JPS6115874A - 抗高血圧剤及びコレシストキニンきつ抗物質として有用なベンゼン環の縮合したラクタム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンギオテンシン■変換酵素の有効な阻害剤で
あり、またコレシストキニンの有効なきっ抗物質である
新規なベンゼン環の縮合したラクタムに関する。従って
、これらの新規な化合物は医薬的に受容し得る担体と組
み合されて本発明の医薬組成物が形成され、そしてヒト
における高血圧症、胃腸障害、中枢神経系障害の治療、
または食欲を制御する方法に使用される。

強力な血管収縮ホルモン性ペプチドであるアンギオテン
シン■は、不活性なアンギオテンシンＩからアンキオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）により形成される。最近、高
血圧症患者において血圧を低下させる能力があるＡＣＥ
の強力な阻害剤が報告された。本発明の新規なベンゼン
環の縮合したラクタムもまたＡＣＥの強力な阻害剤であ
る。

コレシストキニン（ＣＣＫ）は３３個のアミノ酸から成
る神経ペプチドである。マット（Ｍｕｔｔ）及びジョー
ペス（Ｊｏｒｐｅｓ　）、バイオケミカル・ジャーナル
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　１１２５巻、６７８ページ
、１９７１年を参照せよ。

カルホキシル末端のオクタペプチド（ＣＣＫ−８）も捷
た自然界に存在し、完全な活性を持つ。

ＣＣＫは胃腸組織及び中枢神経系の両者に存在する。ブ
イ・マット（Ｖ、　Ｍｕｔｔ　）　、ガストロインテス
テイナル・ホルモンズ（Ｇａａｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉ
ｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ　）　Ｃ，シー・ビー０ジ工
−・グラス（Ｇ、　Ｂ、　Ｊ、　Ｇｌａｓｓ　）編集、
レーブン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）、ニュ
ーヨーク（Ｎ、Ｙ、）、１９８０年刊〕１６９ページ。

ＣＣＫは食欲の制御に重要な役割を演すると信じられて
おり、ＣＣＫは生理的な満腹のホルモンてあらう。シー
・ビー・スミス（Ｇ。

Ｐ、　Ｓｍ１ｔｈ　）、イーティング・アンド・イッツ
・ディツーダース（Ｅａｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒｓ）〔ニー・シー・スタンカード（Ａ、
　Ｊ、　５ｔｕｎ　−ｋａｒｄ　）及びイー・ステラ−
（Ｅ、　５ｔｅｌｌａｒ　）　Ｍ集、レーブン・プレス
（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　　）、ニュー・ヨーク（Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、１９８４年刊〕６７ページ。

ＣＣＫの付加的な効果の中には、結腸の運動性の促進、
胆嚢収縮の促進、膵臓酵素分泌の促進、及び冑の空腹感
の阻害がある。ＣＣＫは、ある棹の中脳神経においてド
パミンと共存すると言われており、従って１だ、本来神
経伝達物質として役割を果すのみでなく、脳内でドパミ
ン作動系の機能の中で役割を演することもできる。ニー
・ジエー・プレンジ（Ａ、　Ｊ、　Ｐｒａｎｇｅ　）外
、−ペプチデス・イン・ザ・セントラル・ナーバス・シ
ステム〃（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔ
ｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ　）、アニュア
ル・レボーツ・イン・メデイシナル・ケミストリー（Ａ
ｎｎ　、　Ｒｅｐｔｓ　、　Ｍｅｄ　、　Ｃｈｅｍ、　
）１７巻、３１ページ、３３ページ、１９８２年、及び
そこで引用された文献；ジエー・ニー・ウィリアムス（
Ｊ、　Ａ、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　）、ビオメディカル・
リサーチ（Ｂｉｏｍｅｄ　、　Ｒｅｓ　、　）　３巻、
１０７ページ、１９８２年；及びジエー・イー・モーシ
ー（Ｊ、　Ｅ、　Ｍｏｒｌｅｙ　）、ライフ・サイエン
ス（Ｌｉｆｅ　Ｓｅｔ、　　）　３０巻、４７９ページ
、１９８２年、を参照せよ。

ＣＣＫきっ抗物質は動物、特にヒトのＣＣＫ関連の胃腸
、中枢神経及び食欲制御系の障害の治療及び予防に有用
である。ＣＣＫ受容体きっ抗物質の三つの明白な化学的
な種類が報告された。一つの種類は、環状ヌクレオチド
の誘導体を含み、詳細な構造−機能研究がこの種類の種
々な構成員について実証されておりジブチリルサイクリ
ックＧＭＰが最も強力である。エフ・バーロス（Ｎ、　
Ｂａｒｌｏｓ　）外、アメリカン・ジャーナル・オフ゛
・フイジオロジー（Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ　、
　）　２４２巻、０１６１ページ、１９８２年；及びビ
ー・ロバレフト（Ｐ、　Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ　）外、
モレキュラー・ファ−マコロシー（Ｍｏｌ　、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ　、　　）　１７巻、２６８ページ、１９
８０年、を参照せよ。第二の種類は、ＣＣＫのＣ末端断
片及びアナログであるペプチドきっ抗物質を含んでいる
。

最近の構造−機能研究により長いＣＣＫ断片（Ｃｂｚ−
Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＨ２）と同様に二つの短いＣＣＫのＣ末端
断片（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−ＮＨ２、Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−ＮＨ２）もＣＣＫきっ抗物質
として機能することが示された。アール・ティー・ジエ
ンセン（Ｒ，Ｔ。

Ｊｅｎｓｅｎ　）外、ハイオキミ力・バイオロジカル２
５０ページ、１９８３年；及びエム・スパナ−ケル（Ｍ
、　５ｐａｎａｒｋｅｌ　）外、ジャーナル・オフ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ。

Ｂｉｏｌ　、　Ｃｈｅｍ、　）　２５８巻、６７４６ペ
ージ、１９８３年、を参照せよ。ＣＣＫ受容体きっ抗物
質の第三の種類は、アミノ酸誘導体を含み、グルタラミ
ン酸誘導体であるプロゲルミド、及びパラ−クロロベン
ゾイル−Ｌ−トリプトファン〔ベンゾトリプト（ｂｅｎ
ｚｏｔｒｉｐｔ　）　）を含むＮ−アシルトリプトファ
ンである。ダブリュー・エフ・ヘーン（Ｗ、　Ｆ、　Ｈ
ａｈｎｅ　）外、プロシーディング・オフ・ナショナル
・アカデミ−・オフ・サイエンス・オフ・ザ・ニー・ニ
ス中ニー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ、　Ｕ、　Ｓ。

