出発原料には特別の手段
を講じなければならない。これらの基を保存するには、
文献に知られているように、一時的保護又は選択的還元
条件を適用しなければならない。また、これらの基の同
時還元が望ましいか又は必要である場合には、強力な試
薬及び／又は条件を使用する。

方法ｉ）において、２−アミノエチル基に変換しうる基
Ｒ４は、例えば２−二トロエチル基、シアノメチル基、
２−アジドエチル基、２−カルバモイルエチル基、２−
ヒドラジノカルボニルエチル基、２−アジドカルボニル
エチル基又は２−アシルアミノエチル基〔有利には２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル基又は２−
低級アルカノイルアミノエチル基〉又はビニル基；又は
基ＣＨ２Ｚ５　〔式中７５は置換によりアミン基に変換
しうる基、例えば反応性エステル化基、例えばハロ（好
ましくはプロ七又はヨード）、アシルオキシ基（好まし
くはメシルオキシ基）を表す〕である。

基Ｒ４を２−アミノエチル基に変換する反応は周知方法
により実施される。例えば２−二トロエチル基、シアノ
メチル基及び２−アジドエチル基を不活性溶媒中で還元
、例えば接触水素添加によって２−アミノエチル基に変
換する。基ＣＨ２２５を、例えばカリウムフタルイミド
と縮合させ、その後、周知の方法で遊離アミノ基を遊離
させるか又はクロロアミンと縮合させることによって２
−アミノエチル基に変える。ビニル基は、例えば不活性
溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でジボランで処理し
、次いでクロラミンで処理することによって２−アミノ
エチル基に変えることができる。

２−アシルアミノエチル基を、アミノ保護基の除去の下
に記載した方法によって２−アミノエチル基に変える。

２−カルバモイルエチル基、２−ヒドラジノカルボニル
エチ基、２−アジドカルボニルエチル基を、イソシアネ
ート中間体を経て周知クルチウス分解の条件下に２−了
ミノエチル基に変える。

一般式（Ｘ　ＩＩ［）の出発化合物は、例えば一般式（
ｍ　Ａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（■）、（ＩＸ）又は（
Ｘ）の出発原料をＲ１が（ＣＨ２）２　　Ｒ’を表す、
対応する化合物で代えることによって、方法ａ）、ｂ）
、ｃ）、ｅ）、ｆ）によって製造される。

方法ｊ）に関して、Ｒ５及びＲ６はカルボキシ基に変換
しうる基、例えばエステル化カルボキシ基、非対称及び
分子内無水物を含めて無水物の形のカルボキシ基、アミ
ド化カルボキシ基、環状アミジノ基を含めてアミジノ基
、環状イミノエーテル基を含めてイミノエーテル基、例
えば２−オキサゾリニル基又は低級アルキル基で置換さ
れたジヒドロ−２−オキサゾリニル基、及び更にヒドロ
キシメチル基、エーテル化ヒドロキシメチル基、エステ
ル化ヒドロキシメチル基（例えば低級アルカノイルオキ
シメチル基）、トリアルコキシメチル基、アセデル基、
トリハロアセチル基、ハロメチル基、ホルミル基、ジー
低級アルコキシメチル基又はビニル基を表すのが有利で
ある。

方法ｊ）においてＲ５及び／又はＲ６をカルボキシ基に
変換する反応は、自体公知の方法及び前記及び例に記載
した方法、例えば加溶媒分解、例えば加水分解又はアシ
ドリシス（例えばアミド化カルボキシ基及びエステル化
カルボキシ基に対して）、又は還元（例えばエステル化
カルボキシ基に対して）によって実施される。例えばト
リクロロエチル又は２−ヨードエチルエステルを、例え
ば水の存在で亜鉛及びカルボン酸を用いて、還元するこ
とによりカルボン酸に変換することができる。ヘンシル
エステル又はニトロベンジルエステルは、接触的水素添
加によってカルボキシ基に変えることがて氷、ニトロベ
ンジルエステルの場合には化学的還元剤、例えば亜ニチ
オン酸ナトリウム又は亜鉛とカルボン酸を用いてもよい
。ｔｅｒ　ｔ〜ブチルエステルはトリフルオロ酢酸で分
解することができる。

更に、まず、例えば次亜臭素酸ナトリウムで処理するこ
とによりＲ５及び／又はＲ６がトリハロアセチル基、例
えばトリブロモアセチル基又はトリヨードアセチル基を
表す化合物に変え、次いで例えば塩基水溶液、例えば水
酸化ナトリウムで分解することによって、Ｒ５及び／又
はＲ６がアセチル基を表す一般式（ＸＩＶ）の化合物を
酸化によって分解して、Ｒ２及びＲ３かヒドロキシ基を
表、す一般式（１）の化合物にすることができる。

Ｒ５及び／又はＲ６が例えばヒドロキシメチル基、エス
テ、ル化及びエーテル化ヒドロキシメチル基、ホルミル
基、ジー低級アルコキシメチル基又はアルキレンジオキ
シメチル基（アセクールの形で保護されたホルミル基、
例えばジメチルアセクール）を表す一般式（ＸＩＶ）の
化合物を適当な酸化剤で酸化してＲ２及び／又はＲ３が
ヒドロキシ基を表す一般式（Ｉ）の対応する化合物にす
る。

Ｒ５及びＲ６がビニル基を表す一般式（ＸＩＶ）の化合
物は、例えばまずオゾン分解によっ゛てＲ５及び／又は
Ｒ６がホルミル基を表す式（×■）の化合物に変え、こ
れを酸化して、Ｒ２及び／又はＲ３がヒドロキシ基を表
す一般式（１）の化合物にすることによってＲ２及び／
又はＲ３がヒドロキシ基を表す一般式（１）の化合物に
変えることができる。

Ｒ５及び／又はＲ６がト１戸アルコキシメチル基を表す
一般式（Ｘ　ＩＶ）の中間体を加水分解して、Ｒ２及び
／又はＲ３がヒドロキシ基を表す一般式（１）の化合物
にする反応は、無機酸、例えばハロゲン水素酸又は硫酸
を用いて実施するのが有利である。

一般式（ＸＩＶ）の出発原料は、一般式（ＩＩ）、（Ｉ
ＩＩ　Ａ）、（Ｉｎ　Ｂ）、（’ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ
ｌ）、（■）、（ｊＸ）、（Ｘ）の出発原料をＣ０Ｒ２
及び／又はＣＯＲ３がＲ５及びＲ６を表す対応する化合
物でそれぞれ代えて、例えば方法ａ）、ｂ）、ｃ）　、
ｅ）又はｆ）によって製造される。

方法ｋ）によるアミノ保護基及びカルボキシ保護基の除
去を常法で実施する。

以下余白 アミノ保護基Ｚ２及びＺ４の除去及び性質は、前記のと
おりである。カルボキシ保護基Ｚ１及びＺ３は、Ｒ２及
びＲ３がヒドロキシ基を表す一般式（１）のジカルボン
酸のモノ−又はジ−エステルのアルコール部分の種々の
残基を表す。

エステル化カルボキシル基から一般に公知の方法で、特
に塩基−触媒加水分解によって／！Ｎｔｌカルボキシル
基を遊離させることができる。しかし、基−ＣＯＲ２及
び−ＣＯＲ３で表される特定のカルボキシル基を選択的
に遊離させうる方法が特に有利である。このような場合
には、特にカルボキシル保護基として公知で、殊にペプ
チド合成に極めて多様に開発されたエステル基の適当な
組合せ（前記のツーベン−ワイル、１５／Ｉ巻及び１５
／■巻参照）を使用することができる。カルボキシル基
の遊離と選択的除去に適当な基は、例えばアシドリシス
によって除去しうる基を生じるアル：］−ＪＬ／、例エ
バシアノメチルアルコール、ベンゾイルメチルアルコー
ル又はｔｅｒ　ｔ−ブチルアルコール、特に還元によっ
て除去しうる基を生じるアルコール、例えば２．２．　
２−トリクロロエタノール、ベンジルアルコール及び特
に４−二ト白ベンジルアルコール、又はイソニコチニル
アルコールから誘導されたエステルである。特に有利な
置換アルカノール類は、β−位にトリ置換シリル基、例
えばトリフェニルシリル基、ジメチル−ｔｅｒ　ｔ　−
ブチルシリル基又は、特にトリメチルシリル基を有する
エチルアルコールである。例えばベルギー特許第８５１
５７６号明細書に記載されているように、これらのアル
コールは選択的除去に特に適当である。それというのは
、対応するβ−シリルエチルエステル、例えばβ−（ト
リメチルシリル）−エチルエステルは常用のアルキルエ
ステルと同じ安定性を有するが、他のエステル化カルホ
キシル基、例えばアルコキシカルボニル基を保有しなが
ら弗化物イオンの作用により緩和な条件下に選択的に除
去することができるからである。

