PT669936E - Derivados de lactama biciclica de mercaptoacetilamida uteis como inibidores de encefalinase e de ace - Google Patents

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DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE LACTAMA BICÍCLICA DE MERCAPTOACETILAMIDA ÚTEIS COMO INIBIDO RES DE ENCEFALINASE E DE ACE”

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A encefalinase ou, mais especificamente, a endopeptidase-24.11, é uma ectoenzima de mamífero que se encontra envolvida na degradação metabólica de determinados péptidos reguladores da circulação. Esta enzima, que é uma Zn2+-metalopeptidase, exerce o seu efeito por cisão dos péptidos extracelulares no grupo amino de resíduos hidrofóbicos e, assim, inactiva os péptidos como mensageiros reguladores. A encefalinase encontra-se envolvida na degradação metabólolica de uma variedade de péptidos reguladores da circulação incluindo endorfinas, tais como β-endorfma e as encefalinas, péptido natriurético arterial (ANP) e outros péptidos reguladores da circulação.

Asa endorfinas são polípeptidos de ocorrência natural que se ligam aos receptores de opiatos em diversas áreas do cérebro e proporcionam assim um efeito analgésico por elevação do limiar da dor. As endorfinas ocorrem em diversas formas incluindo oc-endorfina, β-endorfina, Y-endorfina bem como as encefalinas. As encefalinas, isto é, Met-encefalina e Leu-encefalina são pentapeptidos que ocorrem nos terminais nervosos do tecido do cérebro, da espinal medula c no tracto gastrointestinal. Tais como as outras cndorfinas, as encefalinas proporcionam um efeito analgésico por ligação aos receptores de opiatos no cérebro. Ao inibir a encefalinase, inibe-se a degradação metabólica das endorfinas e das encefalinas de ocorrência natural, proporcionando assim um efeito analgésico potente mediado por endorfinas ou encefalinas. A inibição de encefalinase seria, por consequência, útil num paciente que sofresse de dor aguda ou crónica. A inibição da encefalinase seria também útil ao proporcionar um efeito anti-depressor e ao proporcionar uma redução da gravidade dos sintomas de retirada associados com a terminação ou fim da administração de opiatos ou morfina. Além disso, a inibição de encefalinase seria também útil no tratamento do síndroma do intestino irritável. O ANP refere-se a uma família de péptidos de ocorrência natural os quais se encontram envolvidos na regulação homeostática da tensão sanguínea, bem como dos níveis do sódio e da água Verificou-se que o ANP varia de comprimento de cerca de 21 até cerca de 126 amino-ácidos em que uma característica estrutural comum é uma ou mais sequências de dissulfureto em lacete de 17 amino-ácidos com diversas sequências do terminal amino e carboxi ligadas ao resto cistina. Descobriu-se que o ANP se liga a sítios de ligação específicos em diversos tecidos, incluindo os rins, as glândulas supra-renais, a aorta e o músculo liso vascular com afinidades que variam entre cerca de 50 pico-molar (pM) e cerca de 500 nano-molar (nM) [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)] Além disso, julga-se que o ANP se liga a receptores específicos no cérebro e serve eventualmente como um neuromodulador bem como uma hormona periférica convencional.

As propriedades biológicas do ANP envolvem efeitos potentes 3 diuréticus/natriuréticos e vasodilatadorcs/hipotensores bem como um efeito inibidor sobre a secreção de renina e aldosterona [deBold, Science 230. 767 (1985)]. Ao inibir a encefalinase, inibe-se a degradação metabólica do ANP de ocorrência natural, proporcionando assim um potente efeito diurético, natriurético, hipotcnsor c hipoaldosteronémico mediado pelo ANP. A inibição de encefalinase seria, por consequência, útil num paciente que sofresse de estados de doença caracterizados por anomalias no fluido, electrólito, tensão sanguínea, tensão intraocular, renina ou homeostase de aldosterona, tais como, mas sem ficar limitado a estes, hipertensão, doenças renais, hiperaldosteronémia, hipertrofia cardíaca, glaucoma e colapso cardíaco congestivo.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ACE). A ACE é uma peptidil--dipeptidase que catalisa a conversão de angiontensina I em angiontesina II. A angiontesina II é um vasoconstritor que estimula também a secreção de aldoesterona pelo córtex adrenal. A inibição de ACE seria por consequência útil num paciente que sofresse de estados de doença tais como hipertensão e colapso cardíaco congestivo [Ver William W. Douglas, “Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, e Outros” Capítulo 27, em GOODMAN AND GILLMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, T edição, 1985, pp. 652-3, MacMillian Publishing Co., Nova Iorque, Nova Torque]. Além disso, descobriu-se que os inibidores de ACE são úteis no tratamento de perturbações do conhecimento [pedido de patente da invenção alemã N° 3901-291-A, publicada em 3 de Agosto de 1989], A bradiquinina refere-se a um péptido de ocorrência natural que constitui um vasodilatador muito potente e provoca permeabilidade capilar aumentada. Ao inibir a encefalinase e a ACE, inibe-se a degradação metabólica da bradiquinina, proporcionando assim níveis aumentados de bradiquinina na circulação.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores da proliferação de células lisas. A proliferação de células lisas do músculo na membrana interna de artéreas musculares constitui uma causa principal de estenose vascular em arteriosclerose, após cirurgia vascular e após agioplastia coronária. Diversos estudos em animais indicaram que o sistema renina-angiotensina desempenha um papel importante na resposta vascular aos danos. O tratamento crónico com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) reduziu a espessura do mioíntimo seguida por danos no balão na artéria carótida ou na aorta do rato. Powell, J.S., Muller, R.K.M. e Baumgatner, H.R.: Suppression of the vascular response to injury; The role of angiotensin-converting enzyme inhibítors. J. Am. Coll. Cardiol. 17: 1378-428, 1991. Mais recentemente, descobriu-se que o péptido natriurético atrial (ANP) reduzia a proliferação mioíntima. O ANP é metabolizado rapidamente pela desobstrução mediada pelo receptor e pela endopeptidase neutral (NEP). A inibição da NEP reduz significativamente a proliferação da vasculatura do coelho injuriada no balão. Davis, H.R. McGregor, D. C , Hoos, L., Mullins, D.E. e Syberts, E.J.: Atrial natriuretic factor and the neutral endopeptidase inhibitor SCH42495 prevent myointimal proliferation after vascular injury. Circ. 86:1-220, 1992. Estes estudos implicam que um inibidor duplo de ACE e NEP deveria ser terapeuticamente útil no tratamento de estados que requerem a 5 inibição da proliferação das células lisas. Davis e Sybertz, pedido de patente de invenção europeia n° 533084-Al, de 24 de Março de 1993. O pedido de patente de invenção europeia n° 0 481 522 Al, (22 de Abril de 1992) descreve novos derivados de mercaptoacetílamida úteis como inibidores de encefalinase e ACE; Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 117 (1), 1983, páginas 108-113 descreve inibidores de ACE derivados de l-carboxialquil-3-(l-carboxi-3-penil-propilamino) - lactamas benzofúndidas; e o pedido de patente de invenção europeia n° 0 240 366 ( 7 de Outubro de 1987) descreve derivados de per-hidrotiazepina e per-hidroazepina úteis como inibidores de ACE.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos de Fórmula Geral (I)