Ａ、）７８巻、６３０４ページ、１９８１年；及びアー
ル・ティー・ジエンセン（Ｒ，Ｔ。

Ｊｅｎｓｏｎ　）外、バイオキミカ・ビオフイジ力・ア
クタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ
、　）　７６１巻、２６９ページ、１９８３年、を参照
せよ。

これらの化合物のすべては、ＣＣＫの比較的弱いきっ抗
物質である（　Ｉ　Ｃｓｏ：　１０−４〜１０−６Ｍ）
。

本発明の化合物はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
の阻害剤であり、またこれらの化合物の幾つかはコレシ
ストキニン（ＣＣＫ）のきっ抗物質であることが現在発
見された。

かくして、これらの化合物は高血圧症の治療に有用であ
り、また幾つかの化合物は動物、特にヒトの胃腸、中枢
神経及び食欲制御系のＣＣＫ関連障害の治療及び予防に
有用である。

本発明はその最も広い形において、式 ％式％ 〔式中。

Ｒ１は水素；分枝状及び不飽和のアルキル基を含む１〜
１２個の炭素原子の炭化水素；Ｃ３〜Ｃ５ｏシクロアル
キル基；置換基がハロゲン、水酸基、カルボキシ基、低
級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキサミド基、低級アラルコキシカ
ルボニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シ
アル饗１ジアミノ基またはアシルアミノ基であることが
できる置換された低級アルキル基；式Ｒ大（ＣＨ２）ｐ
Ｑ　（ＣＨ２）Ｑ　（こ＼でｐはθ〜２、ｑは１〜３で
あり、ＲＫは任意にアミノ基、低級ジアルキルアミノ基
、低級アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシ低級アル
キル基、アミノ低級アルキル基、トリハロ低級アルキル
基、シアノ基、ニトロ基、スルホンアミド基、アロイー
ル基、低級アルキル基、ハロゲン、ジハロゲン及び低級
アルコキシ基によって置換されているアリール基または
へテロアリール基であり、またＱは０、Ｓ、Ｎ−鮎、Ｃ
０ＮＲさ、ＮＲとＣｏ、　ＣＨ＝ＣＨ（こ＼でＲＡは水
素、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、低級
アルカノイル基またはアロイール基であり、またＲδは
水素または低級アルキル基；アリール基；置換基が低級
アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルコキシ基
、アリーロキシ基、アロイール基、水酸基、ハロケンま
たはジハロゲンである置換されたアリール基；分枝状の
低級アルキル基を含むアラルキル基またはヘテロアラル
キル基；低級アルキル基がアミノ基、アシルアミノ基ま
たは水酸基により置換されることができる分枝状の低級
アルキル基を含み、且つアリール基及びヘテロアリール
基がハロゲン、ジハロゲン、低級アルキル基、水酸基、
低級アルコキシ基、アリーロキシ基、７０イール基、ア
リールチオ基、アミノ基、アミノ低級アルキル基、低級
アルカノイルアミノ基、アロイ−ルアミノ基、低級ジア
ルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキル基、トリハロ低級アルキル基、ニトロ基、シ
アノ基またはスルホンアミド基により置換されることの
できる置換されたアラルキル基または置換されたヘテロ
アラルキル基である。）である。）を持つ置換された低
級アルキル基であり、 Ｒ２は水酸基；低級アルコキシ基；低級アルケニルオキ
シ基；アリール低級アルコキシ基；アシル低級アルコキ
シ基；アミノ基；低級アルキルアミノ基；ジ低級アルキ
ルアミノ基；アリールアルキルアミノ基；アリールアミ
ノ基；カルボキシ低級アルキルアミノ基；カルボキシア
ミド低級アルキルアミノ基；アリールオキシ基または置
換基がハロゲンであるモノ若しくはジ置換アリールオキ
シ基であり、 ｍは１〜３であり、 Ｒ３は低級アルキル基または置換基が水素、低級アルキ
ル基またはアリール基である置換された低級アルキル基
であり、 Ｒ４は水酸基；低級アルカノイルオキシ基ニアリール低
級アルカノイルオキシ基であり、Ｒ５は水素；ハロゲン
；水酸基−低級アルキル基または低級アルコキシ基であ
る。〕の新規なベンゼン環の縮合したラクタム及びその
医薬的に受容し得る塩に関する。

土で述べた低級アルキル置換基は、別に指示する場合を
除いてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−プチル基、１−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、１−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基；ま
たはビニル基、アリル基、ブテニル基などのような１〜
６個の炭素原子の直鎖、分校状及び不飽和銀の炭化水素
基のいずれかである。

低級アルコキシ置換基は酸素の橋を通して付着している
前記の如き低級アルキル基を衣わす。

前記のアラルキル基及びヘテロアラルキル基は、例えば
ベンジル基、フェネチル基、３．３−ジフェニルプロピ
ル基、３−インドリルメチル基などのような１〜６個の
炭素原子の直鎖または分枝状炭化水素を通して付着して
いるここに定義したようなアリール基またはヘテロアリ
ール基を表わす。

ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素、捷たけフッ素を意味す
る。

アリール置換基はフェニル基、ナフチル基、またはヒフ
ェニル基を表わす。

前で述べたヘテロアリール置換基は、例えはピリジル基
、チェニル基、フリル基、イミダゾリル基、及びチアゾ
リル基のような窒素、酸素、及び硫黄から成る群より選
ばれる１〜３個のへテロ原子を含む任意の５員捷たは６
員の芳香族環；並びに例えばインドリル基、キノリニル
基、イソキノリニル基、ペンツチアゾリル基、ペンツチ
アゾリル基、及びペンスチェニル基のような前記の複素
環のいずれかがベンゼン環に縮合している二項基を表わ
す。

アシルアミノ置換基はアセチルアミノ基及びベンソイル
アミノ基のような低級アルカノイルアミノ基及びアロイ
−ルアミノ基を表わす。

式Ｉの化合物は、無機酸捷だは有機酸及び塩基から誘導
される塩の形で使用することができる。そのような酸付
加塩に含まれるものには以下の、酢酸塩、アジピン酸塩
、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、りエン酸塩、カ
ンファレート、カンファースルホン酸塩、シクロペンタ
ンプロピオン酸塩、シグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸
塩、グリセロリン酸塩、重硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、
過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が
ある。塩基」温にはアンモニウム塩、ナトリウム及びカ
リウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキ
シルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有
機塩基の塩、及びアルギニン、リジンのようなアミノ酸
の塩などが含まれる。それらにより水または油に溶解捷
だは分散し得る生産物が得られる。