エステル化基の除去はその性質に左右され、それぞれの
場合に関係する他の基の性質を考慮しながら自体公知の
常法で実施する。還元によって除去しうる基、特にハロ
ゲン化低級アルキル基（例えば２，２．２−トリクロロ
エチル基を含む基、イソニコチニル基（例えばイソニコ
チニルオキシカルボニル基）及び場合により置換された
ベンジル基、特に４−ニトロベンジル基は、通常酸、好
ましくは酢酸の存在で、不活性有機溶媒を用いるか又は
用いないで、通雷室温で亜鉛還元によって除去するのが
有利であり、ヘンシル型の基、特に非置換ベンジルエス
テルはベンジル基に常用の水素添加分解技術によって除
去することもできる。

酸加水分解（アシドリシス）によるエステル化基の除去
は、特にｔｅｒ　ｔ−ブチル型の場合に、塩化水素、弗
化水素又はトリフルオロ酢酸を用いて実施することがで
きる。ベーターシリルエチルエステル化基は、弗化物イ
オン生成試薬、例えば第四級有機塩基の弗化物、例えば
テトラエチルアンモニウムフルオリドによって除去する
のが有利である。塩基に不安定なエステルは、重炭酸ナ
トリウム又はカリウムの水溶液又は、好ましくは、有機
溶媒中でアンモニア水を、通電室温で急速に作用させる
ことによって注意深く分解させることができる。エステ
ル化基は、例に示した反応条件下又は同様の条件下に除
去するのが好ましい。

エステル化基の適切な組合せは、出発原料及び反応体を
適切に選択することにより合成の早い段階で選択するこ
とができる。例えば方法ａ）において、選択的に分解し
うるエステル化基を最終工程で遊離させるべきカルボキ
シ基で導入する。

一般式（Ｘ　Ｖ）の出発原料は、反応性アミン基及び／
又はカルボキシ基がＺ１〜Ｚ４で保護されている化合物
を用いて出発して、一般式（１）の化合物の製造のため
上に記載した方法により製造する。

エステル化するため、カルボン酸を直接ジアゾアルカン
、特にジアゾメタン、又は対応するアルコールと、強酸
性触媒（例えば硫酸又は有機スルホン酸）及び／又は脱
水剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の存在
で反応させることができる。また、カルボン酸をその反
応性誘導体、例えば方法ｅ）に関連して挙げた活性エス
テル、又は、例えば酸ハライド（即ち、特に酸クロリド
）との混成無水物に変え、この活性化中間体を所望のア
ルコールと反応させることができる。

保護基を例に示した反応条件下又は同様の条件下に除去
するのが遊離である。

中間体又は最終生成物を別の中間体又は最終生成物に変
換する際には、下記のような変換を実施する。アミン基
をアルキル化し、及び／又はオキソ基を還元によりヒド
ロキシ基（＋水素）又は２個の水素に変え、及び／又は
ヒドロキシ基を還元により水素に変え、及び／又は遊離
カルボキシ基を加水分解又は水素撚、加分解によってエ
ステル形から遊離させ、及び／又はアミノ基をアシル化
し、及び／又は遊離カルボキシ基をエステル化し、及び
／又はアミノ基をオキソ基に変える。

Ｒ２及び／又はＲ３が例えば低級アルコキシ基又はアリ
ール低級アルコキシ基である一般式（１）及び／又は中
間体をＲ２及び／又はＲ３がヒドロキシ基を表す一般式
（Ｉ）の化合物に変える反応は、無機酸、例えばハロゲ
ン水素酸又は硫酸又はアルカリ水溶液、好ましくはアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウ
ムを用いて加水分解することによって実施するのが有利
である。

Ｒ２及びＲ３がエーテル化ヒドロキシ基を表す一般式（
１）の化合物及び／又は中間体をＲ２及びＲ３の一方が
ヒドロキシ基である一般式（１）のモノカルボン酸に変
えることができる。このような変換は、Ｒ２及びＲ３置
換基の化学的性質に基づいて周知の選択的加水分解又は
水素添加分解によって実施する。

Ｒ２及び／又はＲ３がヒドロキシ基を表す一般式（１）
の遊離カルボン酸又は中間体又はその塩を周知の適切な
アルコール又はその反応性誘導体でエステル化して、対
応するモノ−又はビス−エステル、即ぢ、Ｒ２及び／又
はＲ３が例えば低級アルコキシ基、アリール低級アルコ
キシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基又は低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシ基である一Ｍ式（＋
）の化合物及び／又は中間体を生成することができる。

保護基に関連して上に記載した、周知の方法により、Ｒ
１がアミノブチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物をＲ１
がアシルアミノブチル基を表す化合物に変えることがで
きる（又はその逆）。

前記の反応は標準的方法に、より希釈剤、好ましくは反
応体に対して不活性であり、その溶媒である希釈剤、触
媒、縮合剤又は前記の他の試薬及び／又は不活性雰囲気
の存在又は不存在で、低温、室温又は高温で、好ましく
は使用した溶媒の沸点で、大気圧又は高圧で実施する。

本発明は、更に、本発明方法の任意の段階で得られる中
間生成物を出発原料として使用し、残りの工程を実施す
るか、又は任意の工程で方法を中断するか、又は出発原
料を反応条件下に生成させ　。

るか、又は反応成分をその塩又は光学的に純粋な対掌体
の形で使用する変法を含む。主として、上に特に有用で
あると示した化合物を生じる出発原料を前記の反応に使
用すべきである。

本発明は新規出発原料及びその製造方法にも関１べる。

出発原料及び方法の選択に応して、新規化合物は、例え
ば不整炭素の数に応じて、１個の可能な異性体又はその
混合物の形、純粋な光学異性体、例えば対掌体、又は光
学異性体の混合物、例えばラセミ化合物又はジアステレ
オマーの混合物（これらから一般式（Ｉ）に相当する対
掌体を単離する）として存在する。

生成するジアステレオマーの混合物及びラセミ化合物の
混合物を、成分の、物理化学的相違に基づいて公知方法
で、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によ
って純粋な異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物
に分離することができる。

生成するラセミ化合物（ラセミジアステレオマー）を公
知方法、例えば光学活性溶媒からの再結晶によるか、又
は微生物を用いるか、又は酸性最終生成物をラセミ酸と
塩を形成する光学活性塩基と反応させ、この方法で得ら
れた塩を、例えばその溶解度の相違に基づいてジアステ
レオマーに分離し、これから適当な試薬の作用によって
対掌体を遊離させることによって光学的対掌体に分割す
ることができる。塩基性ラセミ生成物を同様に、例えば
ジアステレオマー塩の分離、例えばｄ−又はＩ−酒石酸
塩の分別結晶によって対掌体に分割することができる。

任意のラセミ中間体又は出発原料を同様に分割すること
ができる。

一般式（１）の４．Ｓ−立体異性体を生じるか又はこれ
に相当する対掌体を単離する。

最後に、本発明の化合物は遊離の形で又はその塩として
得られる。生成する塩基を、好ましくは薬学的に許容し
うる酸又はアニオン交換製剤を使用して対応する酸付加
塩に変えるか、又は生成する塩を、例えば強塩基、例え
ば金属水酸化物又は水酸化アンモニウム又は塩基性塩、
例えばアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩、又はカチオ
ン交換製剤を用いて対応する遊離塩基に変えることがで
きる。従って、Ｃ０Ｒ２及び／又はＧＯ’Ｒ３がカルボ
キシ基を表す一般式（Ｉ）の化合物を対応する金属塩又
はアンモニウム塩に変えることもてきる。これらの塩又
は他の塩、例えばピクリン酸塩を得られた塩基の精製の
ために使用することもでき、この場合には塩基を塩に変
え、塩を分離し、塩から塩基を遊離させる。遊離化合物
と塩の形の該化合物との間には密接な関係があるｊので
、本明細書において、ある化合物について言及する場合
に、その状況の下で可能であるか、又は適切である限り
、対応する塩をも意味するものとする。Ｃ０Ｒ２及び／
又はＣＯＲ３がカルボキシ基を表す一般式（１）の化合
物は分子内塩として存在することもできる。