R2 na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e “Ar” refere-se a um grupo fenilo, 2-benzofuranolo ou naftilo insubstituído ou substituído por um a três substituintes escolhidos de entre 0 grupo que consiste

em metilenodioxi, hidroxi, alcoxi C1-C4, flúor e cloro, -CH20-C(0)C(CH3)3 ou difenilmetilo; o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, -CH20-C(0)C(CH3)3 ou benzoílo ou um grupo de fórmula geral 0 II / \

—C-CH2—N O o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Q-Cg -CH2OCH2CH2OCH3 ou um grupo de fórmula geral Ar-Y-; o símbolo A representa -CH2-, -O- ou -S-, o símbolo B representa -S- ou -0-: e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2-. A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de composições farmacêuticas para a inibição de encefalinase num paciente com necessidade de tal inibição que compreende uma quantidade inibidora eficaz de encefalinase de um composto de fórmula geral I. A presente invenção proporciona igualmente um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição de ACE num paciente com necessidade de uma tal inibição que compreende uma quantidade inibidora eficaz de ACE de um composto de fórmula geral (I).

Além disso, a presente invenção proporciona uma composição que compreende uma quantidade mensurável de um composto fórmula geral (I) em 7 mistura ou de outro modo cm associação com um veículo inerte. A presente invenção proporciona igualmente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade inibidora eficaz de um composto fórmula geral (I) em mistura ou de outro modo em associação com um ou mais veículos ou excipicntcs aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “alquilo C1-C4” refere-se a um radical hidrocarbilo saturado de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono e inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciário e similares. A expressão “alcoxi C1-C4” refere-se a um radical hidrocarboxi saturado de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos do carbono e inclui metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi terciário e similares.

Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo “Ar-Y-” refere-se a um radical em que 0 símbolo Ar representa um radical arilo e o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4. O termo “Ar” refere-se a um grupo fenilo, 2-benzofuranilo ou naftilo insubstituído ou substituído por um a três substituintes escolhidos dentro de o grupo que consiste em metilenodioxi, hidroxi, alcoxi C1-C4, flúor e cloro. O expressão “alquilo C0-C4” refere-se a um radical hidrocarbilo saturado de cadeia linear ou ramificada com zero a quatro átomos de carbono e inclui uma ligação metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciário e similares. Especificamente incluídos no âmbito do termo “Ar-Y-” cncontrom-sc fenilo, naftilo, fenilmetilo ou benzilo, fenil-etilo, p-metoxibenzilo,

3,4-metilcno-dioxi, p-fluorobenzilo e p-clorobenzilo.

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a designação ” refere-se a uma ligação a um átomo quiral para o qual a estereoquímica não foi designada.

Os compostos de fórmula geral (I) podem formar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com quaisquer ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico e fosfórico e sais ácidos de metais tais como ortofosfato de mono-hidrogénio e sódio e sulfato de hidrogénio e potássio. Ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Ilustrativos de tais ácidos são, por exemplo, ácidos acético, trifluoroacético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzóico, hidroxibenzóico e ácidos sulfónicos tais como ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etano-sulfónico e ácido p-tolueno-sulfónico.

Podem preparar-se os compostos de fórmula geral (I) utilizando processos e técnicas bem conhecidos e apreciados por um especialista na matéria. O esquema de síntese geral para a preparação destes compostos encontra-se indicado no Esquema A rio qual todos os substituintes, a menos que se indique de outro modo, têm os significados definidos antes. 9

Esquema A

R’, = COCH3 ou COPh

Na fase a, faz-se reagir o composto de lactama bicíclica apropriado de estrutura (1) com o (S)-bromoácido apropriado de estrutura (2a) para se obter o composto correspondente (S)-bromoamida de estrutura (3a). Por exemplo, pode fazer-se reagir o composto de lactama bicíclica apropriado de estrutura (1) com o (S)-bromoácido apropriado de estrutura (2a) na presença de um reagente de acoplamento tal como EEDQ (l-etoxicarbonil-2-etoxil-l .2-di-hidroquinolina), DCC (1,3-diciclo-hexilcarbodiimida), ou dietilcianofosfonato no seio de um solvente aprótico apropriado, tal como cloreto de metileno para se obter o composto apropriado (S)-bromoamida de estrutura (3a).

