NO872462L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, antihypertensive midler. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, antihypertensive midler.Info
- Publication number
- NO872462L NO872462L NO872462A NO872462A NO872462L NO 872462 L NO872462 L NO 872462L NO 872462 A NO872462 A NO 872462A NO 872462 A NO872462 A NO 872462A NO 872462 L NO872462 L NO 872462L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- solution
- agents
- oil
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 title description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- -1 cyclic azepin-2-ones Chemical class 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-2-phenyl-3h-inden-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1C2=CC(OCC(O)=O)=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)C1(C)C1=CC=CC=C1 PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAEYRSOSPCACSH-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 CAEYRSOSPCACSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VAYRSTHMTWUHGE-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C1=CC=CC=C1 VAYRSTHMTWUHGE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NLRUDGHSXOEXCE-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NLRUDGHSXOEXCE-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dimethoxy-18-[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-acryloyloxy]-yohimbane-16-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(OC)C1OC(=O)C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSWHDAHNWWMEG-UHFFFAOYSA-N 2-aminohex-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC=C NPSWHDAHNWWMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 5h-2-benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 CMIRWXFQPVROKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N Rescinnamine Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@H]2[C@H](C1)CN1[C@@H](c3[nH]c4c(c3CC1)ccc(OC)c4)C2)/C=C/c1cc(OC)c(OC)c(OC)c1 SZLZWPPUNLXJEA-FMCDHCOASA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940046376 cryptenamine acetates Drugs 0.000 description 1
- 229940046378 cryptenamine tannates Drugs 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=CC=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CVBMAZKKCSYWQR-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 1
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N etafenone Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 OEGDFSLNGABBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004351 etafenone Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N falipamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 UUMGNNQOCVDZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001443 falipamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950009607 indacrinone Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- PXKKJZHRWICJMF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminohex-5-enoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC=C PXKKJZHRWICJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylprop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 BCXCABRDBBWWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960004239 pargyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-QEGASFHISA-N rescinnamine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-QEGASFHISA-N 0.000 description 1
- 229960001965 rescinnamine Drugs 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- CWCSCNSKBSCYCS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-dichloro-4-(2-methylidenebutanoyl)phenoxy]acetate Chemical compound [Na+].CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC([O-])=O)C(Cl)=C1Cl CWCSCNSKBSCYCS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 1
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår derivater av kondenserte cykliske azepin-2-oner, mellomprodukter og fremgangsmåter som er anvendbare for fremstilling av disse, og deres anvendelse som angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer og deres slutte-lige anvendelse som antihypertensive midler.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen derivater av kondenserte azepin-2-oner av formelen
og farmasøytisk akseptable salter derarv, hvori R er C1, —b, lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved frem-gangsmåten illustrert i Reaksjonsskjema A under anvendelse av teknikker velkjent innen peptidfaget. De foretrukne diastereomere former er som avbildet. Blandinger av disse, diastereomere former taes i betraktning, såvel som de individuelle og blandinger av de enantiomere former derav. hvori R er C^_g lavere alkyl, fortrinnsvis ethyl, og Phth sammen med N-atomet betegner en fthalimido-beskyttende gruppe Jsom vist i formel 4), LDA er lithium-diisopropylamid,HMPA er hexamethylfosforsyretriamid, og EEDQ er N-carbethoxy-2-ethoxy-1,2-dihydrokinolin, og T f er trifluormethansulfonyl.
Generelt starter det foregående reaksjonsskjema med en egnet Schiff-base av methylglycinat, som avprotoniseres med en sterk base, f.eks. LDA og THF og alkyleres i nærvær av HMPA med 4-brom-l-buten, idet mellomproduktet hydroliseres til dets fri amin ved fortynnet uorganisk syre. Den ønskede umettede alfa-aminoester kobles til N-fthaloyl-L-fenylalanin ved virkningen av standard koblingsreagenser, f.eks. EEDQ.
De resulterende diastereomere amider behandles med ozon i et inert løsningsmiddel inneholdende methanol ved -70° C. Etter metning reduseres ozonidet med dimethylsulfid og stabiliseres med pyridin. De urene produkter isoleres og dehydratiseres ved behandling med sterk syre i et inert løsningsmiddel, under dannelse av kromatografisk separerbare acylenaminer. Disse behandles deretter med trifluormethansulfonsyre under dannelse av en blanding av isomere tricykliske laktamer. Isomeripunk-tet er rundt carbonatomet som bærer carbomethoxy-endegruppen. De individuelle isomere forbindelser avbeskyttes ved sekvens-behandling med hydrazin og lithiumhydroxyd. Det ønskede zwitterion kobles med R-triflate (9) under dannelse av den
- ønskede pro-legemiddel-monoester.
