JPS62298592A - 新規な抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 類、その中間体類およびそれらの製法のための有益な方
法、アンギオテンシン転換酵素阻害剤としてのそれらの
用途及び抗高血圧剤としてのそれらの最終用途の応用ζ
こ関する。

さらに詳しくは本発明は式 ［式中ＲはＣ１−６低級アルキルであり、その最も好ま
しくはエチルである］の縮合環式アゼピン−２−オン頷
の誘導体類及び製薬上受入れられろその塩に間する。

［発明の構成コ 構造式ｒの化合物類はペプチド化学の当業者にとって周
知の技術を用いて反応式Ａの方法によって製造できる。

好ましいジアステレオマー型は描かれている通りである
。これらのジアステレオマー型の混合物も本発明に含ま
れるものであって、またそれら、のエナンチオマー型の
夫々および混合物も本発明：こ含まれる。

５　　　　　　　２）ビ１１２ｃＮ２ ［式中ＲはＣ，１６低級アルキルであって、好まし・く
はエチルであり、モしてＮ原子と共にＰ　ｈ　ｔ　ｈが
フタルイミド深謹基（式４に示したように）を示し、Ｌ
ＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、　ＨＭＰ
Ａはヘキサメチルホスホリックトリアミドであり、ＥＥ
ＤＱはＮ−カルブエトキシ−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリンであり、モしてＴｆはトリフルオロメタ
ンスルホニルである］。

一般に前述の反応式はメチルグリシネートの適当なシッ
フ塩基で開始するが、それは強塩基、例えばＴＨＦ中の
ＬＤ八で脱プロトン化されそして）ＩＭＰＡの存在下で
４−ブロモ−１−ブテンでアルキル化され、その中間生
成物は希鉱酸で加水分解されて遊離アミンとなる。所望
の不飽和アルファアミノエステルは標準カップリング剤
例えばＥＥ［ｌＱの作用によってＮ−フタロイル−し−
フェニルアラニンにカップリングされる。生じたジアス
テレオマーアミドはメタノールを含む不活性溶媒中で一
７０℃でオゾンで処理される。飽和後オシニドはジメチ
ルスルファイドで還元されピリジンで安定化される。粗
生成物が単離され不活性溶媒中で強酸で処理して、脱水
されてクロマトグラフィーで分離可能なアシシンアミン
類を生成する。これらは次いでトリフルオロメタンスル
ホン酸で処理されて異性体の二環状ラクタム類の混合物
が得られる。異性点は末端カルボメトキシ基を有する炭
素原子のまわりである。夫々の異性化合物類はヒドラジ
ン及び水酸化リチウムで連続処理されて脱保護される。

所望の両性イオンはＲ−）リフレート（９）と結合して
必要２−アミノ−５−へキセ※ン酸、メチルエステル−
７８℃で２５０ｍ　ｌのＴ）ＩＦ中のジイソプロピルア
ミンの１５．４１（目ＯｍＭ）溶液にヘキサン中の３９
ｎＬ（！０５ｍＭ）　’２．７Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加え
た。３０分間攪拌した後に２５１のＴＨＦ中の１７．７
ｇ（１００ｍＭ）のベンズアルデヒド−メチルグリシネ
ートシッフ塩基（１）の溶液を３０分間かけて添加した
。２０１のＨＭＰＡを加え次いで２０ｍ１　ＴｔＩＦ中
の１３．５ｇ（１００ｍＭ）の４−ブロモ−１−ブテン
溶液を加えた。溶液を２５℃に加温し、３時間攪拌した
。反応混合物を塩水中に入れて停止させ、エーテル中に
抽出した。有機層を繰り返し塩水で洗浄し、Ｍｇ５ＯＪ
上で乾燥し、濃縮した。残留物（２５ｇ）を４００ｍ　
ｌのエーテル中に溶解し、１５０１のＩＮ　ＨＣＩで２
時間攪拌した。水層を除去しｐＨを９に調節した。Ｃ）
ＨＣＩ３で抽出して８．５ｇ（６０に収率）の明るい色
の油が得られた。　ＮＭＲ（Ｃ（ＩＣ１ｓ）、　５．’
？（ｍ、ｌ）り、５．０（ｍ、２）１）、３．７（Ｓ、
３）１）、３．４２（ｄｄ　、　ＩＨ，Ｊａ＝７Ｈｚ、
　Ｊｂ：６Ｈｚ）　、　１．６−２．３（ｍ、　４Ｈ）
　。