Como alternativa, faz-se reagir o composto de lactama bicíclica apropriado de estrutura (1) com o (R)-bromoácido apropriado para se obter a (R)-bromoamida correspondente ou faz-se reagir o composto de lactama bicíclica apropriada de estrutura (1) com a mistura enantiomérica apropriada do bromoácido para se obter a mistura enantiomérica correspondente de bromoamida tal como descrita.

Na fase b, converte-se a funcionalidade (S)-bromo do composto (S)-bromoamida apropriado de estrutura (3 a) no (R)-tioacetato ou (R)-tiobenzoato correspondente da estrutura (5a).

Por exemplo, faz-se reagir o composto apropriado de (S)-bromoamida de estrutura (3 a) com ácido tiolacético ou ácido tiolbenzóico de estrutura (4) na presença de uma base, tal como carbonato de césio. Fazem-se contactar tipicamente os reagentes no seio de um solvente orgânico apropriado tal como uma mistura de dimetilformamida e tetra-hidrofurano. Tipicamente agitam-se os reagentes em conjunto à temperatura ambiente durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 8 horas. Isola-se o (R)-tioacetato ou (R)-tiobenzoato resultante de estrutura (5a) a partir da zona reaccional mediante métodos extractivos como é conhecido na especialidade. Pode purificar-se mediante cromatografia.

Como alternativa, converte-se a funcionalidade (R)-bromo da (R)-bromoamida apropriada no (S)-tioacetato ou (S)-tiobenzoato correspondentes ou converte-se a funcionalidade bromo da mistura enantiomérica apropriada da bromoamida na mistura enantiomérica correspondente de compostos tioacetato ou tiobenzoato.

Tal como se resume no quadro I, os grupos representados pelos símbolos R e R] nos compostos de estrutura (5) podem ser manipulados utilizando técnicas e processos bem conhecidos e apreciados por um especialista na matéria para se obter os compostos correspondentes de estruturas (6)-(12). A funcionalidade (R)-tiocetato ou (R)-tiobenzoato do composto apropriado de estrutura (5) pode ser eliminada com hidróxido de lítio no seio de tuna mistura solvente apropriada tal como tetra-hidrofurano e etanol para se obter o composto apropriado (R)-tio de estrutura (6).

Como alternativa, pode reesterificar-se a funcionalidade ácido carboxílico do composto apropriado de estrutura (5) utilizando técnicas e processos bem conhecidos e apreciados na especialidade. Como exemplo, pode preparar-se um composto de estrutura (7) mediante tratamento do composto ácido carboxílico de estrutura (5) com o halogeneto de alquilo apropriado no seio de um solvente aprótico apropriado, tal como dimetilformamida conjuntamente com uma base não-nucleofílica, tal como carbonato de césio.

Podem hidrolisar-se as funcionalidades (R)-tiocetato ou (R)-tiobenzoato dos compostos apropriados de estrutura (7) nos compostos correspondentes (R)-tiol de estrutura (8) com amoníaco no seio de um solvente prótico apropriado, tal como metanol.

Pode alquilar-se a funcionalidade tiol do composto apropriado de estrutura (6) recorrendo a técnicas e processos bem conhecidos e apreciados na especialidade. Por exemplo, pode preparar-se um composto de estrutura (9) tratando um composto tiol dc estrutura (6) com pivalato de clorometilo no seio de um

solvente aprótico apropriado, tal como dimetilformamida conjuntamente com uma base não-nucleofílica, tal como o carbonato de césio ou a piridina.

Pode alquilar-se a funcionalidade tiol do composto apropriado de estrutura (8) utilizando técnicas e processos bem conhecidos c apreciados na especialidade. Por exemplo, pode preparar-se um composto de estrutura (10) mediante tratamento do composto tiol de estrutura (8) com pivalato de clorometilo conforme descrito anteriormente para a conversão de (6) em (9).

Pode acilar-se a funcionalidade tiol do composto apropriado de estrutura (6) para se obter o composto 4-morfolinoacetilo de estrutura (11). Por exemplo, pode preparar-se um composto de estrutura (11) mediante tratamento do composto tiol de estrutura (6) com 4-morfolinotioIacetato na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC no seio de um solvente aprótico apropriado tal como cloreto de metileno.

Além disso, pode preparar-se um composto 4-morfolinoacetilo de estrutura (11) mediante tratamento do composto (R) ou (S)-bromoamida de estrutura (3) com 4-morfolinotiolacetato de trifenilmetilo na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, no seio de um solvente aprótico tal como dimetilformamida.