Eksempel 1
2- amino- 5- hexensyre, methylester
Til en løsning av 15,4 ml (110 mmol) diisopropylamin i 250 ml THF ved -78° C ble tilsatt 39 ml (105 mmol) 2,7 M n-BULi i hexan. Etter omrøring i 30 minutter ble en løsning av 17,7 g (100 mmol) benzaldehyd-methyl-glycinat Schiff-base (1) i 25 ml THF tilsatt i løpet av 30 minutter. 20 ml HMPA ble tilsatt, etterfulgt av en løsning av 13,5 g (100 mmol) 4-brom-l-buten i 20 ml THF. Løsningen ble oppvarmet til 25° C og ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i saltvann og ekstrahert i ether. Det organiske lag ble gjen-' tagende ganger vasket med saltvann, ble tørket over MgS04og konsentrert. Residuet (25 g) ble oppløst i 400 ml ether og ble omrørt med 150 ml IN HC1 i 2 timer. Det vandige lag ble fjernet og justert til pH = 9. Ekstraksjon med CHCl^ga 8,5 g (.60 % utbytte) av en lett olje; NMR (CDC13); 5,7 (m,lH);
5,0 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,42 (dd, 1H, Ja 7Hz, Jb = ; 1,6-2,3 (m, 4H).
Eksempel 2
2-[[ 2( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxy- 2H- isoindol- 2- yl)- l- oxo- 3- fenyl-propy1] amino]- 5- hexensyre- methylester
Til en omrørt løsning av 6,0 g (20 mmol) N-fthaloyl-L-fenylalanin og 6,0 g (24 mmol) EEDQ i 30 ml tørr CH2C12 ved 25° C under N2-atmosfære ble tilsatt 3,0 g (21 mmol) methyl-2-amino-5-hexenoat i 5 ml CH2C12. Etter omrøring i 18 timer ble løsningen helt over i 100 ml CH2C12, ble vasket med 2 x 100 ml 10 % HCl-løsning, mettet NaHC03-løsning, ble tørket over MgS04og konsentrert under dannelse av 8,3 g av en gul olje. NMR (CDC13) 7,70 (m, 4H); 7,10 (m, 5H); 6,65 (d, 1H, J=7Hz);
4,95 (m, 3H); 5,41 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3,45 (d, 2H, J=7Hz);
1,7 - 2,3 (m, 4H) var i" overensstemmelse med de diastereomere amider.
Eksempel 3
2, 3- dihydro- l-[ 2-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl- l-oxo- 3- fenylpropyl]- lH- pyrrol- 2- carboxylsyre- methylester
En omrørt løsning av umettet amid (4) i 100 ml CH2C12og 10 ml absolutt methanol ble avkjølt til -70° C og ble behandlet med en strøm av ozon inntil en blå farge ved-varte. Overskudd av 03ble fjernet med N2~gass og den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med 5 ml Me2S og 0,5 ml pyridin. Løsningen fikk gradvis oppvarmes til 25° C og ble omrørt i 18 timer. Løsningen ble vasket med 10 % HCl-løsning, H20 og saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgSO^og ble konsentrert. Residuet (4,5 g) ble oppløst i 150 ml CH3CC13 og ble behandlet med 0,5 ml trifluoreddiksyre ved tilbakeløps-temperaturen i 18 timer. Løsningen ble avkjølt, konsentrert og flashkromatografert under anvendelse av 35 - 50 % EtOAc/ hexan. Kromatografi ga 700 mg av det mindre polare acylenamin (Rf = 0,70, 1:1 EtOAc/hexan; NMR (CDC13); 7,70 (m, 4H); 7,20 (m, 5H) ; 6,50 (m, 1H); 6,2 - 6,4 (m, 2H); 4,8 (dd, 1H, Ja= 11H ; Jb=6H ; 3,76 (s, 3H); 3,68 (dd, 1H, Ja=17H , JB=11H );
z z z z
3,50 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb=6Hz); 2,4 - 3,2 (m, 2H) og 600 mg av et mer polart acylenamin f Rf = 0,62, 1:1 EtOAc/hexan): NMR (CDClg); 7,70 (m, 4H); 7,20 (m, 5H); 6,55 (m, 1H);
6,2 - 6,4 (m, 2H); 4,9 (dd, 1H, Ja=llH Z , JB=6H z) ; 3,66 (S, 3H);
3,64 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb=llH); 3,45 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb= 6Hz); 2,3 - 3,3 (m, 2H) .