２−［［２（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−２
日−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］アミノ］−５−ヘキセン酸、メチルエ
ステルＮ２雰囲気下２５℃で３０１の乾燥Ｃ）＋２ｃＩ
２中の６．０８（２０＋ＩＩＭ）のＮ−フタロイル−し
−フェニルアラニン及び６．０ｇ（２４ｍＭ）のＥＥＯ
Ｑの攪拌溶液に５；１のＣＨ２Ｃｌ２中の３．０ｇ（２
１ａ＋Ｍ）のメチル−２−アミノ−５−ヘキセノエート
を添加した。１８時間攪拌後、ｔＳ液を１００１のＣＨ
２Ｃｌ２中に注ぎ、１００ｍ１のｌｏ＄ＨｃＩ溶液、飽
和ＮａＨＣＯ３溶２αで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥し、濃縮して８．３ｇの黄色油を得た。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）７．７０（ＩＩ＋、４）１）、　７．１０（Ｉ
Ｉ＋。

５）１）、６．６５（ｄ、　ＩＮ、Ｊ＝７１１２）、４
．９５（ｍ、３１１）、５．４１（ｍ、　ＩＨ）。

３．６０（ｓ、３Ｎ＞、３．４５（ｄ、２Ｈ２Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．７−２．３（ｍ、４１１）は２．３−ジヒド
ロ−１−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２日−イソインドール−２−イル−１−オキソ−３−
フェニルプロピル］−ｌトビロール−２−カルボン酸、
メチルエステル １００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２及び１０ｍ１の無水メタノー
ル中の不飽和アミド（４）の攪拌溶液を一７０℃に冷却
し、青色が続くまでオゾン気流中で処理した。過剰の０
３をＮ２ガスで除去し、冷却した反応物を５１のＭｅ２
Ｓ及び０．５１のピリジンで処理した。溶液を徐々に２
５℃まで加温し、１８時間攪拌した。溶液を１０％）Ｉ
ｃＩ溶液、Ｎ２０、そして塩水溶液で洗浄した。有機層
をＭｇ５０ｓ上で乾燥し、濃縮した。その残留物（４，
５ｇ）を１５０ｍ１のＣＨａＣＣ１３中に溶解し、０．
５ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて還流で１８時間処理
した。

溶液を冷却し、濃縮し、３５−５０ＸＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを用いてフラッシュ　クロマトグラフィーを行なっ
た。クロマトグラフィーで７００ｍ　ｌの極性のより少
ないアシレンアミン（Ｒｆ＝０．７０．１：ＩＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）　：ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）？　−ＴＯ
（ｍ　＋　４８　）　、？　−２０（ｍ　、５Ｈ）、６
．５０（ｍ。

ＩＨ）、　６．２−６．４（ｎ＋、２Ｂ）、４．８（ｄ
ｄ、ＩＩ（、Ｊａ＝ｌＩＨ２，Ｊｂ＝６Ｈ２）。

３．７６（ｓ、３Ｈ）　、　３．６８（ｄｄ　、　ＩＮ
　、　Ｊａ＝１７）１ｚ　、　Ｊｂ＝１１１１ｚ）　、
　３．５０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊａ＝１７＋１ｚ、Ｊｂ＝
６）１ｚ）、２．４−３．２（ｍ、２Ｈ）及び６００ｎ
ａｇの極性のより大きいアシレンアミン（Ｒｆ＝０．６
２゜１：ＩＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）７．７０（ｍ、４）１）、　７．２０（ｍ、５Ｈ）
、６．５５（ｍ、ｌ１ｌ）、６．２−６．４（ｍ、２Ｈ
）、４．９（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊａ＝ｌ　ＩＨｚ、　Ｊｂ＝６１１ｚ）　、　３．６６
（ｓ、３）１）　、　３．６４（ｄｄ　、　ＩＨ、Ｊａ
＝　１７）１ｚ、Ｊｂ＝ＩＩＨｚ）、３．４５（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊａ＝１７１（ｚ、Ｊｂ＝６Ｈｚ）、２．３−３
゜７−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２■−
イソインドール−２−イル−１，２，３，４，Ｇ、？、
８．１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａｌ［２コベンズアゼビン−４−カルボン酸、メチル
エステル（異性体の混合物）アシシンアミン類（５）及
び（６）の両方が夫々環化された。極性のより少ないア
シレンアミン（５）（７００ｍｇ）を５１の乾燥したＣ
Ｈ２Ｃｌ２中に溶解し、２５℃でＮ２の下で１８時間２
１のＣＦ３５Ｏ３Ｈと共に攪拌した。