Pode acilar-se a funcionalidade tiol do composto apropriado de estrutura (8) para se obter o composto 4-morfolinoacetilo de estrutura (12). Por exemplo, pode preparar-se um composto de estrutura (12) mediante tratamento do composto tiol de estrutura (8) com 4-morfolinatiolacetato na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC no seio de um solvente aprótico apropriado tal como

cloreto de metileno. QUADRO 1 MANIPULAÇÃO de R e Rj

Composto R R, 5 H COCH3 ou COPh 6 H H 7 Alquilo C]-C4, Ar-Y -CH2OCOC(CH3)3> difenilmetilo COCH3 ou COPh 8 Alquilo Ci-C4, Ar-Y -CH2OCOC(CH3)3> difenilmetilo H 9 H -CH2OCOC(CH3)3 10 Alquilo C1-C4, Ar-Y -CH2OCOC(CH3)3, difenilmetilo -CH2OCOC(CH3)3 11 H jj -c-ch2-n^ ^)o 12 Alquilo CrC4, Ar-Y -CH2OCOC(CH3)3; difenilmetilo S -c-ch2-ní p

Os compostos iniciais para uso nos processos de síntese geral delineados no esquema A encontram-se facilmente disponíveis para um especialista na matéria. Por exemplo, o ácido [3R-(3a, 6a, 9ap)-6-aminoocta-hidro-5-oxo-tiazolo[3,2-a]-azepina-3-carboxílico pode ser preparado conforme descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 415 496 (15 de Novembro de 1983).

Como alternativa, podem preparar-se os materiais iniciais de lactama bicíclica de estrutura (1) conforme indicado no Esquema B. No Esquema B, todos

os substituintcs têm os significados definidos anteriormente a menos que se indique de outro modo.

Esquema B

P = Boc, CBZ ou Phth R’ = Me ou Et

Na fase a, condensa-se o composto aldeído de estrutura (13) com um éster de L-serina ou L-cisteína (14) para se obter uma mistura diastereomérica de 15 oxazolidmas ou tiazolidinas de estrutura (15).

Na fase b, cicliza-se a mistura diastereomérica de oxazolidinas ou tiazolidinas de estrutura (15) com N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina para formai' as lactamas bicíclicas protegidas (S,R,R) c (S,S,R). Separam-se então as lactamas bicíclicas protegidas para se obter a lactama bicíclica protegida de estrutura (16).

Na fase c, desprotege-se a lactama bicíclica protegida de estrutura (16) para se obter a lactama bicíclica de estrutura (1).

Os materiais iniciais para uso no Esquema B encontram-se facilmente disponíveis a um especialista normal na matéria. Por exemplo, o ácido 5-formil-2(S)-ftalimidopentanóico encontra-se descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 415 496 (15 de Novembro de 1983).

Nos exemplos seguintes apresentam-se sínteses típicas tal como descritas no esquemas A e B. Estes exemplos devem ser entendidos como meramente ilustrativos e não como limitando de modo algum o âmbito da presente invenção. Tal como utilizados na presente memória descritiva, os termos seguintes têm os significados indicados: “g” refere-se a gramas; “mmol” refere-se a milimoles; “mL” refere-se a mililitros; “P.E.” refere-se a ponto de ebulição; “°C” refere-se a graus Celsius; “mm Hg” refere-se a milímetros de mercúrio; “pL” refere-se a microlitros; “pg” refere-se a microgramas; e “μΜ” refere-se a micromolar.

Exemplo 1 Ácido [3R-r3a. 6a, IS*). 9aa11-6-Γ ri-Oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropill-amino1--octa-hidro-5-oxotiazolor3.2-al Γ1,41-tiazepina-3-carboxílico

Esquema B. fase a: 2-nT2’-carboxi-2’-benziloxicarbonilol-etin-etilsulfureto1-4(R)--tíazolidinacarboxilato de etilo

Lava-se hidreto de sódio (7,75g, 191 mmol de uma dispersão a 59 % em parafina) 2 vezes com hexano anidro (2X) sob atmosfera de azoto. Adicionam-se 90 mL de dimetilformamida anidra e arrefece-se com um banho de gelo/metanol. Adiciona-se, gradualmente, cloridrato do éster etílico de L-cisteína (96,7 mmol), agita-se durante 5 minutos e adiciona-se iodeto de potássio (5,2 g, 32 mmol). Adiciona-se, gota a gota, bromoacetaldeido-dietilacetal (14,5 mL, 96,7 mmol), remove-se o banho de gelo e agita-se durante 8 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente in vacuo para se obter o éster etílico de S-(2-dietoxietil)~L--cisteína que se utiliza na fase seguinte sem purificação.

Mistura-se o éster etílico de S-(2-dietoxietil)-L-cisteína (6,6 mmol) e piridina (60 mL). Adiciona-se, gota a gota, cloroformato de benzilo (7,3 mmol) e agita-sc durante a noite. Elimina-se a piridina em excesso sob vazio e dissolve-se o resíduo em uma mistura bifásica de acetato de etilo/água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com mais acetado de etilo (2X). Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, em seguida com salmoura c scca-3e (MgS04). 17

Evapora-se o solvente in vácuo para se obter o éster etílico de N-(benziloxicarbonil)--S-(2-dietoxietil)-L-cisteína.

Dissolve-se éster etílico de N-(benziloxicarbonil)-S-(2-dietoxietil)-L--cisteína (21,7 mmol) em 150 mL de etanol. Adicionam-se 50 mL de hidróxido dc lítio IN e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Ajusta-se cuidadosamente o pH a 4 com ácido clorídrico IN e agita-se durante 1 hora. Extrai com acetato de etilo, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter aN-(benziloxicarbonil)-S-(formilmetil)-L-cisteína.