Eksempel 4
7-( 1, 3- dihydro- l, 3- dioxo- 2H- isoindol- 2- yl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-octahydro- 6- oxopyrido[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 4- carboxylsyre-methylester ( blanding av isomerer)
Begge acylenaminene (5) og (6) ble cyklisert separat. 700 mg av det mindre polare acylenamin (5) ble oppløst i 5 ml tørr CH2C12 og ble omrørt med 2 ml CF3S03H ved 25° C under N2i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med H20 og ble ekstrahert i ethylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket grundig med H20, ble tørket over MgSO^og behandlet med overskudd av diazomethan. Flashkromatografi ga 305 mg av et mer polart produkt (Rf = 0;30, 1:1 EtOAc/hexan). Analytisk HPLC av dette bånd viste et 1:3 forhold av isomere cykliserte produkter. 600 mg av den mer polare acylenamin (6) ble cyklisert som beskrevet ovenfor og ga 300 mg produktblanding som var identisk i sammensetning med den som ble avledet fra acylenamin (5). De kombinerte produkter ble separert ved HPLC
(35 % EtOAc/hexan). Den mindre polare komponent (125 mg) ga NMR (CDC13); 7,60 (m, 4H); 7,0 - 7,3 (m, 4H); 5,34 (m, 2H);
4,86 (dd, 1H, Ja=5Hz, Jb=6Hz); 3,60 (S, 3H); 3,37 (m, 2H);
2,0 - 2,7 (m, 4H): Den mer polare komponent (8) (400 mg) ga NMR (CDC13); 7,60 (M, 4H); 7,0 - 7,3 (m, 4H); 5,34 (m, 2H);
4,60 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=5Hz); 3,70 (s, 3H); 3,40 (m, 2H);
2,0 - 2,7 (m, 4H).
Det ble utledet at disse isomere cykliserte produkter var isomere rundt carbonet som bærer carbomethoxylgruppen. Eksempel 5
6- amino- 2, 3, 5, 6, 7, llb- hexahydro- 5- oxo- lH- pyrrol[ 2, l- a] -
[ 2] benzaepin- 3- carboxylsyre ( blanding av isomerer)
En omr-ørt løsning av 101 mg (0,25 mmol) fthalimid
(7a) il ml CH2C12ble behandlet med 0,5 ml IN H2NNH2'H20 i CH3OH ved 25° C under N2i 3 dager. Løsningen ble fortynnet
med CHCl^og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, oppløst på nytt i 2 ml CH3OH og ble behandlet med 0,5 ml IN LiOH.
Etter omrøring i 10 timer ble løsningen konsentrert og residuet ble oppløst i 2 ml H20 og ble surgjort med.0,5 ml IN HCl-
løsning. Filtrering ga 55 mg (9,21 mmol) av zwitterion (8a):
NMR (CD3CN,TFA); 7,0 - 7,3 (m, 4H); 4,80 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=3H ); 4,50 (dd, 1H, Ja=8H , Jb=4H ); 4,05 (dd, 1H, Ja=9H ,
z z z z Jb=6H ), 3,43 (dd, 1H, Ja=17H , Jb=6H ); 2,85 (dd, 1H, Ja=17H ,
z z z z Jb=9Hz); 2,0- 2,7 (m, 4H).