塩を含めて本発明の化合物は、その水和物の形で得られ
るこ復もあり、また結晶に使用する他の溶媒を含むこと
もある。

本発明による医薬組成物は、アンギオテンシン変換酵素
の抑制に関係する病気、例えば心臓血管障害、例えば高
血圧症及びうっ血性心不全の治療又は予防のため、人を
含めて哺乳類に腸管内、例えば経口又は直腸内に及び腸
管外投与するのに適当な組成物であって、有効量の一般
式（１）の薬学的活性化合物又はその薬学的に許容しう
る塩を単独で又は１種以上の薬学的に許容しうる担持物
質と組み合わせて含む。

本発明の薬学的に活性な化合物は、その有効量を腸管内
又は腸管外に投与するのに適当な賦形剤又は担持物質と
典に含む医薬組成物の製造に有用である。有効成分をａ
）希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット、
ソルビット、セルロース及び／又はグリシン、ｂ）？ｆ
Ａ沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマ
グネシウム塩又はカルシウム塩及び／又はポリエチレン
グリコール、錠剤には更にＣ）結合剤、例えば珪酸アル
ミニウムマグネシウム、＃粉ペースト、セラチン、トラ
ガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、必要に
応じてｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又は
そのナトリウム塩、又は発泡性混合物及び／又は吸収剤
、着色剤、香料及び甘味剤と一緒に含む錠剤及びゼラチ
ンカプセルが好ましい。注射用組成物は等張水溶液又は
水性懸濁液であるのが好ましく、坐剤は脂肪性エマルジ
ョン又は懸濁液から製造するのが有利である。前記組成
物を滅菌することができ及び／又は助剤、例えば保存剤
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節性
塩類及び／又は緩衝液を含んでいてよい。更に、組成物
は他の治療に有用な物質を含んでいてもよい。前記組成
物は、それぞれ常用の混合、造粒又は被覆法により製造
され、有効成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜
５０％含む。約５０〜７０ｋｇの哺乳類に対する単位投
与量は約１〜１００■の有効成分を含んでいてよい。

下記の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明を限定するものではない。温度は摂氏で示し、部は
すべて重量部で示す。特に断りのない限り、蒸発はすべ
て、減圧で、好ましくは約１５〜１００　ｍｍ１１ｇで
実施する。

２個の不整中心が存在する一般式（１）の化合物及びそ
の誘導体の場合には、一般式（１）に対応するジアステ
レオマー化合物を例中に異性体Ｂとして記載する。それ
ぞれのジアステレオマー化合物は物理的性質、例えば融
点、クロマトグラフィーでの相対的移動度、赤外線又は
核磁気共鳴吸収スペクトルによって特性決定する。

記号Ａ及びＢは、クロマトグラフィーでの相対的移動度
に基づいてそれぞれの異性体と定めた。

薄層クロマトグラフィー及び固定相としてシリカゲルを
使用する普通相高圧液体クロマトグラフィーでの移動に
基づいて、早（移動する異性体を異性体Ａと呼び、遅（
移動する異性体を異性体Ｂと呼ぶ。逆相高圧液体クロマ
トグラフィーでの移動によれば、遅く移動する異性体が
異性体Ａと呼ばれ、早く移動する異性体が異性体Ｂと呼
ばれる。

鼾 １０％パラジウム付木炭（０，５ｇ）を含む８０％含水
エタノール（８００ｍｌ）中の３７（（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−カルボキシ）−（ＩＳ）−
ペンチルアミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ’−１−（３Ｓ）−ベンズア
ゼピン−２−オン（異性体Ｂｌ’、７７ｇ）の溶液を３
気圧で４０．５時間水素添加する。触媒をセライトを通
して真空２ｒ過によって除去し、フィルターケーキを水
で良く洗浄する。）戸液を真空中で濃縮する。トルエン
を添加し、混合物を再び真空中で濃縮する。この操作を
数回繰り返し、生成する固体を８０℃１０、０５　ｍｍ
Ｈｇで乾燥して３−（（５−アミノ−１−カルボキシ）
−（ｉｓ）〜ペンチルアミノコ−１−力ルボキシメチル
−２，３，４，５−テトラヒドローＩＨ−１−（３Ｓ）
−ベンズアゼピン−２−オンｌ水和物を得る。融点１７
９℃（分解）、〔α〕　−〜１７４．２”　（ｃ＝１．
０、水）。

出発原料は、下記のようにして製造される：クロロホル
ム（１６０ｍ１）中の３−アミノ−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−１
−ベンズアゼピン−２−オン（８ｇ）、酢酸（０，４ｍ
１）及び亜硝酸ｔ−ブチル（４，５ｍ１）の溶液を２時
間還流させ、室温に冷却する。ｒｎ−クロロ過安息香酸
（６，０ｇ）を攪拌しながら少量ずつ添加し、攪拌を更
に３０分続ける。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（
１００ｍｌ）、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減
圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（沸
点６０〜８０°Ｃ）と擦り合わせると、α−ケトラクタ
ム、即ち１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２，３
−ジオンが黄色固体（融点１０８〜１１０℃、更に精製
することなく次の工程に使用される）として得られる。

塩化メチレン（６００ｍ１）中の１−エトキシカルボニ
ルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
ベンズアゼピン−２，３−ジオン（ｌ１ｇ）、Ｎ−ε−
ベンジルオキシカルボニルリジンメチルエステル塩酸塩
（１４ｇ）、ｌ−リエチルアミン（６ｍｌ）及びジブチ
ル錫ジクロリド（０，７ｇ）の溶ン夜に４人モレキュラ
ーシーフ゛（５０ｇ）を添加する。反応混合物を攪拌し
、４０時間還流する。室温に冷却した後、反応混合物を
セライトにより一過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣
をメタノール（７５０ｍｌ）及び酢酸（２８ｍｌ）に溶
解させる。５分後シアノ硼水素化ナトリウム（０，３６
ｇ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間攪拌し、１
塩１（１０ｍｌ）を添加して酸性にする。溶液を蒸発乾
個し、得られた油を、酢酸エチル／トルエン（９：　１
）を溶剤系として使用してフラッシュクロマトグラフィ
ーによって分離する。２つの別個のフラクションが得ら
れる。

ａ）３−　〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−メトキシカルボニル）−ペンチルアミノコ−１−エ
トキシカルボニルメチル−２，３゜４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ａ）
ｉＲｆ　＝０．７、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）　１．４７
　（ｍ、　　５Ｈ）　、３．１６　（ｍ、　　４Ｈ）。

ｂ）ｌ（（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
メトキシカルボニル）−ペンチルアミノコ−１−エトキ
シ力ルホニルメチル−２，３ｔ４．５−テトラヒドロ−
Ｌ　Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ）　
　；Ｒｆ’＝０．’６、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１．３
０　（ｍ、　５旧、３．０６　（ｍ、　４Ｈ）。

メ・タノール（５８０ｍｌ）中の３−（（５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニル）−
（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカルボニル
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１（−１−
（３３）−ベンズアゼピン−２−オン（異性体Ｂ、２２
．６ｇ）及びＩＮ水酸化ナトリウム（８４ｍｌ）の溶液
を窒素雰囲気下に室温で１９時間攪拌する。溶液を濃縮
し、残渣を水（３００ｍｌ）とエーテル（３００ｍｌ）
との間に分配する。有機層を分離し、水層をエーテルで
もう一度洗浄する。水層を濃塩酸でｐＨ２，０の酸性に
すると、生成物を徐々に結晶する。生成した固体を真空
−過によって集め、水で洗浄し、乾燥すると、融点２１
６〜２１８°Ｃ（分解）の３−（（５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−力ルボキシ）−（１５）−ペン
チルアミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン
−２−オンが得られる。

■） エタノール（２００ｍ１）中の３−（（５−ヘンシルオ
キシカルボニルアミノ−１−カルボキシ）−ペンチルア
ミノコ−１−カルホキジメチル−２゜３．４．５−テト
ラヒドロ〜ＩＨ−１−ペンズアセヒン−２−オン塩酸塩
（異性体Ｂ、０．５ｇ）の溶液を触媒として１０％パラ
ジウム付木炭（０，５ｇ）を使用して大気圧で室温で、
水素の吸収が停止するまで、水素撚、加する。触媒をＰ
去し、氷で洗浄する。合したｔ液を蒸発させ、生じた固
体をメタノール／エーテルから再結晶させると、Ｓ。

Ｓ立体配置を有する化合物である３−（（５−アミノ−
１−カルボキシ）−ペンチルアミノコ−１−カルボキシ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベ
ンズアセピン−２−オン塩酸塩（異性体Ｂ）が得られる
。融点１４８〜１５０℃（分解）。〔α］、＝−１１２
°　（ｃ＝０．７５、水）。（遊離化合物を下記の例で
は「生成物」と記ず）。