式Ｉの化合物において、Ｒ３置換基の炭素原子と同様に
Ｒ１が付着している炭素原子は不せい炭素原子であるこ
とができる。従って、これらの化合物はジアステレオマ
ーの形またはその混合物として存在する。各々の不せい
炭素原子についてＬまたはＳ配置が好ましいが、Ｄｉた
はＲアミノ酸を含むジアステレオマーはそれらの構造に
依存する活性を持ち、また代謝的安定性に関する利点を
持つ。それ故に、混合物としてまたは純粋なジアステレ
オマー化合物として利用することができる。

不発明のより好ましい化合物は、式■（式中、Ｒ１及び
Ｒ５は前に定義した通りであり；Ｒ２はアミノ基、低級
アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ基；アリール
アルキルアミノ基、アリールアミノ基、水酸基、低級ア
ルコキシ基、カルボキシ低級アルキルアミノ基、カルボ
キサミド低級アルキルアミノ基であり；Ｒ３はメチレン
基またはエチレン基であり；Ｒ４は水酸基、アルカノイ
ロキシ基；アリール低級アルカノイロキシ基であり；捷
たｍは１．２甘たは３である。）の化合物である。

不発明の化合物はアンキオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
を阻害し、そのためデカペプチドアンギオテンシン■の
アンキオテンシン■えの変換を妨ける。アンギオテンシ
ン１１は強力な昇圧物質である。そのための面圧の低下
を、特に高血圧がアンギオテンシン■に関連している動
物及びヒトにおいてその生合成を阻害する結果として得
ることができる。その上、変換酵素は血管拡張性ペプチ
ド、フラジキニンを分Ｗ１する。それ故、ＡＣＥ阻害剤
はまだ、フラジキニンの活性化によっても血圧を下げる
ことができる。これらのまたその他の可能性のある機作
の相対的な重要性は確証されぬ１５残されているが、Ａ
ＣＥ阻害剤は坤々な動物モデルにおける有効な抗高血圧
剤であり、また例えば腎血管の、悪性且つ不質的な高血
圧症の多くのヒト患者に対して臨床的に有用である。例
えば、ティー・ダブリュー・クツシュマン（Ｄ、　Ｗ、
　Ｃｕｓｈｍａｎ　）外、バイオケミストリー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　１６巻、５４８４ページ、１
９７７年、を参照せよ。

変換酵素阻害剤の評価は、イン・ビトロ（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ　）の酵素阻害分析により指示される。例えば、有
用な方法はワイ・ピキロード（Ｙ、　Ｐｉｑｕｉｌｌｏ
ｕｄ）、ニー・ラインハルツ（Ａ。

Ｒｅ１ｎｈａｒｚ　）及びエム・ロス（Ｍ、　Ｒｏｔｈ
）、ハイオキミ力・ハイオフイジカ・アクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　）　２０６巻、１３６
ページ、１９７０年、に記載の方法であり、それはカル
ボベンジロキシフェニルアラニルヒスチジニルロイシン
の加水分解を測定する。イン・ヒホ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
の評価は例えは、アンギオテンシン■を投与した正常血
圧ラットにおけるジエー・アール・ウィークス（Ｊ、　
Ｒ，Ｗｅｅｋｓ）及びジエー・ニー・ジョーンズ（Ｊ、
　Ａ、　Ｊｏｎｅｓ）、プロシーテイング・オフ・ザ・
ソシエテイー・フォー・エキスペリメンタル・バイオロ
ジー・アンド・メテイシン（Ｐｒｏｃ　、　Ｓｏｃ　、
　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、　）　１０４巻、６４６ページ、１９６０年、
に記載の方法により、またけニス・コレツキ−（Ｓ、　
Ｋｏｌｅｔｓｌ＜ｙ）ら、プロシーテイング・オフ・す
・ソシエテイー・フォー・エキスペリメンタル・バイオ
ロジー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　
Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　）　１２５巻、９６
ページ、１９６７年、に記載のような高レニンラットモ
デルにより行なうことができる。

かくして不発明の化合物は高血圧症の治療に有用である
。それらは１だ急性及び慢性のうつ血性心不全の管理、
二次高アルドステロン症、−次及び二次肺高血圧症、腎
不全及び腎性高血圧の治療、並びに偏頭痛またはレイノ
ー（Ｒａｙｎａｕｄ）病のような循環器障害の管理に価
値がある。本発明の化合物のこれら及び類イ以の障害え
の適用は、当該技術に熟練した者にとって明白であろう
。

本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の踊乳動物、特に
ヒトの胃腸、中枢神経、及び食欲制御系の障害の治療及
び予防のために使用することである。特にこれらの式Ｉ
の化合物は胃酸の分泌、胃腸の運動、膵液の分泌、及び
ドパミン作動性機能の障害の治療及び予防に有用である
。式■の化合物は特に過敏性腸症候群の予防及び治療に
有用である。

式Ｉの化合物がＣＣＫ及びカストリンにきっ抗する能力
は、この化合物を特にＣＣＫ及びガストリンが含１れる
ことのできる障害状態、例えは過敏性腸症候群のような
胃腸障害、潰瘍、膵臓及び胃の分泌過多、急性肺臓炎、
運動障害、神経安定障害のようなＣＣＫのドパミンとの
相互作用により引き起される中枢神経系障害、遅発症、
ジスキネシア、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ）病
、精神病またはジルデラトウーレット（Ｇ１１ｌｅｓ　
ｄｅ　Ｉａ　Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群、及び食欲制御
系障害の治療及び予防に有用なものにする。

弐Ｉの化合物のＣＣＫ生物活性を　１２５１−ＣＣＫ受
容体結合分析法及びイン・ビトロで単離した組織調製物
を用いて評価した。

材料と方法 １、ＣＣＫ受容体結合（膵臓） ＣＣＫ−３３を、″５■−ホルトン・ハンダ（Ｂｏｌｔ
ｏｎ　　Ｈｕｎｔｅｒ）試薬（２０００Ｃｉ／ミリモル
）を用いて、サンカラ（５ａｎｋａｒａ）ら（ジャーナ
ル・オフ・バイオロジカル・ケミストリー２５４巻、９
３４９〜９３５１ページ、１９７９年）により記載され
た方法に従って放射能を付標した。受容体結合は、イン
ニス（Ｉｎｎ１ｓ）及びスナイダー（５ｎｙｄｅｒ　）
　（プロシーディング・オフ・ナショナル・アカデミ−
・オフ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、入ｃａｄ
、　Ｓｃｉ、　）７７巻、６９１７〜６９２１ページ、
１９８０年）の方法に更にプロテアーゼ阻害剤であるフ
ッ化フェニルメタンスルホニル及びＯ−フエナンスロリ
ンを添加するわずかな変法により行なった。後の二つの
化合物は１２５Ｉ−ＣＣＫ受容体結合分析に影響を与え
ない。