300 mg isomert beskyttet dipeptid (7b) ble avbeskyt-tet på lignende måte under dannelse av 156 mg av zwitterion (8b) som hadde NMR-spektrum nærmest identisk med det av (8a). Eksempel 6
( 3 , 6 )- 6-[[ 1-( ethoxycarbonyl)- 3- fenylpropyl] amino]- 2, 3, 5, 6, 7, llb- hexahydro- 5- oxo- lH- pyrrol[ 2, la][ 2] benzazepin- 3-carboxylsyre
Til en omrørt løsning av 50 mg (0,20 mmol) zwitter-
ion (8a) og 88 mg (0,40 mmol) av "protonsvamp" i 1,0 ml tørr DMF ble tilsatt 70 mg (0,21 mmol) R-triflate (9), og den resulterende løsning ble omrørt i 25° C i 8 timer. Løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 2 ml H20, ble triturert med ether og surgjort med 0,20 ml IN HC1. Det koblede zwitterion ble isolert ved filtrering under dannelse av 65 mg av et farveløst pulver:
NMR (CD3CN,TFA); 7,15 (m, 9H; 5,39 (d, 1H, J=8Hz); 4,86
(dd, 1H; Ja=llH , Jb=6H„); 4,48 (dd, 1H, Ja=9H , Jb=2H ); 4,15
z z z
(q, 2H, J=7H); 4,15 (t, 1H, J=6H); 3,64 (dd, 1H, Ja=16H ,
z z z Jb=6H ); 3,34 (dd, 1H, Ja=16H , Jb=ll H ); 2,85 (m, 2H); 2,35
z z z
(m, 2H) ; 1,30 (t, 3H, J=7Hz).
Eksempel 7
( 3 , 6)- 6-[ [ 1-( ethoxycarbonyl)- 3- fenylpropyl] amino]- 2, 3, 5, 6 , llb- hexahydro- 5- oxo- lH- pyrrolo[ 2, l- a][ 2] benzazepin- 3-carboxylsyre
Til en omrørt løsning av 150 mg (0,60 mmol) zwitterion (8b) og 264 mg (1,20 mmol) "protonsvamp" i 1,0 ml tørr DMF ble tilsatt 210 mg (0,63 mmol) R-triflate (9), og den resulterende løsning ble omrørt ved 2 5° C under N2i 8 timer. Løsningen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 2 ml t-20, ble triturert med ether og surgjort med 0,60 ml IN HC1. Det koblede zwitterion ble opp-samlet ved filtrering under dannelse av 195 mg av et hvitt pulver: NMR (CD«_j .CN,TFA) ; 7,15 (m, 9H) ; 5,46 (d, 1H, J=8H z) ; 4,92 (dd, 1H, Ja=9Hz, Jb=2Hz); 4,48 (dd, 1H, Ja=9f_z, Jb=3Hz) ; 4,08 (t, 1H, J=6H ); 3,69 (dd, 1H, Ja=16H , Jb=6H ); 3,35
z z z
(dd, 1H, Ja=16Hz), Jb=llH ); 2,85 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 1,30 (t, 3H, J=7Hz).
Prolegemiddel 10a var det mer kraftige. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen danner salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer og baser som også er innen oppfinnelsens ramme. Slike salter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter slik som calsium- og magnesiumsaltene, salter med organiske baser, f.eks. dicyclo-hexylaminsalter, N-methyl-D-glucamin, salter med aminosyrer slik som arginin, lysin og lignende. Også salter med organiske og uorganiske syrer kan fremstilles, for eksempel HC1, HBr, H2^3' H3P<")4' metnansulfonsyre, toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, kamfersulfonsyre. De ikke-toksiske fysiologisk akseptable salter er foretrukne, selv om andre salter også er anvendbare, f.eks. ved isolering eller rensing av produktet.
Saltene kan dannes på konvensjonell måte slik som ved omsetning av den fri syre eller fri baseformer av produktet med én eller flere ekvivalenter av den egnede base eller syre i et løsningsmiddel eller medium hvori saltet er uløselig, eller i et løsningsmiddel slik som vann som deretter fjernes i vakuum eller ved frysetørking eller ved utbytting av kationerfe av et eksisterende salt med et annet kation på en egnet ione-bytterharpiks.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer angiotensin-omdannende enzym og blokkerer således omdannelse av decapeptid-angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig pressor substans. En blodtrykksnedsettelse kan således resultere ved inhibering av dets biosyntese, spesielt i dyr og mennesker hvis hypertensjon er angiotensin II relatert. Ennvidere kan det omdannende enzym nedsette blodtrykk også ved potensiering av brady-kinin. Selv om den relative betydning av disse og andre mulige mekanismer må bekreftes, er inhibitorer av det angiotensin-omdannende enzym effektive antihypertensive midler i et utall av dyremodeller og er anvendbare klinisk, f.eks. på mange humane pasienter med renovasku-lær, ondartet og essensiell hypertensjon. Se f.eks. D. W. Cushman et al., Biochemistry 16, 5484 (1977).