出発原料は下記のように製造する。

Ｑ　’Ｃのメタノール（６０ｍｌ）中の３−（（５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニ
ル）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズ
アゼピン−２−オン（異性体Ａ、１．５ｇ）の溶液に５
％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、反応混
合物を室温で１８時間攪拌する。溶液を２Ｎ塩酸で酸性
にし、蒸発乾個する。エタノール（２５ｍｌ）を添加し
、溶液を蒸発乾個する。生成する白色固体を塩化メチレ
ン（’３０１＋１１）で攪拌し、残留する固体をＰ遇す
る。

この物質を塩化メチレン（３０ｍｌ）と共に攪拌し、ｒ
遇する。合した塩化メチレン溶液を蒸発させ、生じる固
体をエーテルと擦り合わせ、シ濾過すると、３−（（５
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−カルボキシ）
−ペンチルアミノコ−１−カルボキシルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
２−オン塩酸塩（異１生体Ａ）が得られる。融点１２３
〜１２６℃、〔α〕ゎ　＝１０６°　（ｃ−１、メタノ
ール）。

同様にして、３−（（５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−メトキシカルボニル）−ペンチルアミノコ−
１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン（異性
体Ｂ）はＳ、Ｓ立体配置を示す３−（（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−カルボキシ）−ペンチルア
ミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−Ｉ　Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸
塩（異性体Ｂ）を生じる。融点１０７〜１１０℃、（α
）Ｄ　−−８８°　（ｃ＝１．２６、メタノール）。

訳ユ ２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中の３−（（５−・アミノ−１
゛−メトキシカルボニル）’−（ＩＳ）−ペンチルアミ
ノコ−１−エトキシカルボニルメチル−２゜３．４．５
−テトラヒト′ｏ　−Ｉ　Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンズア
ゼピン−２−オン（１，’５ｇ）の溶液を窒素雰囲気下
に１８時間還流する。反応混合物を減圧下に蒸発乾個し
、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と擦り合わせると、生
成物がジ塩酸塩として得られる。

出発原料は、下記のようにして製造する。

エタノール（２５０ｍｌ）中の３−（（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニル）−（
ｌＳ）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３
Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン（１，５ｇ）の溶液を
、触媒として１０％パラジウム付木炭（０，５ｇ）を使
用して大気圧で室温で、完全に水素添加する。触媒を５
Ｆ去し、エタノール（１００ｍ１）　、５０％含水エタ
ノール（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）　テｉ％浄
ｔ　ル。１合したｒ液を減圧下に蒸発させ、生じた固体
をエーテルと擦り合わせて出発原料を得る。

尉↓ ２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）中の３−（（５−アミノ−１−
力ルボキシ）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−エト
キシカルボニルメチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−（３３）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸
塩（２ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に１８時間還流する。

反応混合物を減圧下に蒸発乾個し、残渣を酢酸エチル（
１５ｍｌ）と擦り合わせると、生成物がジ塩酸塩として
得られる。

出発原料は、下記のようにして製造する。

実質的に例１の方法により１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１］−１−ベン
ズアゼピン−２，３−ジオン及びＮ−ε−ベンジルオキ
シカルボニルリジンｔ−ブチルエステルを縮合させるこ
とによって、出発３−〔（５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（ＩＳ
）−ペンチルアミノコ−１−エトキシ力ルホニルメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）
−ベンズアゼピン−２−オンを櫨造する。

出発原料である１−エトキシカルボニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−１−ベンズアゼピン−
２，３−ジオンは、下記のようにして製造することがで
きる。

３−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１
−ベンズアゼピン−２−オン（５，０ｋｇ）を窒素雰囲
気下に無水テトラヒドロフラン（５０β）中のカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（３，０３ｋｇ）に、温度が５℃
以下に保持されるような速度で少量ずつ添加し、添加終
了後、反応混合物を１時間攪拌する。次に、テトラヒド
ロフラン（５β）中のエチルブロモアセテ−）（４，３
８ｋｇ）の溶液を温度が５゛５以下に保持されるように
徐々に添加する。反応混合物を室温で一夜保存する。−
過廓剤〔ハイフロ（Ｈｉｆｌｏ　）　、１．５　ｋｇ〕
を添加し、反応混合物を一過する。フィルターケーキを
テトラヒドロフランで洗浄し、合したテトラヒドロフラ
ン溶液を蒸発乾個すると、３−アンド−１−エトキシカ
ルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ
−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られ、これを更に
精製することなく次の工程に使用する。

無水エタノール（５７１２＞中の３−アジド−１−エト
キシカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１３，９８ｋ
ｇ）及び５％パラジウム付活性炭（１，３ｋｇ）の反応
混合物を３気圧の水素圧下に５暗部水素添加する。耐圧
反応容器を１時間間隔で排気して蓄積する窒素を除去す
る。触媒を一過によって除去し、エタノールで洗浄する
。溶液を蒸発乾個すると、３−アミノ−１−エトキシカ
ルボニルメチル−２，３，４；　　５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

クロロホルム（１０００ｍ１）及び酢酸（２，８ｍ１）
中の３−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
−２−オン（５５ｇ）の溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（３１
ｍｌ）を攪拌しながら添加する。

反応混合物を窒素雰囲気下に３．５時間還流させ、次に
０℃に冷却する。攪拌を維持しなからｍ−クロロ過安息
香酸（４３，５ｇ）を５回に分けて０．５時間の間に添
加する。反応混合物を室温に加温し、更に１．５時間攪
拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５
００ｍ１）　、濃アンモニア水（２Ｘ　２５０ｍ１）及
び飽和食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理し、減圧下に蒸発
させ、得られた油をエーテルと擦り合わせると、融点１
１２〜１１４℃のｌ−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン
＝２．３−ジオンが得られる。

酢酸エチル（１５０ｍ１）中の３−（（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル１−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカル
ボニルメチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−
１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン（２，８ｇ）
の溶液に、Ｔ　Ｌ　Ｃ分析により出発原料が残留しない
ことが判るまで乾燥塩化水素ガスを吹き込む。減圧下に
溶剤を除去し、残渣をエーテルと擦り合わせると、３−
〔（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ〜１−力ルボ
キシ）−（ＩＳ）−ペンチルアミノコ−１−エトキシカ
ルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩が得
られる。融点１２４〜１２６℃（分解）。〔α）　　−
−１１６°　（ｃ＝１、メタノール）。

エタノール（１００ｍｌ）中の３＜（５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−カルボキシ）−（Ｉｓ）−ペ
ンチルアミノコ−１−エトキシカルボニルメチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベン
ズアゼビン−２−オン塩酸塩（０，９ｇ）の溶液を室温
で、大気圧で触・媒として５％Ｐｄ−Ｃ（０，５ｇ’）
を使用して完全に水素添加する。触媒をｊ戸去し、溶媒
を減圧下に除去すると、３−（’（５−アミノ−１−カ
ルボキシ）（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−エトキシ
カルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−（３３）−ペンスアセピンー２−オン塩酸塩が
得られる。融点１２３〜１２５℃、（α）Ｄ　＝−１４
１°　（Ｃ＝ｌメタノール）。

■工 例３に記載した操作を使用して３−（（５−アミノ−１
−メトキシカルボニル）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノ）
−１−カルボキシメチル−２，３゜４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン塩
酸塩から生成物をジ塩酸塩として製造する。

出発原料は、下記のようにして製造する：Ｎ−ε−ベン
ジルオキシカルボニルリジンメチルエステル及び融点１
０６〜１０８℃の１−ヘンシルオキシカルボニルメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズア
ゼピン−２゜３−ジオンを縮合させることによって前記
の例と同様にして３−（（５−ヘンシルオキシカルボニ
ルアミノ−１−エトキシカルボニル）−（ＩＳ）−ペン
チルアミノ〕　−１−ヘンシルオキシカルボニルメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）
−ベンズアゼビン−２−オン塩酸塩を製造する；融点６
１〜６３°Ｃ１〔α〕　−〇 一５８°　（ｃ＝１、メタノール）。３−アミノ−１−
ヘンシルオキシカルボニルメチル−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼビン−２−オンを酸
化することにより、前記方法を使用してα−ケトラクタ
ムを製造する。

ボニル１（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−ベンジルオ
キシカルボニルメチル−２，３，４ｉ　　５−妄トラヒ
ドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼビン−２−オン
塩酸塩を水素添加すると、出発原料が得られる。