雄のスプレーグードーシー（Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａ　
−ｗｌｅｙ）ラット（２００〜３５０９）を斬首により
犠牲に供した。全膵臓を脂肪組織から切除し、それを氷
冷した５　０　ｍＭ　のトリス塩酸（Ｔｒｉｓ　ＨＣｔ
）　（２５℃でｐＨ７，７１の２０容量中でブリンクマ
ン・ポリトロン（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＰｏｌｙｔｒｏｎ
　）　Ｐ　Ｔ　１０とホモケナイズした。ホモゲネート
を４８．００（ｌで１０分間遠心分離した。ペレットを
トリス緩衝液に再び懸濁し、前記のように遠心分離し、
２００容量の結合分析用緩衝液（５０ｍＭ　　トリス塩
酸、ｐＨ７，７（２５℃）、５ｍＭ　ジチオトレイトー
ル、０、１　ｍＭバチドラジン、１．２ｍＭフッ化フェ
ニルメタンスルホニル及び０．５　ｍＭ　Ｏ−フェナン
スロリン）に再懸濁した。結合分析のために、２５μｔ
の緩衝液（全結合測定用）または１μＭの最終濃度を与
える付標していないＣＣＫ−８値酸塩（非特異的結合測
定用）捷たけ弐Ｉの化合物（１２５Ｉ　−ＣＣＫ結合の
阻害測定用）及び２５μｔの１２Ｊ−ＣＣＫ−３３（３
０，０００〜４ｏ、ｏｏｏｃｐｍ）を微小遠心管中の４
．５０　μｔの膜幅濁液に添加した。すべての分析は、
三回またはミロの繰返しを行なった。反応混合物は３７
℃に３０分間保った後、１ｔｎｌの氷冷した定温用緩衝
液を添加した直後にベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）微小
遠心管で遠心分離（４分）した。上澄液を吸引棄却し、
ペレットをベックマン・ガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ　ｇａ
ｍｍａ　）　５０００　　で計数した。

２、ＣＣＫ受容体結合（脳） ＣＣＫ−３３を、蒼藤（５ａｉｔｏ　）ら（ジャーナル
・オフ・ニューロケミストリー（Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、）　３７巻、４８３〜４９０ペー
ジ、１９８１年）により変法した膵臓での方法で記載し
た所により放射能を付標し結合を行なった。

雄のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ　）　　モルモット（
３００〜５０Ｏｆ）を斬首して犠牲に供し脳を除き、７
．５８ｆ／Ｌのトリズマ（Ｔｒｉｚｍａ　）−７，４（
２５℃でｐＨ７，４’ｌを添加した氷冷した５　０　ｍ
Ｍのトリス塩酸中に置いた。大脳皮質を切除し、受容体
原として使用した。新鮮なモルモット脳組織１グラムづ
つをブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　ｐ
ｏｌｙｔｒｏｎ　）　ＰＴ　−１０とトリス／トリズマ
（Ｔｒｉｚｍａ　）緩衝液の１〇−中でホモゲナイスし
た。ホモゲネートを４２．００Ｏｒ　　１５分間遠心分
離した。ペレットをトリス緩衝液に再び懸濁し、土のよ
うに遠心分離し、２００量の結合分析用緩衝液［１０ｍ
ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７，７（２５℃）、５　ｍＭＭｇＣ
１２，１ｍＭ　ＥＧＴＡ　　Ｏ１４％ＢＳＡ　（ウシ血
清アルブミン）、及び０．２５　ｍｙ／ｍｌバチドラジ
ン〕に再懸濁した。結合分析のだめに、２５μｔの緩衝
液（全結合測定用）または１μＭの最終濃度を与える付
標してないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合測定用）ま
たは式■の化合物（＋２５　Ｊ　　ＣＣＫ結合の阻害測
定用）及び２５ｆｉｔの１２１１Ｉ−ＣＣＫ　　３３（
３０，０００〜４０，０００ｃｐｍ）を、微小遠心管中
の４５０μｔの膜幅濁液に添加した。すべての分析を三
回またはミロの繰返し行なった。反応混合物を３７℃に
３０分間保った後、１ｍｅの氷冷した定温用緩衝液を絵
加した直後にベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　）　　微小
遠心管で遠心分離（４分）した。上澄液を吸引棄却し、
ペレットをベックマン・ガンマ（Ｂｅｃｋｍａｎ　ｇａ
ｍｍａ）　５０００で計数した。

式ｌの化合物は特異な１２５Ｉ　−ＣＣＫ　−３３の結
合を濃度依存の形式で阻害し、ＩＣ，は１００μＭに等
しいかそれ以下であった。例えば１−（３−アセトキシ
−２−オキソプロピル）−３−（１−カルボエトキシ−
３−フェニル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカル
ボスチリルはＩＣ５０＝２５μＭ　であった。

かくして本発明に従って、医薬的に受容しく３１） 得る担体と式Ｉの化合物の医薬的有効量と、・、ｔ　島
・、する高血圧症を治療するためのまたはコレシストキ
ニンきっ抗物質としての医薬組成物が提供される。

本発明に従って、また高血圧症を治療する方法または胃
腸障害、中枢神経系障害を治療　゛する方法、または食
欲を制御する方法において、このような治療を必要とす
る患者に式■の化合物の医薬的有効量を投与することを
特徴とする治療方法も提供される。

投与のために、本発明の組成物はまた、必要またけ所望
により他の通常の医薬的に受容し得る組合せ成分を含む
こともできる。そのような成分は、一般に担体または希
釈剤を意味する。そのような組成物を適当な投与形態に
調製する通常の方法を利用することができる。投与形態
が例であるにせよ、それは本発明の化合物の医薬的有効
量を含むであろう。

本組成物は経口または経口以外の経路、例えば通気法、
局所、直腸などの非経口経路により、適当な投与形態、
例えば経口投与のための錠剤、カプセル、懸濁液、溶液
など、非経口投与のだめの懸濁液エマルションなど、静
脈投与のための溶液及び局所投与のための軟膏、経皮貼
付剤などを使用して投与することができる。

経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造者に
とって当該技術分野で知られている如何なる方法によっ
ても調製することができ、またそのような組成物は優美
で口当りのよい製剤を作るために甘味剤、香味剤、着色
剤及び防腐剤から成る群より選ばれる一つまたはそれ以
上の添加剤を含むことができる。

また無毒で医薬的に受容し得る賦形剤との混合物として
活性成分を含む錠剤も公知の方法で作ることができる。

使用される賦形剤は例えば、（１）炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム捷たけリン酸ナ
トリウムのような不活性な希釈剤、（２）コーンスター
チまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤、（３）
殿粉、ゼラチンまだはアカシアのような結合剤、及び（
４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタル
クのような滑沢剤であることができる。錠剤はコーティ
ングしないこと、捷たけ消化管中での崩壊と吸収を遅帆
させそれによってより長期間にわたって効果を持続する
ために公知の技術でコーティングすることができる。例
えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジ
ステアレートのような時間遅延物質を使用することがで
きる。これらはまた、制御された放出のための滲透圧治
療的錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０
８号、第４，１６０，４５２号及び第４，２６５，８７
４号に記載された技術によってコーティングすることも
できる。