Dissolve-se o éster etílico de L-cisteína (12,7 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) e adiciona-se N-(benziloxicarbonilo)-S-(formilmetil)-L--cisteína (12,7 mmol). Coloca-se sob uma atmosfera de azoto e agita-se durante três horas. Evapora-se o solvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em clorofórmio e lava-se com água (2 x 30 mL). Reúnem-se os extractos aquosos e extrai-se com clorofórmio (2 x 30 mL). Reúnem-se todos os extractos orgânicos, seca-se (Na2S04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o composto do título. Esquema B. fase b : r3R-f3a. 6a. (S*). 9aall-6-fbenziloxicarbonilaminol-octa--hidro-5-oxotiazolor3,2-airL41tiazepina-3-carboxilato de etilo e r3R-13a. 6a. 1S*L -9a61 1 -6- íbenziloxicarbonilamino1-octa-hidro-5-oxotiazolor3.2-airL41tiazepina-3--carboxilato de etilo

Dissolve-se 2- [[[2 ’ -carboxi-2 ’ -benziloxicarbonil]-etil] -elilsulfureto] -4- [(R)-tiazolidinacarboxilato de etilo (12,7 mmol) em tetra-hidrofúrano (30 mL) e adiciona-se N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) (469 mg). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Evapora-se 7ii 18 o solvente sob vazio, distribui-se entre acetado de etilo e ácido clorídrico diluído Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%, com água e com salmoura. Seca-se (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifíca-se e separa-se os isómeros mediante cromatografía sobre gel de sílica para se obter os compostos isoméricos do título separados.

Esquema B, fase c: Ácido f3R-13q. 6a. (S*L 9aa1 l-6-amino-octa-hidro-5-oxo-tiaz:oloí3,2-al Γ1.41tiazepina-3-carboxilico

Dissolve-se [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[benziloxicarbonilamino]-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]tiazepina-3-carboxilato de etilo (21,7 mmol) em etanol (150 mL). Adicionam-se 50 mL de hidróxido de lítio IN e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se in vacuo. Distribui-se entre acetado de etilo e ácido clorídrico 6N. Separa-se a fase orgânica e lava-se com salmoura. Seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[benziIoxicarbonilamino]-octa-hídro-5-oxotiazolo[3,2--a] [ 1,4]tiazepina-3 -carboxílico.

Mistura-se o ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[benriloxicarbonilamino]--octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]tiazepma-3-carboxílico (27,7 mmol), ácido trifluoracético (75 mL) e anisol (5 mL). Agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Despeja-se sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e sódio sólido. Extrai-se com acetato de etilo (2X), lava-se com salmoura e seca-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografía para se obter o composto do título.

Esquema A, fase a : ácido r3R-í3a. 6a. (S*L 9aan-6-rn-oxo-2(R)-bromo-3-fèml-

uiuuill-auiinol-octa-hidro-5-oxotiazolor3.2-airi.41tiazepina-3-carboxílico

Mistura-se D-fenilalanina (186,4 g, 1,128 mol) e 372,8 g de ácido bromídrico a 49 %, arrefece-se até -5°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 77,9 g de nitrito de sódio em 565 mL de água ao decurso dc um intervalo dc tempo de 1 hora (libertação gasosa vigorosa). Agita-se a -5°C até 0°C durante 4 horas, extrai-se com éter etílico (3x1 L), seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo. Purifica-se mediante cromatografia (ácido acético a 5 % / cloreto de metileno a 95%) e destila-se para se obter o ácido 3-fenil-2(R)-bromopropiónico (112 g, 43 %); P.E. 128 - 135°C @ 0,25 torr.

Mistura-se ácido 3-fenil-2(R)-bromopropiónico (1,0 mmol) e ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-amino-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]tiazepina-3--carboxílico (1,0 mmol) em 6 mL de cloreto de metileno. Adiciona-se EEDQ (247 mg, 1,0 mmol). Agita-se durante 15 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Dilui-se com 25 mL de acetato etilo e lava-se com 15 mL de ácido sulfurico a 5 %, em seguida com 15 mL de carbonato de hidrogénio e sódio saturado. Seca-se (Na^SC^), concentra-se in vacuo e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto do título.

Esquema A. faseb : ácido r3R-r3a. 6q. (S*L 9aa11-6-[ri-oxo-2(S)-acetiltio-3- fenil-promll-amino1-octa-hidro-5-oxotiazolor3.2-airi.41tiazepina-3-carboxílico·

Dissolve-se ácido tiolacético (0,10 mL, 1,4 mmol) cm 5 mL metanol e trata-se com carbonato de césio (228 mg, 0,70 mmol). Agita-se a solução amarela durante 30 minutos e depois evapora-se o solvente in vacuo. Dilui-se o sal de césio resultante com dimetilformamida (10 mL) e li ala-se com uma solução de

ácido [3R-[3a, 6tt,(S*),9aa]]-ó-[[l-oxo-2(S)-bromo-3-fcnilpropil]amino]-octa--hidro-5-oxotiazolo[3-2-a][l,4]tiazepina-3-carboxílico (1,0 mmol) em tetra-hidro-fiirano (6 mL). Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, evapora-se o solvente in vacuo e distribui-se entre 75mL de acetato etilo e 50 mL de salmoura. Seca-se a fase orgânica, (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 2 Ácido DR-Ba. 6a. (S*L 9aall-6-ífl-oxo-2(SVtio-3-fenilpropilol-aminol-octa--hidro-S-oxotiazolor3.2-air 1.41tiazepina-3-carboxílico.