Bedømmelsen av omdannende enzyminhibitorer kan skje ved in vitro enzym inhiberingsforsøk. Eksempelvis er en anvend-bar metode den som er beskrevet av Y. Piquilloud, A. Reinharz og M. Roth, Biochem. Biophys. Acta, 206N36 (1970) hvori hydro-lysen av carbobenzyloxyfenylalanylhistidinylleucin måles.
In vivo bedømmelser kan eksempelvis foretas i normotensive rotter utfordret med angiotensin I ved teknikken ifølge J,R. Weeks and J. A. Jones, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646
(1960) eller i en rottemodell med høy konsentrasjon av renin,
slik som den ifølge S. Koletsky et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 125, 96 (1967).
Forbindelsene" ifølge oppfinnelsen er således anvendbare som antihypertensive midler ved behandling av hypertensive pattedyr, innbefattet mennesker, og de kan anvendes for å oppnå en reduksjon av blodtrykk ved formulering av disse i egnede preparater for administrering. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter med behov for slik behandling i et doseringsområde på fra 0,5 til 100 mg pr. pasient, generelt gitt flere ganger pr. dag, som således gir en total daglig dose på fra 0,5 til 400 mg pr. dag. Dosen vil variere avhengig av strengheten av sykdommen, pasientens vekt og andre faktorer som fagmannen erkjennes.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt et farmasøytisk preparat for inhibering av angiotensin-omdannende enzym eller for behandling av hypertensjon omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I.
For administrering kan preparatene ifølge oppfinnelsen også inneholde andre konvensjonelle farmasøytisk akseptable bestanddeler om ønsket eller om nødvendig. Slike bestanddeler angis generelt som bærere eller fortynningsmidler. Konvensjonelle prosedyrer for fremstilling av slike preparater i egnede doseringsformer kan anvendes. Hva en doseringsform er, vil den inneholde en farmasøytisk effektiv mengde av forbindel-. sen ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende preparater kan administreres oralt eller forskjellig fra oralt, f.eks. parenteralt, ved insufflasjon, topisk, rektalt etc. under anvendelse av egnede doseringsformer, f.eks. tabletter, kapsler, suspensjoner, løsninger og lignende for oral administrering, suspensjonsemulsjoner og lignende for parenteral administrering, løsninger for intravenøs administrering, salver, transdermale plastere og lignende for topisk
administrering.
Preparatene beregnet for oral bruk kan fremstilles i henhold til en hvilken som helst kjent metode innen faget for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde én eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksgivende midler, farvemidler og konserveringsmidler under dannelse av et farmasøytisk elegant og til-talende preparat. Tabletter inneholdende den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter kan også fremstilles etter kjente metoder. De anvendte eksipienter kan for eksempel være (1) inerte fortynningsmidler som calsiumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, calsiumfosfat eller natriumfosfat; (2) granulerende og oppbrytende midler slik som maisstivelse eller alginsyre, (3) bindemidler slik som stivelse eller gelatin eller acacia, og (4) smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablet-tene kan være ubelagt eller de kan belegges etter kjente teknikker for å forsinke oppbrytning og absorpsjon i den gastro-intestinale tractus, og derved gi en forlenget virkning over lenger tid. Eksempelvis kan et tidsforsinkende materiale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat anvendes. De kan også belegges ved de teknikker som er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 256 108, 4 160 452 og 4 265 874, under dannelse av osmotiske terapeutiske tabletter for regulert fri-givelse.
I enkelte tilfeller kan formuleringer for oral bruk være i form av harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel calsiumcarbonat, calsiumfosfat eller kaolin. De kan også være i form av myke gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med vann eller et oljemedium, for eksempel peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder normalt de aktive materialer i blanding med eksipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienter kan være: (1) suspenderingsmidler slik som natriumcarboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragant og gummiacacia; (2) dispergerende eller fuktemidler som kan være (a) et naturlig forekommende fosfatid slik som lecitin, (b) et kondensasjonsprodukt av et alkylenoxyd med en
fettsyre, f.eks. polyoxyethylenstearat,
(c) et kondensasjonsprodukt av ethylenoxyd med en lang-kjedet alifatisk alkohol, f.eks. heptadecaethylen-oxycetanol, (d) et kondensasjonsprodukt av ethylenoxyd med en partiell ester avledet fra en fettsyre og en hexitol slik som polyoxyethylensorbitol-monooleat, eller (e) et kondensasjonsprodukt av et ethylenoxyd med en partiell ester avledet fra en fettsyre og et hexitolanhydrid, f.eks. polyoxyethylen-sorbitanmonooleat.