ある場合においては、経口使用のだめの処方は活性成分
を不活性の固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸
カルシウムまたはカオリンと混合した固いゼラチンカプ
セルの形とすることができる。それらは捷だ、活性成分
が水または油媒質、例えば落花生油、流動パラフィン捷
たはオリーブ油と混合されている柔らかいゼラチンカプ
セルの形とすることもできる。

通常、水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と
の混合物の形で活性成分を含有する。その工うな賦形剤
は （１）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラカ゛
カントゴン及びアカシアゴムのような懸濁剤、（２）以
下のようなものであることができる分散剤捷たけ湿潤剤 （ａ）レシチンのような自然界に存在するリン脂質、 （ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との網金生産物、例
えばポリオキシエチレンス テアレート、 （ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの網
金生産物、例えばヘプタデ カエチレンオキシセタノール、 （ｄ）ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートの
ような、脂肪酸及びへキン トールから得られる部分エステルとエ チレンオキシドとの網金生産物、また は （ｅ）脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られる部分
エステルとエチレンオキシ ドとの網金生産物、例えばポリオキシ エチレンソルビタンモノオレート、 であることができる。

水性懸濁液は捷だ、一つまたはそれ以上の防腐剤例えば
エチル−捷たはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以
上の香味剤、及び砂糖またはサッカリンのような一つま
たはそれ以上の甘味剤を含むこともできる。

油性懸濁液は活性成分を植物油、例えは落花生油、オリ
ーブ油、と１油またはココナツツ油、捷たけ流動パラフ
ィンのような鉱物油に懸濁することにより処方すること
ができる。

油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンま
たはせチルアルコールを含むことができる。口当りのよ
い経口剤を作るため甘味剤及び香味剤を添カロすること
ができる。これらの組成物はアスコルビン岐のような抗
酸化剤の冷加により保存することができる。

分散可能な粉末及び顆粒は、水性懸濁液を調製するのに
適している。それらは分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び
一つまたはそれ以上の防腐剤との混合物の形で活性成分
を提供する。適当な分散剤捷たは湿潤剤及び懸濁剤は既
に前で述べたような物で例示される。付加される賦形剤
、例えば前に述べたような甘味剤、香味剤及び着色剤に
ついても呈示することができる。

発明の医薬組成物はまた、水中油形エマルジョンの形と
することができる。油層はオリーフ油寸たけ落花生油な
どの植物油、または流動パラフィンのような鉱物油また
はそれらの混合物とすることができる。適当な乳化剤は
（１）アカシアゴム及びトラガカントコ゛ムのような自
然界に存在するゴム、（２）大豆及びレシチンのような
自然界に存在するリン脂質、（３）脂肪酸とへキシトー
ル無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル
、例えはソルビタンモノオレー、ト、（４）当該部分エ
ステルとエチレンオキシドとの網金生産物、例えはポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレートであることがで
きる。エマルションは寸だ甘味剤及び香味剤を含むこと
もできる。

シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えばグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビトールまたは砂糖により
処方することができる。そのような処方は捷だ、保護剤
、防腐剤及び香味剤及び着色剤を含むこともできる。

医薬組成物は無菌の注射可能な水性またけ油性懸濁液の
形とすることができる。この懸濁液は土に述べたような
適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知の
方法で処方することができる。無菌の注射可能な製剤は
壕だ、無毒の非経口的に受容し得る希釈剤または溶媒中
の無菌の注射可能な溶液、例えば１．３−フタレジオー
ル中の溶液とすることもできる。使用することのできる
受答し得る賦形剤及び溶媒には水、リンゲル（Ｒ４ｎｇ
ｅｒ　）溶液及び等張性食塩水がある。さらに、無菌の
不揮発性油は慣例的に溶媒または懸濁媒質として使用す
ることができる。この目的のため、任意の温和な不揮発
性油は合成のモノ−またはシーグリセリドを含めて使用
することができる。捷だ、オレイン酸のような脂肪酸は
注射可能な製剤に用途を見出す。

不発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のだめの坐剤の
形で投与することもできる。これらの組成物は常温では
固体であるが直腸内温度では液体であり、従って直腸内
で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激性の賦形剤と混
合することにより調製することができる。

そのような材料はココアバター及びポリエチレングリコ
ールである。

局所使用のためには発明の組成物を含むクリーム、軟膏
、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。

ヒトのだめの治療投与量は、必要により変化することが
できる。一般に、発明の化合物の毎日の投与量は、ＡＣ
Ｅ阻害剤として投与するかまたはＣＣＫきっ抗物質とし
て投与するかにより約０．５■から約１０００■、より
好１しくけ約５〜から約５００■の間にわたることがで
きる。

単一投与形態を作るために担体材料と組み合わせること
のできる活性成分の量は、治療される生体及び個々の投
与の方式により変るであろう。例えは、経口投与向けの
処方は、全組成物の約５ないし約９５％の間で変ること
のできる適当で好便な量の担体材料と組み合わせた５　
ＭＦ１〜５００■の活性物質を含むととができる。

単位投与形態を作るために担体材料と組み合わせること
のできる活性成分の量は、治療される生体と個々の投与
の方式により変るであろう。

しかしながら、いずれかの特定の患者に対する特定の投
与量水準は、使用される特定の化合物の活性、年令、体
重、一般的な健康状態、排泄速度、薬剤の組合せ及び治
療を受ける特定の患者の重篤度を含む種々な要因による
てあらうことは理解されるであろう。