反応混合物を８２０で停止させ酢酸エチル中で抽出した
。有機抽出物を水で充分に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、過剰のジアゾメタンで処理した。フラッシュ　クロ
マトグラフィーで３０５ｍｇの極性のより大きい生成物
（Ｒｆ＝０．３０，１：Ｉ　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を
得た。

このバンドの分析的ＨＰＬＣで異性体の環状生成物が１
＝３の比であることが明らかとなった。極性のより大き
いアシレンアミン（６）（ＧＯＯｍｇ）が上記のように
環化され、３０（ｌｎｇの生成混合物が得られ、これは
アシレンアミン（５）から誘導された物と組成が同一で
あった。−緒にした生成物をＨＰＬＣ（３５χＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で分離した。極性のより小さい成分（１
２５Ｂ）はＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．６０（ｍ、４）１
）、７．０−７．３（ｍ、４ｔｌ）、　５゜３４（ｍ、
　２Ｈ）　、４．８６＜ｄｄ　、　ＩＨ、Ｊａ＝５Ｈｚ
、　Ｊ　ｂ＝６ｔｌｚ）　、　３．６０（ｓ、３Ｈ）、
３．３７（＋ａ、２）１）、２．０−２．７（ｍ、４）
１）であった、さらに極性ノ大キイ成分（８）（４００
ｍｇ）はＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）７．６０（ｍ、４Ｈ）、
７．０−７．３（ｍ、４）１）、５．３４（ｆｆｉ、２
）１）、４．６０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊａ＝６Ｈｚ、　Ｊ
ｂ＝５Ｈｚ）　、　３　、７０（ｓ、３Ｈ）　、３．４
０（ｍ、　２８）　、　２．０−２　、７（ｍ　、　４
Ｈ）であフた。

これらの異性環状生成物は末端カルボメトキシ基を有す
る炭素についての異性であると推論され６−アミノ−２
，３，５，６，７，１ｌｂ−ヘキサヒドロ−５−オキソ
−ＩＨ−ビロール［２，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン
−３−カルボ←÷ル酸（異性体類の混合物） １ｍｌ（Ｆ）ＣＨ３０Ｈ中（７）１０１ｍｇ（０，２５
１１ＩＭ）（７）　フ９　ルイミＦ（７ａ）の攪拌、溶
液を２５℃でＮ２の下で３日間ＣＨ３０Ｈ中の０．５１
のＬＮ　Ｈ２ＮＮＨ２・８２０で処理した。溶液はＣＨ
Ｃｌ　３で希釈し、濾過した。濾液を１縮し、２１のＣ
Ｈ３０Ｈ中に再溶解させ、０．５ｍｌ　ＩＮ　ＬｉＯＨ
で処理した。１０時間攪拌した後、溶液を濃縮し、その
残留物を２１のＨ２Ｏ中に溶解し、０．５ｍｌ　ＩＮ　
ＨＣＩ溶液で酸性にした。濾過によって５５ｍｇ（０，
２１ｍＭ）の両性イオン（８ａ）が１＃られた。ＮＭＲ
（ＣＤ３ＣＮ、ＴＦＡ）７．０−７．３（１１，４１１
）、４．８０（ｄｄ　、　ｌ）ｌ　、　Ｊａ＝６Ｈｚ、
　Ｊｂ＝３Ｈｚ）　、４．５０（ｄｄ　、　ＩＨ、Ｊａ
＝８Ｈｚ、　Ｊｂ＝４Ｈｚ）　、　４．０５（ｄｄ　、
　１）１　、　Ｊａ＝９Ｈｚ、　Ｊｂ＝６）１ｚ）　、
３．４３（ｄｄ　、　！）１　、　ｊａ＝１７）＋２　
、　Ｊｂ＝６Ｈｚ＞　、２．８５（ｄｄ　、　１）１　
、　Ｊａ＝１７Ｈｚ、　Ｊｂ＝９）１ｚ）　、　２．０
−２．７（ｍ、４Ｈ）。