De vandige suspensjoner kan også inneholde én eller flere konserveringsmidler, f.eks. ethyl eller n-propyl p-hydroxybenzoat, én eller flere farvemidler, én eller flere smaksgivende midler og én eller flere søtningsmidler slik som sucrose eller saccharin.
En oljesuspensjon kan formuleres ved suspendering av den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arachis-olje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende paraffin. 01jesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler og smaksgivende midler kan tilsettes for å tilveiebringe et velsmakende oralt preparat Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oxydant slik som ascorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler er egnet for fremstilling av en vandig suspensjon. De tilveiebringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergeringsmiddel eller fukte-middel, et suspenderingsmiddel og én eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er angitt ovenfor. Ytterligere eksipienter, for eksempel de søtnings-midler, smaksmidler og farvemidler som er beskrevet ovenfor,
kan også være tilstede.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan
også være i form av olje-i-vann-emulsjoner. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje slik som flytende.paraffin eller en blanding derav. Egnede emulgeringsmidler kan være (1) natur-
lig forekommende gummier slik som gummiacacia og gummitragant, (2) naturlig forekommende fosfatider slik som soyabønne og lecitin, (3) estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, (4) kon-densas jonsprodukter av "partielle estere med ethylenoxyd, f.eks. polyoxyethylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler og smaksgivende midler.
Siruper og eleksirer kan formuleres med søtningsmid-ler, f.eks. glycerol, propylenglykol, sorbitol eller sucrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smaksgivende middel og farvemidler.
De farmasøytiske preparater kan være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til kjente metoder under anvendelse av egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspenderingsmidler som ovenfor er angitt. Det sterile inji-serbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning . eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, eksempelvis er bærere og løsningsmidler som kan anvendes vann, Ringer<1>s løsning og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg kan sterile, fik-serte oljer hensiktsmessig anvendes som løsningsmiddel eller suspenderingsmiddel. For dette formål kan en hvilken som helst mild, ikke-flyktig olje anvendes, innbefattende synte-
tisk mono- eller diglycerider. I tillegg kan fettsyrer slik
som oljesyre også finne anvendelse ved fremstilling av injiser-bare preparater.
Et preparat ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rectal administrering av legemidlet. Disse preparater kan fremstilles ved blanding av legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipient som er fast ved vanlig temperatur men væskeformig ved rectaltemperaturen og som derfor vil smelte i rectum for å frigi legemidlet.
Slike materialer er kakaosmør og polyethylenglykoler.
For topisk bruk kan kremer, salver, geleer, løsninger eller suspensjoner, inneholdende preparatene ifølge oppfinnelsen anvendes.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene under dannelse av en enkel doseringsform vil avhenge av den vert som behandles og den bestemte administreringsmåte. Eksempelvis kan en formulering beregnet for oral administrering inneholde fra 5 mg til 5 g aktiv forbindelse sammensatt med en egnet og hensiktsmessig mengde av bærer-materiale som kan variere fra 5 til 95 % av det totale preparat.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene under dannelse av en enkelt doseringsform vil variere avhengig av den vert som behandles og den bestemte administreringsmåte.