Dissolve-se ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-Oxo-2(S)-acetiltío-3--fenilpropil] - amino] - octa - hidro -5- oxotiazolo[3,2-a][l,4]tiazepina-3-carboxílico (0,145 mmol) em 3 mL de metanol desgasado e 2 mL de tetra-hidrofurano, arrefece-se com um banho de gelo e adiciona-se hidróxido de lítio (0,6 mL de uma solução 1M, 0,6 mmol). Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas e adiciona-se ácido clorídrico IN. Distribui-se entre 75 mL de cloreto de metileno e 25 mL de água. Seca-se Na2S04, evapora-se o solvente in vacuo e purifíca-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 3 Ácido r3R~r3a. 6a. (S*). 9aa11-6-[n-Oxo-2(SV(4-morfolino-acetiltio-3-fenil-propil1-amino1-octa-bidro-5-oxotiazolo[3..2-ain.41tiazepina-3-carboxílico

Suspende-se hidreto de sódio (175 mg de uma suspensão a 60 %, 4,0 mmol) em 4 mL de dimetilformamida anidra e coloca-se sob atmosfera de azoto. Faz-se borbulhar sulfureto de hidrogénio gasoso na suspensão até ocorrer uma solução. Adiciona-se 4-morfolinatiolacetado de trifenilmetilo (1,61 g, 4,0 mmol) e aquece-se suavemente durante 1,5 hora enquanto se faz borbulhar azoto através da solução para facilitar a eliminação do sulfureto de hidrogénio gasoso em excesso. Adiciona-se ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil]--amino]-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]tiazepina-3-carboxílico (2,0 mmol) e agita-se durante 2 horas. Despeja-se em água, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com salmoura e seca-se. Evapora-se o solvente in vácuo e purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 4 Ácido [3R-r3q. 6a. (S*). 9aall-6-rri-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropill-amino1-octa--hidro-5-oxotiazolor3.2-ain.41oxazepina-3-carboxilico

Esquema B. fase a : 2-ΓΙΤ2 ’ -carboxi-2 ’-benziloxicarbonill-etil1-etiléterl-4(Rs)--tiazolidinacarboxilato de etilo.

Mistura-se éster metilíco de L-serina (6,6 mmol) e piridina (60 mL). Adiciona-se, gota a gota, clorofonnato de benzilo (7,3 mmol) e agita-se durante a noite. Elimina-se a piridina em excesso sob vazio e dissolve-se o resíduo em uma mistura bifásica de acetato de etilo/água. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com mais de acetato de etilo (2X). Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, depois com salmoura e secam-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vácuo para se obter o éster metílico de N-(benziloxicarbonil)-L-serina.

Dissolve-se éster metílico de N-(benziloxicarbonil)-L-serina (63 mmol) em cloreto de metileno/ciclo-hexano (1 1, 600 mL). Adiciona-se tricloroacetimidato de alilo (26 g, 128 mmol) e ácido trifluorometano-sulfónico (5 mL, 56,6 mmol). Agita-Se à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 5 horas e dilui-se com cloreto de melileno. Lava-se com carbonato dc hidrogénio e sódio aquoso saturado, com água, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente irt vacuo. Purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o éster metílico de N-(benziloxicarbonil)-0-2-propenil-L-serina.

Dissolve-se o éster melílico de N-(bcnziloxicarbonil)-0-2-propeml-L--serina (21,7 mmol) em etanol (150 mL). Adiciona-se 50 mL de hidróxido de lítio IN e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Aquece-se a refluxo durante 1 hora, arrefece-se a -10UC, ajusta-se cuidadosamente a pH 4 com ácido clorídrico IN e agita-se durante 1 hora. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter a N-(benziloxicarbonil)-0-2-propenil--L-serina.

Dissolve-se a N-(benziloxicarboml)-0-2-propenil-L-serina (29,8 nunol) em cloreto de metileno/metanol (10 : 1, 220 mL). Arrefece-se a -78°C e pulveriza-se com uma mistura de ozono/oxigénio durante cerca de 10 minutos até persistir uma cor azul. Pulveriza-se com azoto durante 10 minutos à temperatura de -78°C para eliminar o ozono em excesso. Trata-se com sulfureto de metilo (12 mL, 0,164 mol) e deixa-se aquecer à temperatura ambiente. Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas, evapora-se o solvente sob vazio e dissolve-se o resíduo com 200mL de acetato de etilo. Lava-se com água, com cloreto de sódio saturado, seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o éster metílico de N-(benziloxicarbonil)-0-2-oxoetil-L-serina.

Dissolve-se o éster etílico de L-cisteína (12,7 mmol) em tetra-hidroíurano (120 mL) e adiciona-se o éster metílico de N-(benziloxicarbonil)-0-2-oxoetil-L--serma (12,7 mmol). Coloca-se sob uma atmosfera de azoto e agita-se durante 3 horas. Evapora-se o solvente in vacuo, dissolve-se o resíduo em clorofórmio e lava-se com água (2 x 30 mL). Reúnem-se os extractos aquosos e extrai-se com clorofórmio (2x30inL). Reúnem-se todo os extractos orgânicos, secam-se (Na4SO,|) e evapora-se o solvente in vacuo para sc obter o composto do título.

Esquema. B. fase b : F3R-r3a. 6a. ÍS*i 9aan-6-íbenziloxicarbonilamino)- octa--hidro-5-oxotiazolor3.2-ain.41oxazepma-3-carboxilato de etilo e [3R-r3a. 6a. CS*I 9aBl 1 -6- rbenziloxicarbomlamino1-octa-hidro-5-oxotiazolol3.2-al[1.41oxazeoina-3--carboxilato de etilo

Dissolve-se o 2- [[[2’-carboxi-2’-benziloxicarbonil]-etil]-etiléter]-4(R)-tiazolidinacarboxilato de etilo (12,7 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) e adiciona-se N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) (469 mg). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Evapora-se o solvente sob vazio, distribui-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%, com água e com salmoura. Seca-se (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se e separam-se os isómeros mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter os compostos do título isoméricos separados.