不発明の化合物がまた、高血圧症の治療に使用されると
きは、他の抗高血圧剤及び／または利尿剤及び／またけ
カルシウム経路遮断剤との組合せで投与することもでき
る。

例えは、本発明の化合物はアセタゾルアミド、アミロリ
ド、アミノフィリン、アテノロール、ベントロフルメチ
アジド、ベンズチアジド、ブメタニド、クロロタリドン
、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテンアミン
及びタンニン酸クリブテンアミン、シクロチアジド、デ
セルピジン、ジアンキシド、ジルチアゼム、（Ｓ）　−
１−ＣＣ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル
〕−アミノ〕−３−［［４−（２−チェニル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル〕−フェノキシ〕−２−プロパ
ツール、エタクリン酸、フルメチアジド、フロセミド、
硫酸グアネチジン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチ
アザイド、ヒドロフルメチアジド、（＋）　−４−Ｃ３
−Ｃ−Ｃ２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチ
ル〕４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピル〕安息
香酸、インダクリノン及びそのエナンチオマーの種々な
比率、メレトキシルリンプロ力イン、メチルクロチアジ
ド、メチルドパ、塩酸メチルドパ、メトラソン、酒石酸
メトプロロール、ミノキシジル、ナルトロール、ニフェ
ジピン、塩酸パージリン、ピンドロール、ポリチアジド
、プラゾシン、プロプラノロール、キネタゾン、ラウオ
ルフイアアルカロイド（Ｒａｕｗｏｌｆｉａ　ａｌｋａ
ｌｏｉｄ　）　、レシナミン、トセルピン、エタクリン
酸ナトリウム、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラ
クトン、チクリナフエン、チモロール、トリアムテレン
、トリクロルメチアジド、カムシル酸トリメトファン、
ベプリジル、ジルチアジム、エタフエノン、ファリパミ
ル、フエロジピン、フルナリジン、ガロパミル、インダ
パミド、リドフラジン、ニカルジピン、ニフェジピン、
ニモピジン、ニトレンジピン、パーへキシリン、プレニ
ラミン、チアパミル、ベラパミル、などのような化合物
、並びにその混合物及びそれらとの組合せにより与える
ことができる。

典型的には、これらの組成物の個々の毎日の投与量は、
それらが一度に与えられる場合の最小の推奨される臨床
投与量の約五分の−から最大の推奨される投与量の範囲
にわたることができる。

これらの組成物を例示すると、−日当り５〜５００■の
範囲で有効な本発明の抗高血圧剤の一つを、次の化合物
と、示された一日当りの投与量の範囲で、有効に組み合
わせることができる：ヒドロクロロチアジド（１０〜１
００■）；クロロチアジド（１２５−’２０００■）；
操作されたエナンチオマー比率のインダクリノン（２５
〜１５０■）；エタクリン酸（１５〜２０００■）；ア
ミロリド（５〜２０■）；フロセミド（５〜８０■）；
プロプラノロール（２０〜４８０ＴｎｆＩ）；チモロー
ル（５〜６０１ｎｇ）；及びメチルドパ（６５〜２００
０■）；及びメチルドパのビバロイロキシエチルエステ
ル（３０〜１０００■）。さらに、ヒドロクロロチアジ
ド（１０〜１０１００Ｔｎ足すアミロリド（５〜２０■
）足す本発明の変換酵素阻害剤（５〜５００１ｎ？）；
ヒドロクロロチアジド（１０〜１００■）足すチモロー
ル（５〜６０１ｎｇ）足す本発明の変換酵素阻害剤（５
〜５００１ｎ？）；または操作されたエナンチオマー比
率のインダクリノン（２５〜１５０■）足すアミロリド
（５〜２０■）足す本発明の変換酵素阻害剤（５〜５０
０■）の三重の薬剤の組合せは高血圧症患者における血
圧を制御するのに有効な組合せである。当然、これらの
投与量の範囲は、個々の毎日の投与を許容するのに必要
なように調節することができ、１だ土で述べたように、
投与量は病気の性質及び重篤度、患者の体重、特別な食
事及び他の要因により変化するであろう。

式Ｉの化合物は、次の反応工程図（図中Ｒ１〜Ｒ５及び
ｍは特に示さない限り前記に定義した通りである。）に
示した方法により製造することができる。

当該技術に熟練した者にとっては明らかなことでありま
た以下の実施例で実例を示すように、アミノ基、カルボ
キシル基、メルカプト基などの反応に含まれない反応基
を、カップリング反応の前にペプチド化学における標準
的な方法で保護し、その後脱保護して目的の生産物を得
ることができる。

反応工程図 （Ｒ２＝Ｏ旧たはアミノ） 前記の反応工程図に示すように、ベンゾラクタム−酸↓
（米国特許第４，４１０，５２０号に開示の方法に従っ
て調製）をアルコキシクロロホルメート（例えばクロロ
ギ酸エチルまたはメチル）及び第三級アミン（例えばト
リエチルアミン）と非プロトン性溶媒〔例えばテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ））中で反応させ濾過して混合無水
物中間体を得、次いでこれをエーテル中で過剰のジアゾ
メタンと反応させてジアゾメチルケトン２を得る。沸騰
している酢酸中における２の反応によってアセテート４
が生産され、これはプロトン性溶媒（例えばメタノール
及び水）中で金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムま
たはリチウム）と処理することによりヒドロキシメチル
ケトン酸）ａ　　が生産される。

もしくは、シアツメチルケトン２をトリフルオロ酢酸（
ＴＦＡ）中で撹拌し、次いでメタノールまたはエタノー
ル中で撹拌することによりヒドロキシメチルケトンエス
テル生が得られる。

東をプロトン性溶媒（例えばエタノール）中で水酸化ナ
トリウム及び水と処理することにより発明の化合物Ｉａ
が生産される。

また、ヒドロキシケトンエステル４は、アセテート旦か
らジを水中で重炭酸カリウムまたはナトリウムで処理す
ることにより調製することもできる。

土の調製において、ケト酸またはエステル例えば２−オ
キソ−４−フェニル酪酸であることができる。他のα−
ケト酸またはエステルは、神々なＲ１及びＲ２の定義に
基づく本発明の他の化合物の調製に利用することができ
る。

その工うなケト酸は、容易に入手できるかまたはよく知
られた技術で調製することができる。

例えば のようなシントン（５ｙｎｔｈｏｎｓ　）は、文献に記
載されているようにアルキル化し次ぐ加水分解する含む
方法を使用してα−ケト酸またはエステルに変換するこ
とができる。すぐれた方法には、グリニヤール（Ｇｒｉ
ｇｎａｒｄ　）試薬とＣｔＣＯＣ０２Ｙ　　寸たけＹＯ
２ＣＣ０□Ｙとの反応が含まれる。その他の方法には、
置換された酢酸エステルをシュウ酸ジエチルと縮合し、
次いで酸性条件下で加水分解的に脱炭酸してα−ケト酸
を得る方法が含まれる。酸塩化物とシアン化第−銅とか
ら調製されるシアン化アシ九のアルコール中での注意深
く制御された加水分解もまた、生産的なα−ケトエステ
ルへの合成経路であることが証されている。クロロまた
はブロモピルビン酸（エステル）に対する求核置換反応
もまた、種々の興味あるα−ケト酸（エステル）を生産
するのに使用することができる。これらの式において、
Ｙは低級アルキル基またはベンジル基であり、また保護
基はＲ１基においてもし訪客する機能が存在するなら必
要により使用される。