ｆｕ 例１に記載した操作を使用して３−（（５−ヘンシルオ
キシカルボニルアミノ−１−ヘンシルオキシカルボニル
）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−カルボキシメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ，−１−（３
Ｓ）−ヘン父アゼピンー２−オンから生成物を塩酸塩と
して製造する。

出発原料は、対応するエチルエステルの加水分解により
製造する（例３参照）。

拠１ 例２に記載した操作を使用して３−（（５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−１−カルボキシ）−（Ｉｓ）−
ペンチルアミノコ−１−ベンジルオキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３３
）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩から生成物を塩酸
塩として製造する。出発原料は、対応するエチルエステ
ルの加水分解により製造する（例３参照）。

肛 例１に記載した操作を使用して３−（（５−ヘンシルオ
キシカルボニルアミノ−１−ヘンシルオキシカルボニル
）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−ペンジルオキシ
カルホニルメチル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オンから生成
物を製造する。

出発原料は、例１と同様にして製造する。

拠工 無水エタノール（１５０ｍｌ）中の３−　［（５−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニル
）−（ＩＳ）−ペンチルアミノ）−１−ヘンシルオキシ
カルボニルメチル−２，３，’４゜５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−（３３）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩
（２，０ｇ）の溶液を触媒として１０％Ｐｄ−Ｃ（１，
０ｇ）を使用して完全に水素添加する。触媒を７戸去し
、溶媒を減圧下に除去し、得られる残渣をエーテルと擦
り合わせると、３−［（５−アミノ−１−エトキシカル
ボニル）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−カルボキ
シメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−
’（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩が得られ
る。融点８５〜８７℃、〔α〕ｏ　＝−１４９°　（ｃ
−１、メタノール）。

更に１モル当量の塩化水素の存在で水素添加を実施する
と、対応するジ塩酸塩が得られる。融点２０３〜２０５
°Ｃ１（α）Ｄ　　＝−１４３°　（ｃ−１、エタノー
ル）。

■１１ ジエステルを選択的に加水分解して対応する１−カルボ
キシメチル化合物を得るため、下記の操作を使用する。

ジエステルをエタノールにｌ容かし、１モル当量の水酸
化カリウム水溶液で処理し、反応混合物を室温で１時間
攪拌する。溶剤を減圧下に除去し、残渣に水を添加する
。水溶液をエーテルで洗浄し、塩酸で酸性にして遊離ア
ミノ酸を遊離させ、これを抽出により単離し、塩酸塩に
変える。

下記の化合物を製造した。

ａ）対応する１−エトキシカルボニルメチル誘導体の加
水分解により３−〔（５−ヘンシルオキシカルボニルア
ミノ−１−メトキシカルボニル）−（ＩＳ）−ペンチル
アミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−１−（３’Ｓ）−ベンズアゼピン−
２−オン塩酸塩。

融点１０２〜１０４℃、〔α）　　−−１１６゜（Ｃ−
１、メタノール）。

ｂ）対応する１−エトキシカルボニルメチル誘導体の加
水分解により３−（（５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−エトキシカルボニル）−（ＩＳ）−ペンチル
アミノコ−１−カルボキシメチル−２，’　３．　４．
　５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼ
ピン−２−オン塩酸塩。

融点１０４〜１０６℃、〔α）、−−１１３゜（ｃ−１
、メタノール）。

これらの化合物を例２に記載した方法により遊離アミノ
基を有する対応する化合物に変える。

孤↓Ｊ ６Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）中の１−エトキシカルボニルメ
チル−３−（２−オキソ−２，３，４，５゜６．７−へ
キサヒドロ−ＬＨ−（３Ｓ）−アゼピン−３−イル）−
アミノル２，３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（
３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン（１，３ｇ）の溶液
を４２時間還流させる。反応混合物を減圧下に蒸発乾個
し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と共に５分間沸騰さ
せる。室温に冷却した後、固体をｉ戸去し、酢酸エチル
（５ｍｌ）と共に５分間沸騰させる。固体をシ戸去する
と、生成物がジ塩酸塩として得られる。

１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＬＨ−１−ベンズアゼピン−２，３−ジオン
及び３−（Ｓ）−アミノ−ε−カプロラククムを例１に
記載したように反応させることにより出発原料を製造す
る。

史上（ 室温に保持したエタノール（７５ｍｌ）中の３−〔（５
−アミノ−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｉｓ
＞−ペンチルアミノ）−１−カルボキシメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，−（３Ｓ）−ベン
ズアゼピン−２−オン（２，１ｇ、）の溶液に塩化水素
ガスを１５分間吹き込む。生じた固体をｒ去し、高度真
空下に乾燥し、次に酢酸エチル（ｌｏｍ＋）と擦り合わ
せると、生成物がジ塩酸塩として得られる。

例１に記載したように１−ヘンシルオキシカルボニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ＝ＩＨ−１−ベン
ズアゼピン−２，３−ジオンを（Ｓ）−Ｎ−ε−ベンジ
ルオキシカルボニルリジン−ｔ−ブチルエステルと反応
させ、反応生成物を水素添加することにより出発原料を
製造する。

皿上１ ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のＮ−α−〔１−
カルボキシ−３−（２−カルポキシメチルアミノフェニ
ル）−プロピル）　−（Ｓ）−リジン（０，７ｇ）の溶
液を室温に１８時間保持する。反応混合物を１ｒ遇し、
ｒ液を減圧下に蒸発乾個する。

残渣を水（１０ｍｌ）と攪拌し、−過し、この操作を伺
加的量の水（２Ｘ１０ｎ＋１）を用いて繰り返す。

合した水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、
次に過剰の２Ｎ塩酸で酸性にする。溶液を減圧下に蒸発
し、残渣を酢酸エチル（２Ｘ　１０ｍ１）と擦り合わせ
ると、生成物がジ塩酸塩として得られる。

下記の一連の反応により出発原料を製造する。

エタノール（１５０ｍ１）中のジエチルアセトアミドマ
ロネート（３３，２ｇ）の溶液をエタノール中のナトリ
ウムエトキシドの溶液〔ナトリウム（３，９ｇ）及びエ
タノール（２００ｍｌ）から製造〕に添加する。反応混
合物を室温で３０分攪拌し、エタノール（１００ｍｌ）
中の２−ニトロフェネチルプロミド　（Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　　２０．１０２０　（１９７７）、４０
．０ｇ）の溶液を２０分間に滴下する。滴下が完了した
後、反応混合物を１８時間還流させ、次に室温に冷却し
、減圧下に蒸発させる。残渣を水（３５０ｍｊ）に熔解
させ、溶液を酢酸エチル（２Ｘ　３５０ｍ１）で抽出す
る。合した酢酸エチル抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下に溶媒を除
去すると、ジエチル−２−アセトアミド−２−（２−ニ
トロフェネチル）マロネートが低融点の固体として得ら
れ、これを更に精製することなく次の合成工程に使用す
る。

３Ｎ塩酸（９００ｍｌ）中のジエチル２−アセトアミド
−２−（２−ニトロフェネチル）−マロネート（８０ｇ
）の溶液を１２時間還流させる。溶液を冷却し、酢酸エ
チル（２００ｍ１）で抽出する。

水溶・液を１濾過し、減圧下に蒸発乾個する。残渣をエ
タノール／エーテルから再結晶させると、２−アミノ−
４−（２−ニトロフェニル）酪酸塩酸塩が得られる。融
点２１９〜２２１”Ｃ（分解）。

１０％エタノール性塩化水素（１２００ｍｌ＞中の２−
アミノ−４−（２−ニトロフェニル）酪酸塩酸塩（３８
，０ｇ）の溶液を攪拌しながら１８時間還流させる。反
応混合物を減圧下に蒸発させ、水（２５０ｎ＋１）を加
え、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して水溶液を塩基性に
する。溶液をジクロロメタン（２Ｘ　５　Ｑ　０ｍ１）
で抽出し、合したジクロロメタン溶液を水（２Ｘ　１５
０ｍ１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する
。蒸発すると、エチル２−アミノ−４−（２−ニトロフ
ェニル）ブチレートが得られ、これを更に精製すること
なく次の合成工程に使用する。

５０％含水ジオキサン（１３０ｍｌ）中のエチル２−ア
ミノ−４−（２−ニトロフェニル）ブチレート　（１７
，４ｇ）のｌ容液にトリエチルアミン（１０，５ｇ）及
び２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミ
ノ）−２−フェニルアセトニトリル（１８，７ｇ）を加
える。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで水（３
００ｍｌ）で希釈する。

混合物をエーテル（２Ｘ　１５０ｆｆｌｌ）で抽出し、
水相を水冷２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２×２５
０ｍ１）で抽出する。酢酸エチル層を合し、水（１５０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
減圧下に除去すると、エチル２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−４−（２−ニトロフェニル）−ブチレー
トが得られ、これを更に精製することなく使用する。