Esquema B. fase c : ácido f3R-f3a. 6a. (S*L 9aall-6-amino-octa-hidro-5--oxoti azolo Γ 3,2-alfl .41 oxazepina-3 -carboxí lico

Dissolve-se 3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[benziloxicarbonilamino]-octa--hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]oxazepina-3-carboxilato de etilo (21,7 mmol) em etanol (150 mL). Adicionam-se 50 mL de hidróxido de lítio IN e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se in vacuo. Distribui-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico 6N. Separa-se a fase orgânica e lava-se com salmoura. Seca-se (MgS04) e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[benziloxicarbonilamino]-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2- aj-ll ,4Joxazepina-3-carboxílico.

Mistura-se ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[benziloxicarbonilamino]--octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]oxazepina-3-carboxílico (27,7 mmol), ácido trifluroacético (75 mL) e anisol (5 mL). Agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Despeja-se sobre água e neutraliza-se cuidadosamente com carbonato de hidrogénio e sódio sólido. Extrai-se com acetato de etilo (2X), lava-se com salmoura e seca-se (MgS04). Evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia, para se obter o composto do título.

Esquema A. fase a: ácido Γ3ΙΙ-Γ3α, 6α. (S*V 9aa11-6-ITl-oxo-2(R>bromo-3--fenilpropill-aminol-octa-hidro-5-oxotiazolof3.2-airL41oxazepina-3-carboxílico

Mistura-se ácido 3-fenil-2(R)-bromopropiónico (1,0 mmol) e ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-amino-octa-hidro-5-oxotiazolo[3R-a][l,4]oxazepina-3--carboxílico (1,0 mmol) em 6 mL de cloreto de metíleno. Adiciona-se EEDQ (247 mg, l,0mmol). Agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Dilui-se com 25 mL de acetato de etilo e lava-se com 15 mL de ácido sulfurico a 5 %, em seguida com 15 mL de carbonato de hidrogénio e sódio saturado. Seca-se (Na2S04), concentra-se in vacuo e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto do título.

Esquema A, fase b : ácido Γ3Κ-Γ3α. 6α. (S*\ 9aaTl-6-[Tl-oxo-2(S)-acetiltio-3--fenilpropiH-amino1-octa-hidro-5-oxotiazoloí3,2-a1 f 1,41oxazepma-3-carboxílico.

Dissolve-se ácido tiolacético (0,10 mL, 1,4 mmol) em metanol (5 mL) e trata-se com carbonato de césio (228 mg, 0,70 mmol). Agita-se a solução amarela durante 30 minutos e evapora-se então o solvente in vacuo. Dilui-se o sal de césio

resultante com dimetilfarmamida (10 mL) e trata-se com uma solução de ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil]-anmno]-octa-hidro-5--oxotiazolo[3,2-a][l,4]oxazepma-3-carboxílico (1,0 mmol) em 6 mL detetra--hidrofurano. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 lioras, evapora-se o solvente in vacuo e distribui-se entre 75 mL de acetato de etilo e 50 mL de salmoura. Seca-se a fase orgânica (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografiapara se obter o composto do título.

Exemplo 5 Ácido í3R-r3a· 6q, (S*h 9aall-6-ríl-oxo-2(SMio-3-femlpropill-aminol-octa-hidro--5-oxotiazolor3.2-al Γ1.41oxazepina-3-carboxílico

Dissolve-se ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio--3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]oxazepina-3-carboxílico (0,145 mmol) em 3 mL de metanol desgasado e 2 mL de tetra-hidroíiirano, arrefece-se com um banho de gelo e adiciona-se hidróxido de lítio (0,6 mL de uma solução 1M, 0,6 mmol). Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas e adiciona-se ácido clorídrico IN. Distribui-se entre 75 mL de cloreto de metileno e 25 mL de água. Seca-se (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia para sc obter o composto do título.

Exemplo 6 Ácido r3R-f3a. 6a. (S*\ 9aaH-6-IT 1 -oxo-2fS)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino1-octa--hidro-5-oxo-oxazolor3.2-alazepina-3-carboxílico

Esquema B, fase a : 2-(4,-carboxi-4-ftalirrudobutill-4('R')-oxazolidinacarboxi1ato de etilo

Dissolve-se éster etílico de L-serina (12,7 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) e adiciona-se ácido 5-formil-2(S)-ftalimidopentanóico (12,7 mmol). Coloca-se sob atmosfera de azoto e agita-se durante 3 horas. Evapora-se o solvente sob vazio, dissolve-se o resíduo em clorofórmio e lava-se com água (2x30mL). Reúnem-se os extractos aquosos e extrai-se com clorofórmio (2 x 30 mL). Reúnem-se todos os extractos orgânicos, seca-se (Na2S04) e evapora-se o solvente in vácuo para se obter o composto do título.

Esquema B, fase b : r3R-[3q, 6a. (S*). 9aa11-6-ftalimido-octa-hidro-5-oxo-oxazolo-r3-2-alazepina-3-carboxilato de etilo e r3R-f3a. 6a, (S*h 9aBll-6-ftalimido-octa--hidro-5-oxo-oxazolor3.2-alazepina-3-carboxilato de etilo.