式Ｉの追加の化合物を、下の第１表に表示したケト酸と
エステルを使用して調製することができる。

第　　　１　　　表 式Ｒ’−Ｃ＝０ （対応するアミノ化合物の前１駆物質）（対応するアミ
ノ化合物の前駆物質） （ｎ） （ｑ） （ＣＨ８）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＯＯＨＣＢＺ−ＨＮ（
ＣＨ２）、−ＣＯＣＯＯＨ（対応するアミノ化合物の前
駆物質） （ｓ） 以下の実施例は発明の化合物を調製するために現在知ら
れている最も良い方法を示しており、またそれについて
限定的に解釈されることを目的とするのではなく、例証
的なものである。別に示さない限り、１−べての温度は
摂氏で表わす。

実施例１ スチリル ０℃の５７？１ＬＯＴＨＦ中の０．５９ｍ　の１−力ル
ホキジメチル−５−（１−力ルポエトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）アミノホモジヒドロカルボスチリル（ラ
セメートＮ［Ｌ２）の溶液に、０．１．６７ｍ７！のト
リエチルアミンを撹拌しながら添加し、次いで０．０９
７ｍ１のクロロギ酸メチルを添加した。０℃での撹拌を
１５分間継続し、そこで反応混合物を窒素雰囲気中で渥
過し、沈殿したトリエチルアミン塩酸を除去した。次い
で０℃で残りの溶液に、工−チル中の新しく調製したシ
アツメタンを添加した。次いで溶液を０℃で１２時間撹
拌した。反応の進行をＴ　Ｌ　Ｃｆ（シリカ、１：１、
ヘキサン：酢酸エチル）で監視し、必要に応じてシアツ
メタン溶液を添加した。反応が完了したとき、溶液を濾
過し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応生産物をクロマ
トグラフ（シリカ、１：１、ヘキサン：酢酸エチル）に
より精製し、０．４７０ｉｉ’ｍ　のジアゾケトン↓を
得た。８７％ ＴＬＣ（２：１、酢酸エチル：ヘキサン）Ｒｆ−０，５
０、 ＮＭＲ（ＣＤＣ７３，ＴＭＳ　）１．２１　（ｔ、３Ｈ
）：１．８〜２．８　（ｍ　、　８Ｈ）　；３．Ｏ〜３
．４　（ｍ　。

３Ｈ）；４．１（ｑ、２Ｈ）；４．４２（ｑ、２Ｈ）；
５．５８　（Ｓ　、ＩＨ）；７．０６　（２Ｓ　、９Ｈ
）。

実施例２ 実施例１から得られたジアゾケイン（２）の０３２の５
−の酢酸中溶液を１時間還流した後、真空中で酢酸を除
去した。粗生産物をクロマトグラフ（シリカ、３：１、
酢酸エチル：ヘキサン）にかけ、標記化合物０．２５９
を得た。ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆ＝０．７３
゜元素分析値　Ｃ２□Ｈ３２Ｎ２０６ 理論値二Ｎ、５．８３；Ｃ，６７，４８；Ｈ，６，７１
実測値：Ｎ、５．６０；Ｃ，６７，１９；Ｈ，６，７３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ　）１．２　（ｔ　、　３
Ｈ）。

１．７〜３．０（ｍ、７Ｈ）：２．２（Ｓ、３Ｈ）：３
．０〜３．６（ｍ、３Ｈ）：４．０（ｑ　、２Ｈ）；３
．８〜４．２　（ｍ　、　ＬＨ）　；４．６　（Ｓ　、
　２Ｈ）；４．８（Ｓ、２Ｈ）；７．２（Ｓ、９Ｈ）。

実施例３ 男諧 実施例１で得られたジアゾケトン２の１．２９ｍ　の１
０ｒｎｌのトリフルオロ酢酸中溶液を室温で３時間撹拌
し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を１
０１ｎｌのメタノールに溶解し、溶液を室温で６時間撹
拌した後、真空中でメタノールを除去した。粗生産物を
クロマトグラフ（シリカ、酢酸エチル）にかけて０．７
９ｍ　の標記化合物を得た。

ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒ，−０，５８゜ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ）１．１（ｔ、３Ｈ）：１．６〜
３．０　　（ｍ　　、６Ｈ）　　；３．０〜３．１５　
　（ｍ。

３　Ｈ）　　；　　４．０　　（ｑ　　、２　Ｈ）　　
；　　４．　Ｏ〜４．３　　（ｍ　。

ＩＨ）：４．３　　（Ｓ　　、２Ｈ）；４．．６（ｓ　
　、２Ｈ）；７．１（ｓ、９Ｈ）　　。

実施例４ 実施例３で得られた化合物の０．０７５９ｍの０．３　
ｙｎｌのメタノール及び０．２６６−の３Ｎ水酸化ナト
リウム溶液中溶液を室温で１２時間撹拌した。水及びメ
タノールを減圧下で蒸発した。粗生産物を１ｍｌの水に
溶解し、酢酸で注意深く酸性にした。沈殿した白色の固
体をすり砕き、濾過し、真空中で乾燥して標記化合物４
０■（５９，％　）を単離した。

ＴＬＣ（シリカ、８５：８５：１５　　エタノール：二
塩化メチレン：水酸化アンモニウム）理論値：　Ｎ、　
６．３４　；Ｃ、６２、５２；Ｈ、５，９３゜実測１ｉ
：　Ｎ、６．３６；Ｃ，６２，５６；Ｈ，６，０５゜Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０　、　Ｎａ０Ｄ）　　１．６〜３．０　（
ｍ　。