エタノール（３００ｍｌ）中のエチル２−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−４−（２−ニトロフェニル）−
ブチレート（１３，０ｇ）の溶？［−１触媒として１０
％パラジウム付木炭（１ｇ）を使用して、室温及び大気
圧で、水素の吸収が停止するまで、水素添加する。触媒
をｉ戸去する。溶媒を蒸発させると、エチル２〜ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−４−（２−アミノフェニ
ル）−ブチレートが得られ、これを更に精製することな
く次の工程に使用する。

エタノール中 チルオキシカルボニルアミノ−４−（２−アミノフェニ
ル）−ブチレート（１０，０ｇ）及びエチルグリオキサ
レート（４’、２ｇ）の溶液を触媒として１０％パラジ
ウム付木炭（３ｇ）を使用して８０℃及び３気圧で、７
２時間水素添加する。反応混合物を室温に冷却し、触媒
を一戸去する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチ
ル（１５０ｍ１）と水（７５ｍｌ）との間に分配させる
。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に
除去すると、エチル２−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−４−（２−（エトキシカルボニルメチルアミノ）
−フェニル〕ブチレートが得られ、これを更に精製する
ことなく次の工程に使用する。

酢酸エチル（１５０ｍｌ）中のエチル２−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−４−（２−（エトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−フェニル〕ブチレー）（８，５ｇ）
の溶液に室温で３０分塩化水素ガスを吹き込む。溶液を
減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に
熔解させる。溶液を水（３Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去する
と、エチル２−アミノ−４−（２−（エトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−フェニル〕ブチレートが得られ、こ
れを更に精製することなく次の工程に使用する。

生じる生成物を例１に記載した方法によりα−オキソ−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルヘキサン酸メメチエ
ステル〔テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　１９Ｂ２．１８７５）と
反応させる。例３に記載したようにエステル基を加水分
解し、次いで例１に記載したように水素添加することに
より、例１３の製造に使用した出発原料か得られる。

例」（ パル（Ｐａｒｒ）装置中で１０％エタノール性アンモニ
ア（７５ｍｌ）中の３−Ｃ（４−シアノ−１−カルボキ
シ）−（Ｉｓ）−ブチルアミノコ−１−カルボキシメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ
）−ベンズアゼビン−２−オン塩酸塩（０，９ｇ）の溶
液を、触媒として５％ロジウム付アルミナ（１ｇ）を使
用して、２．５気圧で完全に水素添加する。触媒をｒ去
し、１ｒ液を減圧下に蒸発乾個する。残渣を２Ｎ塩酸に
熔解させ、再び蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍｌ）で処
理すると、生成物がジ塩酸塩として得られる。

出発原料は、まずＴ−シアノ−し−α−アミノペンタン
酸をメゾ（１，Ｍｅｚｏ　）　ら著、Ａｃｔａ　Ｃｈｉ
ｍ。

八ｃａｄ、　Ｓ１１．ｉ、　ｆｌｕｎｇ、　８５．２０
１．（１９７５）の方法によって製造することにより製
造される。この物質をジメチルアセトアミド中で重炭酸
ナトリウムの存在で沃化エチルを使用してエチルエステ
ルに変える。この物質を例１に記載したように１−エト
キシカルポニルメヂル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２，３−シオンと反応さ
せ、例３に記載したように加水分解してシアノ−ジ酸に
変える。

例」」− エタノール（１００ｍｌ）中の３−〔１−力ルボキシ−
５−ニトロ）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−カル
ボキシメチル−２，３，，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−１（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩（１，
’３ｇ）の溶液を、触媒として酸化白金（０，５ｇ）を
使用して、室温及び大気圧で完全に水素添加する。触媒
を５戸去し、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を添加する。溶液を
減圧下に蒸発させ、生じる固体を酢酸エチル（５ｍｌ）
と擦り合ゎせると、生成物のジ塩酸塩が得られる。

出発原料は、バイエル（Ｅ、　Ｂａｙｅｒ）及びシュミ
ット（Ｋ、　Ｓｃｈｍｉｄｔ）　、ケトラヘドロン・レ
タース２０５１　　（１９７３）の方法により、まずＬ
−６＝ニトロ−２−アミノヘキサン酸を製造することに
よって得られる。この物質を例１４に記載したシアノ誘
導体と同じ方法で更に処理する。

例」」− 例１１に記載した操作を使用して３−（（５−アセチル
アミノ−１−カルボキシ）−（ＩＳ）−ペンチルアミノ
コ−１−カルボキシメチル−２゜３．４．５−テトラヒ
ト０−Ｉ　Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼビン−２−オ
ンから生成物をジ塩酸塩として製造する。

出発原料は、３−（（１−カルボキシ−４−シアノ）−
（ｉｓ）−ブチルアミノ）−１−カルボキシメチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１ｒ＋−１−（３ｓ）−
ベンズアゼピン−２−オンの溶液（製造については例１
４参照）を室温で３．４気圧でゴールド（Ｆ、　Ｅ、　
Ｇｏｕｌｄ　）ら著Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、２５罎１６５８　（１９６０）に記載されて
いるようにして製造したラネーニッケル触媒を使用して
完全に水素添加することによって製造される。

例１７− 例１１に記載した操作を使用して３−Ｃ（’５−アミノ
ー１−カルボキシ）＝（ＩＳ）−ペンチルアミノシー１
−シアノメチル−２，３，４，５テトラヒドロ−ＩＨ−
１−（３Ｓ）−ヘンスアゼピンー２−オンから生成物を
ジ塩酸塩として製造する。

出発原料は、まず３−アジド−２，３，４，５−テトラ
ヒドローＩ　Ｈ−１−ヘンスアゼピンー２−オンをブロ
モアセトニトリルでアルキル化し、例４に記載した操作
により還元して３−アミノ−ニトリルにすることによっ
て製造される。次に例１に記載した操作により酸化して
ｌ−シアツメデル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−’１−ヘンズアゼビンー２．３−ジオンにする。ε
−ヘンシルオキシカルボニル−し−リジンエチルエステ
ルとの縮合、ヘンシルオキシカルボニル基の除去及びエ
ステル官能基の加水分解は、例１及び３に記載した方法
により達成される。

甜土■ テトラヒドロフラン（７，５ｍ１）中の３−（（１〜カ
ルボキシ）−（Ｉｓ）−ペンテニルアミノコ−１−カル
ボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩（０，
６ｇ）の溶液に乾燥窒素雰囲気下に攪拌しなからテトラ
ヒドロフラン中のボランの溶液（１，０Ｍ、０．６ｍ１
）を注射器で注入して添加する。室温で１時間後、水（
ｌ　ｍｌ）を添加し、次いで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（３ｍｌ）及び新しく調製した０、３１Ｍクロラミン
溶液（４ｍｌ）を添加する。室温で１時間後、２Ｎ塩酸
を添加して反応混合物を酸性にする。生じる沈鍛を？去
し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１．３　Ｘ
　１０ｍ１）で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と擦り
合わせると、生成物がジ塩酸塩が得られる。

出発原料を下記のようにして製造する。

２−アミノ−５−ヘキセン酸をスミス（Ｓｍｉｔｈ　）
及びドリンクウォーター（Ｄｒｉｎｋ匈ａｔｅｒ）の方
法（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　１３０５　（１９
７１）　］によって製造する。この物質をジメチルアセ
トアミド中で重炭酸ナトリウムの存在で沃化エチルを使
用してエステル化し、例１に記載した方法により１−エ
トキシカルボニルメチ）Ｉｙ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−２，３−ジオンと
縮合させる。例３に記載した操作を使用してエチルエス
テルを加水分解すると、出発原料が得られる。

例」ユ ６　Ｎ　塩酸２０　ｍｌ中の１−エトキシカルボニルメ
チル−３−（２−オキソ−２，３，４，５，６゜７−ヘ
キサヒドロ−ＬＨ−（３Ｓ）−アセピン−３−イル）−
アミノ−２，３’、４．５−テトラヒトａ　−Ｉ　Ｈ−
１−（３Ｓ）　−ヘア、（７ゼピンー２−オン０．６０
ｇの溶液を還流下に一夜加熱する。

溶液を冷却し、蒸発乾個すると、３＝　〔（５−アミノ
−１−カルボキシ）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１
−カルボキシメチル−２，３，４，５−−テトラヒドロ
−Ｉ　Ｈ−ｊ−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オンジ
塩酸塩が得られる。〔α〕＝−１３６，９°　（ＩＮ塩
酸中１％）。