Det skal imidlertid forståes at det spesifikke doseringsnivå for en hvilken som helst bestemt pasient vil avhenge av et utall faktorer innbefattende aktiviteten av den bestemte forbindelse som anvendes, alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diet, administreringstid, administreringsmåte, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon og strengheten av den bestemte sykdom som behandles.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjon med andre antihypertensive midler og/eller diuretica og/eller calsium-inngangsblokkerere. Eksempelvis kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen gies i kombinasjon med slike forbindelser som. acetazolaminde, amilorid, aminofyllin, atenolo, bendroflumethiazid, benzthiazid, bumetanid, kloro-thalidon, klorothiazid, clonidin, cryptenamin-acetater og cryptenamin-tannater, cyclothiazid, deserpidin, diazoxyd, diltiazem, (S)-l-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]amino]-3-[4-(2-thienyl)-lH-imidazol-2-yl]fenoxy]-2-propanol, thacrynsyre, flumethiazid, furosemid, guanethidensulfat, hydralazin-hydroklorid, hydroklorthiazid, hydroflumethiazid, (+)-4-[3-[[2-(1-hydroxycyclohexy1)ethyl]-4-oxo-2-thiazolidinyl]-propyl]-benzoesyre, indacrinon og variable forhold av dets enantiomerer, merethoxylin-procain, methylclothiazid, methyldopa, methyl-dopat-hydroklorid, metolazon, metoprolol-tartat, minoxidil, naldolol, nifedipin, pargylin-hydroklorid, pindolol, poly-thiazid, prazosin, propranolol, kinethazon, rauwolfia-serpentina, rescinnamin, reserpin, natrium-ethacrynat, natrium-nitroprussid, spironolacton, ticrynafen, timolol, triamteren, triklormethiazid, trimethofan-camsylat, bepridil, diltiazim, etafenon, falipamil, felodipin, flunarizin, gallopamil, indapamid, lidoflazin, nicardipin, nifedipin, nimopidin, nitrendipin, perhexilin, prenylamin, tiapamil, verapamil og lignende, såvel som blandinger og kombinasjoner derav.
Typisk kan de individuelle daglige doser for disse kombinasjoner variere fra en femtedel av den minimale anbefalte kliniske dose til de maksimalt anbefalte nivåer for forbindelsene når de gies alene.
For å illustrere disse kombinasjoner kan én av de antihypertensive midler ifølge oppfinnelsen som er effektive i et område på 0,5 til 1000 mg pr. dag effektivt kombineres med følgende forbindelser ved de indikerte daglige doser: hydroklorthiazid (10 - 100 mg); klorthiazid (125 - 2000 mg);
manipulert indacrinon-enantiomer-forhold (25 - 150 mg);
ethacrynsyre (15 - 2000 mg); amilorid (5-20 mg); furosemid (5 - 80 mg); propranolol (20 - 480 mg); timolol (5 - 60 mg);
og methyldopa (65 - 2000 mg); og pivaloyloxyethylesteren av methyldopa (30 - 1000 mg). I tillegg er trippellegemiddel-kombinasjoner av hydroklorthiazid (10 - 100 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss omdannende enzym-inhibitor ifølge oppfinnelsen (0,5 - 1000 mg) eller manipulert indacrinon-enantiomer-forhold (25 - 15-0 mg) pluss amilorid (5 - 20 mg) pluss amilorid (5 -20 mg) pluss omdannende enzym-inhibitor ifølge oppfinnelsen (0,5 - 1000 mg) effektive kombinasjoner for å
regulere blodtrykk i hypertensive pasienter. Selvsagt kan disse doseringsområder justeres på en enhetsbasis om nødvendig for å muliggjøre oppdelte daglige doseringer, og som ovenfor angitt, vil dosen variere avhengig av arten og strengheten av sykdommen, pasientens vekt, spesielle dieter og andre faktorer.