保護された異性体ジペプチド（７ｂ）３００Ｂが類似の
方法で脱保護され１５６ｍｇの両性イオン（８ｂ）がえ
られた。これは（８ｂ）のＮＭＲのスペクトルとほぼ同
一のＮＭＲスペクトルを有していた。

実施例、ｉ （３，６）−ｓ−［ｔ−（エトキシカルボニル）−３−
フェニルプロピルコアミノコー２．３，５，６，７．１
１ｔ＋−へキサヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−ピロロ［２
，１−ａｌ［２］ベンズアゼピン−３・カルボン酸 １．０ｖｌの乾燥ｆ１ＭＦ中の５０ｍｇ（０，２０ｍＭ
）の両性イオン（８ａ）及び８８ｍｇ（０，４０ｍＭ）
のプロトンスポンジの攪拌溶液に７（ｌａｇ（０，２１
ｉ＋Ｍ）のＲ−）リフレート（９）を加え、生じた溶液
を２５℃で８時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発乾固し
た。残留物を２１のＨ３Ｏ＋こ溶解し、エーテルと共に
すり砕き、０．２ｍｌのＩＮ　）ＩＣＩで酸性とした。

結合した両性イオンを濾過して単離し６５Ｂの無色の粉
末を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、ＴＦＡ＞　：　７．１
５（ｍ。

９Ｈ）　、５．３９（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝８１１ｚ）、
４．８６（ｄｄ　、　１）１　、　Ｊａ＝１１）１ｚ、
　Ｊｂ＝６Ｈｚ）　、４．４８（ｄｄ　、　ＩＨ、Ｊａ
＝９Ｈｚ、　Ｊｂ＝２Ｈｚ＞　、　４．１５（ｑ　、　
２Ｈ、Ｊ＝７）１ｚ）＋　４．＋５（ｔ、ＩＨ，Ｊ”６
Ｈｚ）、３．６４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊａ＝１６）１ｚ、Ｊ
ｂ：６８２）　、３．３４（ｄｄ　、　Ｉｌｌ　、　Ｊ
ａ＝１６Ｈｚ、　Ｊｈ＝Ｉ　ＩＨｚ）、２．８５（ｍ、
　２Ｈ）　、２　。

３５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
。

実施例策 （３，６）−６（［１−（エトキシカルボニル）−３−
フェニルプロピルコアミノ］−２，３，５，６，７，ｌ
１ｂ−ヘキサヒドロ−５−オキソ−！トビロロ［２，ｉ
−ａコ［２］ベンズアゼピン シー３−カル、ボ←奈＋酸 １．０１の乾燥［１ＭＦ中の１５０ｍｇ（０，ＯＯｍＭ
）の両性イオン（８ｂ）及び２６４ｍｇ（１，２０ｍＭ
）のプロトンスポンジの攪拌溶液に２１０ｍｇ（０，６
３＋ｗＭ）のＲ−）リフレート（９）を加え、生じた溶
液をＮ２の下で２５℃で８時間攪拌した。溶液を減圧下
で蒸発乾固した。残留物を２１の）１２０に溶解し、゛
エーテルと共にすり砕き、０．６０ｍＩのＩＮ　ＨＣＩ
で酸性とした。結合した両性イオンを濾過して集め１９
５Ｂの白色粉末を得た。ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ　。