６Ｈ）　：３．０〜３．５　（ｍ　、　３Ｈ）　；３．
９〜４．５（ｍ　、、！５Ｔ（）　；７．１　（ｂｓ　
、　９Ｈ）。

出　願人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼　￥ I ￥ 〔式中 Ｒ＾１は水素；分枝状及び不飽和のアルキル基を含む１
   〜１２個の炭素原子の炭化水素；Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基；置換基がハロゲン、水酸基、カルボキ
   シ基、低級アルキル チオ基、低級アルコキシ基、低級アルコキ シカルボニル基、カルボキサミド基、低級 アラルコキシカルボニル基、アミノ基、低 級アルキルアミノ基、低級ジアルキルアミノ基またはア
   シルアミノ基であることができ る置換された低級アルキル基；式Ｒ＾１＿Ａ（ＣＨ＿２
   ）＿ｐ−Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｑ｛こゝでｐは０〜２、ｑ
   は１〜３であり、Ｒ＾１＿Ａは任意にアミノ基、低級ジ
   アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、 水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミ ノ低級アルキル基、トリハロ低級アルキル 基、シアノ基、ニトロ基、スルホンアミド 基、アロイール基、低級アルキル基、ハロ ゲン、ジハロゲン及び低級アルコキシ基に よつて置換されているアリール基またはヘ テロアリール基であり、またＱはＯ、Ｓ、 Ｎ−Ｒ＾１＿Ｂ、ＣＯＮＲ＾１＿Ｃ、ＮＲ＾１＿ＣＣＯ
   、ＣＨ＝ＣＨ（こゝでＲ＾１＿Ｂは水素、低級アルキル
   基、アリール基、アラルキル基、低級アルカノイ ル基またはアロイール基であり、またＲ＾１＿Ｃは水素
   または低級アルキル基；アリール基；置換基が低級アル
   キル基、アミノ低級アル キル基、低級アルコキシ基、アリーロキシ 基、アロイール基、水酸基、ハロゲンまた はジハロゲンである置換されたアリール基；分枝状の低
   級アルキル基を含むアラルキル 基またはヘテロアラルキル基；低級アルキ ル基がアミノ基、アシルアミノ基または水 酸基により置換されることができる分枝状 の低級アルキル基を含み、且つアリール基 及びヘテロアリール基がハロゲン、ジハロ ゲン、低級アルキル基、水酸基、低級アル コキシ基、アリーロキシ基、アロイール基、アリールチ
   オ基、アミノ基、アミノ低級ア ルキル基、低級アルカノイルアミノ基、ア ロイールアミノ基、低級ジアルキルアミノ 基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低 級アルキル基、トリハロ低級アルキル基、 ニトロ基、シアノ基またはスルホンアミド 基により置換されることのできる置換され たアラルキル基または置換されたヘテロア ラルキル基である。）である。｝を持つ置 換された低級アルキル基であり、 Ｒ＾２は水酸基；低級アルコキシ基；低級アルケニルオ
   キシ基；アリール低級アルコキシ基：アシル低級アルコ
   キシ基；アミノ基；低級 アルキルアミノ基；ジ低級アルキルアミノ 基；アリールアルキルアミノ基；アリール アミノ基；カルボキシ低級アルキルアミノ 基；カルボキシアミド低級アルキルアミノ 基；アリールオキシ基または置換基がハロ ゲンであるモノ若しくはジ置換アリールオ キシ基であり、 ｍは１〜３であり、 Ｒ＾３は低級アルキル基または置換基が水素、低級アル
   キル基またはアリール基である置換 された低級アルキル基であり、 Ｒ＾４は水酸基；低級アルカノイルオキシ基；アリール
   低級アルカノイルオキシ基であり、 Ｒ＾５は水素；ハロゲン；水酸基；低級アルキル基また
   は低級アルコキシ基である。〕の化 合物及びその医薬的に受容し得る塩。 ２　１−（３−アセトキシ−２−オキソプロピル）−３
   −（１（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニル−１−プ
   ロピル）−（Ｓ）−アミノホモジヒドロカルボスチリル
   、 １−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−（
   １（Ｓ）−カルボエトキシ−３−フェニル−１−プロピ
   ル）−（Ｓ）−アミノホモジヒドロカルボスチリル、及
   び、 １−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−（
   １（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−（
   Ｓ）−アミノホモジヒドロカルボスチリル、から成る群
   の一員であ る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３　医薬的に受容し得る担体と特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物の抗高血圧的有効量とを含有する高血圧症
   の治療に有用な医薬組成物。 ４　アセタゾルアミド、アミロリド、アミノフィリン、
   アテノロール、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジ
   ド、ブメタニド、クロロタリドン、クロロチアジド、ク
   ロニジン、酢酸クリプテンアミン及びタンニン酸クリプ
   テンアミン、シクロチアジド、デセルピジン、ジアゾキ
   シド、ジルチアゼム、（Ｓ）−１−〔〔２−（３，４−
   ジメトキシフェニル）−エチル〕−アミノ〕−３−〔〔
   ４−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
   〕−フェノキシ〕−２−プロパノール、エタクリン酸、
   フルメチアジド、フロセミド、硫酸グアネチジン、塩酸
   ヒドララジン、ヒドロクロロチアザイド、ヒドロフルメ
   チアジド、（＋）−４−〔３−〔−〔２−（１−ヒドロ
   キシシクロヘキシル）−エチル〕４−オキソ−２−チア
   ゾリジニル〕プロピル〕安息香酸、インダクリノン及び
   そのエナンチオマーの種々な比率、メレトキシルリンプ
   ロカイン、メチルクロチアジド、メチルドパ、塩酸メチ
   ルドパ、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、ミノキシ
   ジル、ナルドロール、ニフェジピン、塩酸パージリン、
   ピンドロール、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノ
   ロール、キネタゾン、ラウオルフィアアルカロイド、レ
   シナミン、レセルピン、エタクリン酸ナトリウム、ナト
   リウムニトロプルシド、スピロノラクトン、チクリナフ
   エン、チモロール、トリアムテレン、トリクロルメチア
   ジド、カムシル酸トリメトファン、ベプリジル、ジルチ
   アジム、エタフェノン、ファリパミル、フェロジピン、
   フルナリジン、ガロパミル、インダパミド、リドフラジ
   ン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモピジン、ニトレ
   ンジピン、パーヘキシリン、プレニラミン、チアパミル
   、ベラパミル、並びにその混合物及びそれらとの組合せ
   から成る群より選ばれた抗高血圧剤及び／または利尿剤
   及び／またはカルシウム経路遮断剤を含む特許請求の範
   囲第３項に記載の組成物。 ５　特許請求の範囲第１項に記載の化合物の医薬的有効
   量と受容し得る医薬的担体とを含有するヒトにおける胃
   腸障害、中枢神経系障害の治療、食欲の制御に有効な医
   薬組成物。 ６　当該化合物が １−（３−アセトキシ−２−オキソプロピル）−３−（
   １−カルボエトキシ−３−フェニ ル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ ルボスチリル、 １−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−（
   １−カルボエトキシ−３−フェニ ル−１−プロピル）アミノホモジヒドロカ ルボスチリル、 １−（３−アセトキシ−２−オキソプロピル）−３−（
   １−カルボエトキシ−３−（３− インドリル）−１−プロピル〕アミノホモ ジヒドロカルボスチリル、 １−（３−アセトキシ−２−オキソプロピル）−３−〔
   １−Ｎ（ｎ）ヘキシルカルボキシアミド−３−（３−イ
   ンドリル）−１−プロピ ル〕アミノホモジヒドロカルボスチリル、 及び、 １−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−３−〔
   １−Ｎ（ｎ）ヘキシルカルボキシアミド−３−（３−イ
   ンドリル）−１−プロピ ル〕アミノホモジヒドロカルボスチリル、 から成る群の一員である特許請求の範囲第５項に記載の
   組成物。