生成物のジ塩酸塩をエタノール中で室温で一夜プロピレ
ンオキシトで処理することによって生成物に変える。

出発原料を下記のようにし−ζ製造する。

アセトニトリル４００ｍ１中の３−ブロモ−１＝エトキ
シカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−１−ペンスアセピンー２−オン１５．３　ｇ及び
３−（Ｓ）−ε−アミノカプロラクタム３０ｇの溶液を
還流下に４８時間加熱する。

反応混合物を室温に冷却し、シ戸遇し、ｊｒ液を蒸発乾
個する。残渣を塩化メチレン２００ｎ＋１に溶かし、塩
化メチレン溶液を２Ｘ２００ｍｌの水で洗浄し、次に２
Ｘ１００ｍＪの２Ｎ塩酸で抽出する。酸性抽出液を固体
炭酸カリウムの添加によりｐｌ＋８に中和する。塩化メ
チレンで抽出すると、１−エトキシカルボニルメチル−
３−（２−オキソ−２，３゜４．５，６．７−ヘキサヒ
ドｔ７−ＬＨ−（３Ｓ）−アゼピン−３−イル）−アミ
ノ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズ
アゼピン−２−オンがジアステレオマーの混合物として
得られる。粗製生成物をメタノールから再結晶させると
、１−エトキシカルボニルメチル−３−（２−オキソ−
２，３，４，５，６，７−へキサヒドロ−ＩＨ−（３Ｓ
）−アセピン−３−イル）−アミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−
２−オンが得られる。

融点１４８〜１５０　”ｃ。

■２０ 無水エタノール３５ｍ１中の３−（（５−アミノ−１−
カルボキシ）−（ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−カル
ボキシメチル−２，３〜ジヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）
−ベンスアゼピンー２−オン１．０ｇ及びパラジウム黒
１２０■の混合物を、１モル当量の水素が消費されるま
で、３気圧で水素添加する。生じる反応混合物から触媒
を除去し、范発乾個すると、３−（（５−アミノ−１−
カルボキシ）−（Ｉｓ）−ペンナルアミノツー１−カル
ボキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−
１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

出発原料は下記のようにして製造される。

無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、Ｌ−キヌレ
ニンから＾ｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　３３巻６３３〜４０　　（１９８０）に記載され
ているようにして製造した３−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
Ｌ　Ｈ−１−ベンズアセピン−２，３−ジオン０．４ｇ
及びエチルブロモアセテート（０，２３ｇ）の溶液を乾
燥窒素雰囲気下に０℃で攪拌する。カリウムｔ−ブトキ
シド（，０，２５４ｇ）を一度に添加する。０°Ｃで１
時間後、更にエチルブロモアセテ−）（０，２３ｇ）を
添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌する。水（１０
０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２，Ｘ５０ｍ
１）で抽出する。合した酢酸エチル溶液を水（１００ｍ
１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下
に溶媒を除去し、得られる黄色ガムをエーテル／石油エ
ーテル（沸点３０〜６０℃）と擦り合わせると、３−（
Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−エトキ
シカルボニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
Ｉ　Ｈ−１−ベンズアゼピン−２゜５−ジオンが得られ
る。融点８６〜８８℃、〔α：ｌ　　＝−２０３°　（
ｃ−１、ジメチルホルムアミド中）。

エタノール（１０ｍｌ）中の３−　（Ｓ）−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１−１−１−ヘ
ンスアゼピンー２，５−ジオン（０，１４ｇ＞及び硼水
素化ナトリウム（７ｍｇ）の溶液を室温で１８時間攪拌
する。エタノールを減圧下に除去し、残渣をジクロロメ
タン（２５＋＋＋１）にン容解させる。１容液を２Ｎ　
　ＩＩｃＩ　　（２Ｘ２０ｍｌ）及び飽和食塩水（２０
ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を
減圧下に除去し、残渣をエーテルと擦り合わせると、３
−　（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−
エトキシカルボニルメチル−５−ヒドロキシ−２，３，
’４゜５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−１−ベンズアゼピン
−２−オンが得られる。融点１６７〜１６９．５°Ｃ１
〔α〕　−−１９３°　（ｃ＝０．５２、ジメチルホル
ムアミド中）。

この物質はベンズアゼピン−２，５−ジオン誘導体をエ
タノール中で８２／ＰＬで水素添加することによっても
得られる。

塩化メチレン２ｍｌ中のメタンスルホニルクロリド０．
７５ｇの溶液を塩化メチレン２５ｍ１中の３−（Ｓ）−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−エトキシカル
ボニルメチル−５−ヒドロキシ−２、３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−１−ペンスアゼビンー２−オンのＹ容
液に一５°Ｃ〜−１０℃で添加する。塩化メチレン８ｍ
ｌ中のトリエチルアミン１．３３　ｇの溶液を０〜５℃
で１０分以内に添加する。生じる溶液を室温で３日間攪
拌し、０．２Ｎ塩酸、水及び積重炭酸ナトリウム溶液で
順次洗浄する。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾個すると、３７　（Ｓ）　−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノー１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３−ジヒドロ−ＬＨ−１−ベンズアゼピン−２
−オンが得られる。

酢酸エチル中の前記の残渣の溶液に塩化水素ガスを１時
間吹き込む。次にこの溶液に窒素を３０分吹き込む。酢
酸エチルを水（３０ｍｌ）及びＩＮ塩Ｍ（３０ｍｌ）で
洗浄する。酢酸エヂ／Ｌ／層を捨て、水相を合わせる。

水溶液を希水酸化アンモニウムでｐ１１９に調節し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を合し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、蒸発すると、精製後、３−（Ｓ）−アミノ−
１−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

６−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−ヘ
キサン酸をシアノ硼水素化ナトリウムの存在で３−（Ｓ
）−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−１−ヘンズアゼピン＝２−オンと縮合
させ、異性体を分離ＬＪ、＝ｆ＆、３−（（５−ペンジ
ルオキシヵルホニルアミノ−１−カルボキシ）−（Ｉｓ
）−ペンデルアミノコ−１−エトキシカルボニルメチル
−２゜３−ジヒドロ−１１（−１−（３Ｓ）　−ベンズ
アゼピン−２−オンが得られる。

酢酸中で臭化水素で処理し、３Ｎ塩酸水溶液で加水分解
し、遊離アミノ酸に変えると、１−力ルボキシメチル−
３−（（５−アミノ−１−カルボキシ１−（Ｉｓ）−ペ
ンチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ
）−ヘングアセビン−２−オンが得られる。

皿ｌ土 無水エタノール３５ｍ１中の３−（（５−アミノ−１−
カルボキシ）−（Ｉｓ）−ペンチルアミノコ−１−カル
ボキシメチル−５−クロロ−２，３゜４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン
１．０ｇ及びパラジウム黒１５０■の混合物を、１モル
当量の水素が消費されるまで３気圧で水素添加する。触
媒を一過によって除去し、溶液を蒸発乾個すると、３−
（（５−アミノ−１−カルボキシ）−（ｉｓ）−ペンチ
ルアミノ）−１−カルボキシメチル−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−
２−オン塩酸塩が得られる。

出発原料は下記のようにして製造する。

塩化メチレン５ｍｌ中の塩化チオニル１．６９．’ｇの
溶液を、塩化メチレン４５ｍ１中の３−　（Ｓ）−ｔ−
プチルオキシ力ルポニルアミノーｌ−エトキシカルボニ
ルメチル−５−ヒドロキシ−２，３，ｔ。

５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−１−ベンズアセピン−２−
オン１．６９　ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２．
０ｇの溶液に１５分以内に一５℃〜−１０℃で添加する
。反応混合物を一５℃で１時間攪拌し、５％炭酸カリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾個すると、５−クロロ
化合物が得られる前記の例に記載したのと同様の操作に
より、３−（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−１−エトキシカルボニルメチル−５−クロロ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−ベンズアゼピン−
２−オンを１（（５−アミノ−１−カルボキシ）−（Ｉ
ｓ）−ペンチルアミノ）−１＝カルボキシメチル−５−
クロロ−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ７１−（
３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オンに変える。

桝嬰Ｉ 有効成分をそれぞれ１０■含むカプセル剤を１０．００
０個製造する。

処方 ３−（（５−アミノ−１−カルボキシ）−（ＩＳ）−ペ
ンチルアミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼ
ピン−２−オン　　　　　　　　　　　　１００．０ｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９００．０ｇ
撮作 粉末を０．６鰭の孔を有するスクリーンで一過する。次
に薬剤物質を適当なミキサー中に入れ、乳糖と均一にな
るまで混合する。Ｎｏ、　３カプセルに、カプセル充填
機を使用してそれぞれ２００■充填する。