ＴＦＡ）　：　７．＋５（＋ｎ、９）１）、５．４６（
＋！、＋１１．Ｊ＝８Ｈｚ）、４．９２（ｄｄ、Ｉｌｌ
。

ｊａ＝９ｆｌｚ　、　Ｊｂ＝２Ｈｚ）　、　４．４８（
ｃｌｄ　、　ＩＨ、Ｊａ＝９）１ｚ、　Ｊｂ＝３Ｈｚ）
　、　４．０８（ｔ、＋！（、Ｊ＝Ｈｚ）、　３．６９
（ｄｄ、ｌ）１．Ｊａ＝＋６）１ｚ、Ｊｌ＋＝６Ｈｚ）
、３゜３５（ｄｃｌ、ＩＨ，Ｊａ＝１６　Ｈｚ、Ｊｂ＝
ｌＩＨｚ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ。

２Ｈ）、１．３０（ｔ、３）１．Ｃ７）１ｚ）。

プロドラック１０ａはさらに強力であった。

本発明の化合物は種々の無機及び有機の酸及び塩基と塩
類を形成し、これらも本発明の範囲内である。このよう
な塩類はアンモニウム塩、アルカリ金属塩類例えばナト
リウム及びカリウム塩類、アルカリ土類金属塩類例えば
カルシウム及びマグネシウム塩類、有機塩基との塩類例
えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−〇−グル
カミン、アミノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩類
を含む、また有機又は無機酸例えば１ｌｃ１．ＨＢｒ、
）Ｉ２ＣＯ３、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸及びカンフルス
ルホン酸等との塩類も調製出来る。無毒の生理学的に受
入れられる塩類が好ましいが、他の塩類も又例えば生成
物を単離し又は精製するのに有益である。

塩類は慣用の方法に従って、生成物の遊離酸又は遊離塩
基の形のものをその塩が溶解しない溶媒又は媒質中で、
又は後で真空中で或いは凍結乾燥で除去される水の様な
溶媒中で１ないしそれ以上の当量の適当な塩基又は酸と
反応させるか、又は適当なイオン交換樹脂上で存在する
塩の陽イオンを伸の陽イオンで交換して形成出来る。

本発明の化合物類はアンギオテンシン転換酵素を阻害し
、従ってデカペプチドであるアンギオテンシン！からア
ンギオテンシン■への転換を封じる。アンギオテンシン
■は有効な昇圧物質である。

従って、特に高血圧がアンギオテンシン■に関係する動
物及び人間の体内でその生合成を阻害することにより血
圧降下を生じる。更に、転換酵素はブラデイキニンの相
乗作用によってもまた血圧を降下し得る。これらと池の
可能な機構の相対的重要性については今だ未確定である
が、アンギオテンシン転換酵素の阻害剤は多種類の動物
モデルで有効な抗高血圧剤であり、臨床上例えば、腎臓
血管、悪性及び本態性高血圧症の多くの人間の患者にお
いて有益である。例えば、デー、ダブリュウー、カシュ
マン等のバイオケミストリー、１６巻、５４８４頁（１
９７７年）を参照。

転換酵素阻害剤の評価は試験管中の酵素阻害検定で導か
れる。例えば、有効な方法はワイ、ビキロイト、エイ、
ラインハルツ及びエム、ロースのＢｉｏｃｈｅｍ、８ｉ
ｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、２０６頁Ｎ３６（１９７０年）
の方法であって、ここでカルボベンジルオキシフェニル
アラニルヒスチジニルロイシンの加水分解を測定してい
る。生体内での評価は例えば、ジエイ、アール、ウィー
クス及びジエイ、エイ、ジョーンズ、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、１０４，６４６（１９
６０）の技術によりアンギオテンシン１に挑戦された正
常血圧の鼠で又はニス、コレラキイ等、Ｐｒｏｃ、Ｓｏ
ｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉ。

ＬＭｅｄ、　、　１２５．９６（１９６７）などの高す
−ニン鼠モデルでなされうる。

従って、本発明の化合物類は人間を含む高血圧症の哺乳
動物の治療において抗高血圧剤として有用であり、投与
のための適当な組成物に処方して、血圧の減少を達成す
るのに用いられる。本発明の化合物はそのような処置を
必要とする患者に患者当り０．５から１００ｍｇの投薬
量の範囲内で一般に一日に数回、従って一日当りの全投
与量として一日当り０．５から４００１１＋、ｇ与える
ことによって投薬することが出来る。投与量は病気の重
さ、患者の体重及び当業者なら認め得る他の因子に依存
して変化する。