Claims (2)
- . 1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formeleller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R er C l, — b,-alkyl og Ph er fenyl, karakterisert ved at et kondensert lactan av formelkobles med et R-triflat av formelenhvori Tf er trifluormethansulfonyl, hvilken kobling utføres ved å bringe reaktantene i kontakt i nærvær av en base.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, - karakterisert ved at R er ethyl.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87393986A | 1986-06-13 | 1986-06-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872462D0 NO872462D0 (no) | 1987-06-12 |
NO872462L true NO872462L (no) | 1987-12-14 |
Family
ID=25362652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872462A NO872462L (no) | 1986-06-13 | 1987-06-12 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, antihypertensive midler. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0249224A3 (no) |
JP (1) | JPS62298592A (no) |
KR (1) | KR880000400A (no) |
CN (1) | CN87104167A (no) |
AU (1) | AU7402387A (no) |
DK (1) | DK300287A (no) |
FI (1) | FI872612A (no) |
IL (1) | IL82812A0 (no) |
NO (1) | NO872462L (no) |
PT (1) | PT85071A (no) |
ZA (1) | ZA874106B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2053340C (en) * | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
AU657793B2 (en) * | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
EP0534363B1 (en) * | 1991-09-27 | 1997-07-09 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
DE69317764T2 (de) * | 1992-02-14 | 1998-07-30 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio | Aminoacetylmercaptoacetylamid derivate mit enkephalinase- und ace-hemmwirkung |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
EP0640086B1 (en) * | 1992-05-15 | 1999-08-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE |
US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
JP3420766B2 (ja) * | 1992-10-30 | 2003-06-30 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びaceの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 |
US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
WO1995021854A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
DK0745081T3 (da) * | 1994-02-14 | 2002-05-21 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer |
ATE177098T1 (de) * | 1994-02-14 | 1999-03-15 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
CA2183314C (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-31 | Gary A. Flynn | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
EP0751783B1 (en) * | 1994-03-24 | 2000-02-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives |
DE69531489T2 (de) * | 1994-03-24 | 2004-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate |
US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0166354B1 (en) * | 1984-06-26 | 1992-08-05 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US4584294A (en) * | 1984-11-07 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents |
-
1987
- 1987-06-08 ZA ZA874106A patent/ZA874106B/xx unknown
- 1987-06-09 AU AU74023/87A patent/AU7402387A/en not_active Abandoned
- 1987-06-09 IL IL82812A patent/IL82812A0/xx unknown
- 1987-06-11 FI FI872612A patent/FI872612A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-11 EP EP87108411A patent/EP0249224A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-11 PT PT85071A patent/PT85071A/pt unknown
- 1987-06-12 CN CN198787104167A patent/CN87104167A/zh active Pending
- 1987-06-12 JP JP62145418A patent/JPS62298592A/ja active Pending
- 1987-06-12 KR KR870005941A patent/KR880000400A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-12 NO NO872462A patent/NO872462L/no unknown
- 1987-06-12 DK DK300287A patent/DK300287A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT85071A (en) | 1987-07-01 |
EP0249224A2 (en) | 1987-12-16 |
FI872612A0 (fi) | 1987-06-11 |
CN87104167A (zh) | 1988-01-20 |
FI872612A (fi) | 1987-12-14 |
NO872462D0 (no) | 1987-06-12 |
ZA874106B (en) | 1987-12-08 |
EP0249224A3 (en) | 1989-01-25 |
DK300287A (da) | 1987-12-14 |
IL82812A0 (en) | 1987-12-20 |
KR880000400A (ko) | 1988-03-25 |
JPS62298592A (ja) | 1987-12-25 |
DK300287D0 (da) | 1987-06-12 |
AU7402387A (en) | 1987-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO872462L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, antihypertensive midler. | |
EP0249223B1 (en) | Novel antihypertensive agent | |
US4584294A (en) | Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents | |
US4973585A (en) | Tricyclic lactams active as antihypertensive agents | |
US4477464A (en) | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
EP0061187B1 (en) | Bicyclic lactams as antihypertensives | |
AU676501B2 (en) | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone | |
EP0107095B1 (en) | 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents | |
US5438136A (en) | Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone | |
EP0079522B1 (en) | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents | |
EP0068173B1 (en) | Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same | |
US4409146A (en) | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives | |
CH671397A5 (no) | ||
KR20070116970A (ko) | 안드로겐 조절제 | |
EP0046289B1 (en) | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing them, and intermediates | |
FR2467845A1 (fr) | Nouveaux derives mercapto-acyles de prolines 4,4-disubstituees et de dehydroprolines 4-substituees, utiles notamment comme medicaments hypotenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et intermediaires utiles pour leur synthese | |
US4652641A (en) | Benzofused lactams useful as antihypertensive agents and as cholecystokinin antagonists | |
EP0166353B1 (en) | Benzofused lactams useful as antihypertensive agents and as cholecystokinin antagonists | |
US4520021A (en) | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives | |
EP0081094A1 (en) | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents | |
US4555503A (en) | N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents | |
EP0049505A2 (en) | Substituted caprolactam derivatives, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same, and intermediates | |
US4396616A (en) | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives | |
EP0049842B1 (en) | Substituted enantholactam derivatives, a process for the preparation and a pharmaceutical composition useful in the treatment of hypertension comprising the same, and intermediates | |
CS266599B2 (en) | Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production |