前記のように、アンギオテンシンＩ昇圧反応抑制をラッ
トにおいて生体内で測定する３−〔（５−アミノ−１−
カルボキシ１−（１３）−ペンチルアミノコ−１−カル
ボキシメチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−
１−（３３）−ベンスアゼピンー２−オン（生成物）を
経口投与する。

下記の表には薬剤投与後０．５．１．０．２．０．３．
０及び４．０時間のＡｌ昇圧反応抑制の％を示す。数値
は６匹の意識のあるラットで得た数値の平均値である。

化合物　　下記時間後のＡｔ昇圧反応抑制（％）−Ｇ支
与量Ｑ５　１，０　２．０　３．０　４．０２、Ｏｍｇ
／ｋｇ　　　３１　５７　５６　６３　５９経口投与　
　　±２　±２　±４　±３　±５特許出願人 チバーガイギー　アクチェンゲゼルシャフト弁理士西舘
和之 弁理士内ＩＩＩ幸男 弁理士山口昭之 弁理士西山雅也 ７４１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１は４−アミノブチル基を表し、Ｒ２及びＲ３
   はそれぞれ独立にヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を
   表し、Ｓはキラリティを表す〕の化合物及びその塩。 ２、Ｒ１が４−アミノブチル基を表し、Ｒ２及びＲ３が
   それぞれ独立にヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基
   又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基を表す特許請求の範囲第１
   項記載の式・（＋）の化合物及びその塩。 以下余白 ３、Ｒ１が４−アミノブチル基を表し、Ｒ２がヒドロキ
   シ基、メトキシ基又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基を表し、
   Ｒ３がヒドロキシ基又はエトキシ基を表す特許請求の範
   囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物及びその塩。 ４．３−〔（５−アミノ−１−カルボキシ）−（ＩＳ）
   −ペンチルアミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−１−（３Ｓ）−ヘクスア
   ゼビン−２−オン又はその塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５．３−（（５−アミノ−１−カルボキシ）−（ＩＳ）
   −ペンデルアミノコ−１−カルボキシメチル−２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１−（３Ｓ）−ベンズア
   ゼピン−２−オンの塩酸塩及びジ塩酸塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６、薬学的に適当な担持物質と一緒に、一般式〔式中Ｒ
   １は４−アミノブチル基を表し、Ｒ２及びＲ３はそれぞ
   れ独立にヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を表し、Ｓ
   はキラリティを表す〕の化合物又はその塩を含む医薬製
   剤。 ７、人及び動物を治療する治療方法に使用する特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。 ８、アンギオテンシン変換酵素抑制剤としての特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合物。 ９、医薬製剤の製造に特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか１項に記載の化合物の使用。 １０、一般式（１）： 〔式中Ｒ１は４−アミノブチル基を表し、Ｒ２及びＲ３
   はそれぞれ独立にヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を
   表し、Ｓはキラリティを表す〕の化合物又はその塩を製
   造するため、 ａ）Ｓ−エナンチオマー又は該異性体を含む立体異性体
   の混合物としての一般式（旧： 〔式中Ｒ３は前記のものを表す〕の化合物を、還元剤の
   存在でＳ−エナンチオマー又は該異性体を含む混合物と
   しての一般式（ＩＩＡ）：、）１ 〔式中Ｚは反応性エステル化ヒドロキシル基を表し、Ｒ
   １及びＲ２は前記のものを表す〕の化合物又は一般式（
   ＩＶ） Ｒ１−Ｃｏ−ＣＯＲ２（ＩＶ） 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す〕の化合物でア
   ルキル化することから成り、その際基Ｒ１、Ｒ２及びＲ
   ３のいずれかに存在しうる一級アミノ基及び／又はヒド
   ロキシル基を一時的に保護しておくか、又は ｂ）一般式（■）： 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表す〕の！化合物又
   は該化合物を含む立体異性体の混合物を一般式（ＩＩＩ
   Ｂ）　： Ｚ−ＣＨ２ＣＯＲ３（ＩＩ［Ｂ） 〔式中２は反応性エステル化ヒドロキシル基を表し、Ｒ
   ３は前記のものを表゛す〕の化合物でアルキル化するこ
   とから成り、その際好ましくは反応体中のアミノ基及び
   ／又はヒドロキシル基を一時的に保護しておくか、又は
   、 Ｃ）一般式（■）； 〔式中Ｙはオキソ基、水素と一緒に反応性エステル化若
   しくはエーテル化ヒドロキシル基Ｚ又は２個の反応性エ
   ステル化若しくはエーテル化ヒドロキシル基Ｚを表し、
   Ｒ３は前記のものを表す〕の化合物を、Ｓ−エナンチオ
   マー又は該異性体を含む混合物としての式（■） （式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表し、Ｙがオキソ基
   である場合には、ビス−（エステル化若しくはエーテル
   化）ヒドロキシ基を表す〕のアミンと縮合させ、縮合を
   還元剤の存在で実施するか、又は ｄ）一般式（■）± 〔式中Ｒ１は前記のものを表し、記号Ｒｏ　Ｉ及びＲ０
   ゛の一方はシアノ基を表し、他方はシアノ基又はそれぞ
   れ前記のＣ０Ｒ２及びＣＯＲ３を表す〕の化合物又は該
   化合物を含む立体異性体の混合物を加溶媒分解するか、
   又は ｅ）一般式（■）： 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合
   物又は該化合物を含む立体異性体の混合物又はその反応
   性エステルを閉環させるか、又はｆ）一般式（Ｘ）； 〔式中二重結合はＣ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ５及び／又は側
   鎖中の窒素原子と隣接炭素原子との間に存在する〕の化
   合物中の二重結合の１個又は２個を還元剤で処理するこ
   とにより飽和させるか、又はｇ）一般式（ＸＩ）： 〔式中Ｒ３は前記のものを表す〕の化合物又は該化合物
   を含む立体異性体の混合物中の単環式ラクタムを開環さ
   せて、Ｒ２及びＲ３がヒドロキシ基である一般式（１）
   の化合物にするか、又はｈ）一般式（ＸＩ）： 〔式中Ｘはオキソ基、保護されたオキソ基又はビス−（
   エステル化若しくはエーテル化ヒドロキシ）基を表すか
   、又はＸは１個の水素と一緒に１個のヒドロキシ基、１
   個のエステル化若しくはエーテル化ヒドロキシ基を表し
   、Ｒ１、Ｒ１２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合物
   又は該化合物を含む立体異性体の混合物を水素添加分解
   するか又は還元するか、又は ｉ）一般式（Ｘｌｌｌ）　　： 〔式中Ｒ４は２−アミノエチル基に変換しうる基を表し
   、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す〕の化合物又は該化
   合物を含む立体異性体の混合物を一般式（１）の化合物
   に変えるが、又は ｊ）一般式（ＸＩＶ）　　： 〔式中Ｒ５及びＲ６の一方が、それぞれ前記のＣ０Ｒ２
   及びＣＯＲ３に変換しうる基を表し、他方がＣ０Ｒ２又
   はＣＯＲ３を表すが、又はＲ５及びＲ６の両方がＣ０Ｒ
   ２及びＣＯＲ３に変換しうる基を表す〕の化合物又は該
   化合物を含む異性体の混合物を一般式（Ｉ）の化合物に
   変えるが、又は ｋ）一般式（ＸＶ）： 〔式中２１〜Ｚ４の少なくとも１個は保護基であり、２
   １〜Ｚ４の残りは水素を表す〕の化合物又は該化合物を
   含む立体異性体の混合物中の保護基を除去して、Ｒ２及
   びＲ３の一方又は両方がヒドロキシ基を表す一般式（Ｉ
   ）の化合物を生成させ、必要に応じて、生成した一般式
   （１）の化合物を一般式（１）の別の化合物に変え、及
   び／又は必要に応じて、塩形成性を有する一般式（１）
   の生成した化合物をその塩に変えるか、又は生成した塩
   を別の塩に変えるか、又はこのような塩から遊離化合物
   を遊離させ、及び／又は必要に応じて、一般式（１）の
   化合物を含む生した立体異性体混合物から、２個のキラ
   リティ中心に関して特異的Ｓ、Ｓ配置を有する一般式（
   Ｉ）の光学異性体を分離することから成る３−（５−ア
   ミノペンチル）−アミノ−１−ベンズアゼピン−２−オ
   ン−１−アルカン酸の製造方法。 １１、特許請求の範囲第１０項により得られる化合物。 以下全白