従って、本発明に従ってアンギオテンシン転換酵素を阻
害するため或いは高血圧を処理するための製薬的に受入
れられる担体及び式■化合物の製薬的な有効量からなる
薬剤組成物が提供される。

投与のために、本発明の組成物は又必要な場合に或いは
所望の場合に他の慣用的な製薬的に受入れられる配合成
分を含むことも可能である。このような成分は一般に担
体又は希釈剤と言われている。適当な投薬形態での組成
物を調製するため慣用的方法が用いられる。投薬形態の
いかんにかかわらず、本発明の化合物の製薬的に有効な
量を含む。

本発明の組成物は、経口又は経口以外で、例えば非経口
（注射）、ガス注入法、局所的、直腸内等の投与が可能
であり、適当な投薬形態、例えば経口投与のための錠剤
、カプセル、懸濁液、溶液等、非経口投与のための懸濁
液エマルジョン等、静脈内投与のための溶液、局所的投
与のための軟膏、皮膚の膏薬等が用いられる。

経口使用のための組成物は製薬的な組成物を製造するた
め当業者に公知の方法に従って製造され、その組成物は
甘味剤、香味剤、及び深存剤から成る群から選ばれるｌ
ないしそれ以上の薬品を製薬的な気品と黒味の良い製剤
を付与するために含んでもよい。無毒で製薬的に受入れ
可能な賦形剤と混合された活性成分を含む錠剤も又公知
の方法によって製造されうる。用いられる賦形剤は例え
ば、（］）不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナ
トリウム等、（２）顆粒化剤及び崩壊剤例えばトウモロ
コシ澱粉又はアルギン酸等、（３）結合剤例えば澱粉、
ゼラチン又はアラビアゴムモして（４）潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであ
る０錠剤は被覆加工されていなくてもよく又は胃腸管中
での崩壊と吸収を遅らせそれによって長期間の持続した
作用を付与するため、公知技術によって被覆加工されて
いてもよい０例えば、グリセリルモノステアレート又は
グリセリルジステアレートのような時間遅延物質が用い
られる。錠剤は又放出調節のための浸透療法錠剤を造る
ために米国特許第４２５６１０８号、第４１６０４５２
号及び第４２６５８７４号に記載された技術によって被
覆加工されていてもよい。

ある場合には、経口使用のための処方剤は硬いゼラチン
カプセルの形態で、その中には活性成分が不活性固体希
釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
カオリンと一緒に混合されている。それらは又軟らかい
ゼラチンカプセルの形態中に存在してもよく、その中に
は活性成分が水又は油媒質例えば落花生油、液体パラフ
ィン、又はオリーブ油と一緒に混合されている。

水性懸濁液は通常活性物質を水性懸ｉＷ液の製造に適し
た賦形剤と一緒に混合して含む。このような賦形剤とし
ては以下のものであってよい。

（１）！！ｉＷ液例えばナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、 （２）以下の分散剤又は湿潤剤 （ａ）天然に存在するリン脂質例えばレシチン、（ｂ）
アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンステアレート、（Ｃ）エチレンオキ
サイドと長鎖脂肪族アルコールドとの縮合生成物、例え
ばヘブタデ力エチレンオキシセタノール、 （［１）エチレンオキサイドと、脂肪酸及びヘキシトー
ルから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は （ｅ）エチレンオキサイドと、脂肪酸及び無水へキシト
ールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。

水性懸濁液は又ｌないしそれ以上の防腐剤、例えばエチ
ル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安、さ、香酸塩、１
ないしそれ以上の着色剤、１ないしそれ以上の香味剤、
及び１ないしそれ以上の甘味剤例えばサクロース又はサ
ッカリンを含んでもよい。

油状懸濁液は活性成分を植物油、例えば落花生油、オリ
ーブ油、胡麻油又はココナツツ油又は鉱物油例えば液体
パラフィン中に懸濁させて調製され得る。油状懸濁液は
増粘剤例えば蜜蝋、固形パラフィン又は七チルアルコー
ルを含んでいてもよい。甘味剤及び香味剤は美味な経口
製剤を付与するために添加されてもよい。これらの組成
物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して促存
され得る。

分散可能な粉末及び粒状物は水性懸濁液を調製するのに
適している。それらは分散剤または湿潤剤、懸濁剤及び
１ないしそれ以上の保存剤と混合して活性成分を提供す
る。好ましい分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は既に上記し
たもので例示されている。追加の賦形剤例えば上記した
甘味剤、香味剤及び着色剤も又存在してもよい。

本発明の製薬的組成物は又水中油滴型のエマルジョンの
形態であってもよい。油相は液体パラフィン又はそれら
の混合物のような植物油であってもよい。好ましい乳１
ヒ剤は（１）天然に存在するゴム例えばアカシアゴム及
びトラガカントゴム、（２）天然に存在する燐脂質例え
ば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸および無水へキシ
トールから誘導されたエステル類または部分エステル類
、例えばソルビタンモノオレー）、（４）該部分エステ
ル類とエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートである。

エマルジョンは又甘味剤及び香味剤を含んでもよい。

シロップ剤およびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロ
ースと一緒に調剤され得る。このような処方剤はまた刺
激緩和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含んでもよい
。

製薬的組成物は無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液
の形態であってもよい。この！Ａ濁液は上記したような
好ましい分散剤又は湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の
方法によって調剤されてもよい。無菌の注射可能な調剤
はまた無毒の非経口的に受入れ可能な希釈剤又は溶媒中
の無菌の注射可能なＮｆＪ液または！Ｑ濁液であって、
例えば使用され得る賦形薬又は溶媒は水、リンゲル液お
よび等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不
揮発油は通常溶媒又は懸濁媒質として用いられろ。

この目的のため合成モノ又はジグリセライドを含めた任
意の無刺激性の不揮発油が用いられる。さらに、オレイ
ン酸のような脂肪酸が注射し得ろものの調剤に役立つこ
とが知られている。

本発明の組成物は又薬剤の直腸内投与のための生薬の形
態で投与され得る。これらの組成物は薬剤を常温では固
体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸で融
けて薬剤を解放し得る適当な非Φす激性の賦形剤と混合
して調剤し得る。このような物質はココアバター及びポ
リエチレングリコールである。

局所的使用のために、本発明の組成物を含むクリーム、
軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。

一個の投藁形態を製造するため担体物質と一緒にされろ
活性成分の量は、治療を受ける患１者及び投与の個々の
様式に依存して変１ヒする。例えば、経口投与を目的と
した処方剤は、全組成物の約５から９５鷲の範囲で変化
し得る適当で好都合な量の担体物質と共に５１１ｇから
５ｇの活性剤を含む。

しかしながら、任意の個々の患者に幻する投与量の固有
の水準は、用いられた特定の化合物の活性、年齢、体重
、一般的な９！康、性、食物、投与時間、投与経路、排
出速度、薬剤の組合、わせ及び治療を受ける個々の病気
の重さを含む種々の因子に依存することが理解されよう
。

本発明の化合物類は文数の抗高血圧剤及び／又は利尿剤
及び／又はカルシウム侵入ブロッカ−と−緒に投与し得
る。例えば本発明の化合物類は、アセタゾールアミド、
アミロライド、アミノフィリン、アテノロ、ペンドロフ
ルメチアジド、ベンズチアジド、ブーメタニド、クロロ
サリドン、クロロチアジド、クロニジン、クリブテナミ
ンアセテート及びクリブテナミン　タンネート、シクロ
チアジド、デセルビジン、ジアゾキサイド、ジルチアゼ
ム、（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−エチルコアミノ］−３−［４−（２−チェニル”
）　−１１＋−イミダゾール−２−イル］フェノキシ］
−２−プロパツール、タクリニックアシッド、フルメチ
アジド、フロセミド、グアネチデン　スルフェート、ヒ
トララジンヒトロクロライド、ヒドロクロロチアジド、
ヒドロフルメチアジド、（＋）−４−［３−［−［２−
（＋−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルツー４−オキ
ソ−２−チアゾリジニル］−プロビルコー安息香酸、イ
ンダクリノン及びそのエナンチオマーの種々の比率、メ
レトキシリンブロ力イン、メチルクロチアジド、メチル
ドーパ、メチルド−パ　ヒドロクロライド、メトラゾン
、：酉石酸メトプロロール、ミノキシジル、ナルトロー
ル、ニフェジピン、パルギリンヒドロクロライド、ピン
ドロール、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロー
ル、キネサゾン、ラオウルフィア　セルベンチナ、レス
シナミン、レセルピン、ナトリウム　エタクリネート、
ナトリウムニトロプルサイド、スピロノラクトン、チク
リナフエン、チモロール、トリアムテレン、トリクロル
メチアジド、トリメトファン　カムシレート、ベプリジ
ル、ジルチアジム、エタフエノン、フ７リバミル、フェ
ロシバイン、フルナリジン、ガロパミル、インダパミド
、リドフラジン、ニカルジパイン、ニフェジピン、ニモ
ビジン、ニドレンジパイン、ベルヘキシリン、プレニル
アミン、チアパミル、ベラパミル等の化合物、それらの
混合物及び組合わせたものと併用して与えられる。

特に、これらの朝合わせのための個々の毎日の投薬量は
、最小推奨臨床投薬量の約１７５からそれらが単独で投
与された場合の疾病に対する最大推奨水準まで変動し得
る。

これらの組合わせを例示するために、−日当り０．５か
らｌ０００ｍｇの範囲で有効な本発明の抗高血圧剤の一
つが、以下の化合物類と一日当り指示された投与量範囲
で有効に併用され得る：ヒドロクロロチアジド（１０−
１００ｍｇ）：クロロチアジド（＋２５２５−２０００
１１Ｉ；処理したインダクリノンエナンチオマー比（２
５−１５０ｍｇ）エタクリニックアシツド（１５−２０
０Ｏｎ＋ｇ）　ニアミロライド（５−２０ｍｇ）：フロ
セミド（５−８０＊ｇ）；プロプラノロール（２０−４
８０ｍｇ）；チモロール（５−６（ｌｏｇ）　；メチル
ドーパ（６５−２ｏｏｏｍｇ）　：及びメチルドーパの
ビバロイロキシエチルエステル（３０−１００１００Ｏ
，さらに、ヒドロクロロチアジド（１０−１００ｍｇ）
＋アミロライト（５−２０ｍｇ）手本発明の転換酵素阻
害剤（０，５−１０１００Ｏ１１又は処理したインダク
リノンエナンチオマー比（２５−１５０ｍｇ）＋アミロ
ライド（５−２０ｍｇ）手本発明の転換酵素阻害剤（０
，５−１００１００Ｏの三種類の薬剤の組合わせは高血
圧患者の血圧を阻害するのに有効な鞘合わせである。も
ちろん、これらの投与量範囲は分割した日々の投薬量に
出来るよう必要に応じて投与単位を調整出来、そして上
記したように、投与量は病気の性質と重さ、患者の体重
、特別の食事その池の諸因子に依存して変化する。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中ＲはＣ＿１＿−＿６アルキルエステルである］の
   化合物、それらのジアステレオマーとの混合物および製
   薬上受入れられるその塩。 ２、Ｒがエチルである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ３、該化合物がそれらのジアステレオマーとの混合物で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中ＲはＣ＿１＿−＿６アルキルエステルである］の
   化合物および製薬上受入れられるその塩の有効量を含む
   、高血圧症患者の高血圧の治療をするための組成物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の溶融ラクタムを、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルである］の
   Ｒ−トリフレートとカップリングし、該カップリングが
   塩基の存在下で該反応体を接触させて行なわれることか
   らなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＲはＣ＿１＿−＿６アルキルでありＰｈはフェニ
   ルである］の化合物または製薬上受入れられるそれらの
   塩を製造する方法。 ６、Ｒがエチルである特許請求の範囲第５項に記載の方
   法。