Dissolve-se 2-(4’-carboxi-4-ftalimidobutil)-4(R)-oxazolidinacarboxilato 28 de etilo (12,7 mmol) em tetra-hidrofuiano (30 mL) c adiciona-se N-etoxicarbonil-2--etoxi-l,2-di-hidroquinolina (EEDQ) (469 mg). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Evapora-se o solvente sob vazio, distribui-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 5%, com água e com salmoura. Seca-se (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se e separa-se os isómeros mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter os compostos do título isoméricos separados.

Esquema B. fase c : ácido Γ3ΙΙ-Γ3α. 6α. (S*). 9aan-6-amino-octa-hidro-5-oxo--oxazolor3 -2-a1azepina-3-carboxílico

Dissolve-se [3R-[3ct, 6a, (S*), 9aa]]-6-ftalimido-octa-hidro-5-oxo- -oxazolo[3,2-a]azepina-3-carboxilato de etilo (0,517 mmol) em metanol (5 mL) e trata-se com mono-hidrato de hidrazina (1,1 mL de uma solução 1M em metanol, 1,1 mmol). Agita-se à temperatura ambiente durante 44 horas, evapora-se o solvente in vacuo e suspende-se o resíduo em 10 mL de cloreto de metileno. Filtra-se e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o [3R-[3a,6a,(S*), 9aa]]--6-amino-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3-2-a]azepina-3-carboxilato de etilo.

Dissolve-se [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-amino-octa-hidro-5-oxo-oxazolo-[3,2-a]azepina-3-carboxilato de etilo em 150 mL de etanol. Adicionam-se 50 mL de hidróxido de lítio IN e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Aquece-se a refluxo durante 1 hora e concentra-se in vacuo. Distribui-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico 6N. Separa-se a fase orgânica e lava-se com salmoura. Seca-se (Na2S04), e evapora-se o solvente in vacuo para se obter o composto do

Esquema A. fase a ; Ácido Γ3Κ-Γ3α, 6g, (S*). 9aa11 -6-ΓΓ1 -oxo-2(R Vbromo-3-feml-prnpi1]-amino1-octa-hidro-5-oxo-oxazolor3.2-alazepina-3-carboxílico

Mistura-se ácido 3-fenil-2(R)-bromopropiónico (1,0 mmol) e ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-amino~octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a]azepina-3- -carboxílico (1,0 mmol) em 6 mL de cloreto de metileno. Adiciona-se EEDQ (247 mg, 1,0 mmol). Agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Dilui-se com 25 mL de acetato de etilo, e lava-se com 15 mL de ácido sulfurico a 5 % e em seguida com 15 mL de carbonato de hidrogénio e sódio saturado. Seca-se (Na2S04), concentra-se in vacuo e purifica-se mediante cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto do título.

Esquema A, faseb : Ácido DR-Da. 6a, (S*L 9aall-6-ffl-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil-propill-amino1-octa-hidro-5-oxo-oxazolof3.2-a1azepina-3-carboxílico

Dissolve-se ácido tiolacético (0,10 mL, 1,4 mmol) em metanol (5 mL) e trata-se com carbonato de césio (228 mg, 0,70 mmol). Agita-se a solução amarela durante 30 minutos e depois evapora-se o solvente in vacuo. Dilui-se o sal de césio resultante com dimetilformamida (10 mL) e trata-se com uma solução de ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(R)-bromo-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro-5--oxo-oxazolo[3,2-a]azepina-3-carboxílico (1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL). Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, evapora-se o solvente in vacuo e distribui-se entre 75 mL de acetato de etilo e 50 mL de salmoura. Seca-se a fase orgânica Na2So4, evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografia para se obter o composto do título.

Exemplo 7 Ácido r3R-[3a. 6a. (S*L 9aall-6-ΓΓ1 -oxo-2(SVtio-3-femlpropill-ammol-octa-hidro--5-oxo-oxazolor3,2-a1azepina-3-carboxílico

Dissolve-se ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3--fenil-propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a]azepina-3-carboxílico (0,145 irnnol) em 3 mL de metanol desgasado e 2 mL de tetra-hidrofurano, arrefece-se com um banho de gelo e adiciona-se hidróxido de lítio (0,6 mL de uma solução 1M, 0,6 mmol). Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas e adiciona-se ácido clorídrico IN. Distribui-se entre 75 mL de cloreto de metileno e 25 mL de água. Seca-se (Na2S04), evapora-se o solvente in vacuo e purifica-se mediante cromatografía para se obter o composto do título. Podem preparar-se os compostos seguintes recorrendo a técnicas semelhantes às descritas nos exemplos 1-7 anteriores : Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino]-octa--hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico, Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil-propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S+), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro-

-5-oxo-C>xazolo[3,2-a] [ 1,4]azepina-3 -carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino]-octa--hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][ 1,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil- propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a] [ 1,4]azepina-3 -carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro--5-oxo-oxazolo[3,2-a] [ 1,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil- propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a] [ 1,4]azepina-3-carboxílico; e Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil- propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico.

Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo “paciente” refere-se a animais de sangue quente ou mamíferos, incluindo murganhos, ratos e seres humanos. Um paciente encontra-se com necessidade de tratamento para inibir a encefalinase quando o paciente sofre de dor aguda ou crónica e tem necessidade de um efeito analgésico mediado pela endorfina ou encefalina. Além disso, um paciente encontra-se com necessidade de tratamento para inibir a encefalinase quando o paciente sofre de um estado de doença caracterizado por anomalias no fluído, electrólito, tensão arterial, tensão intraocular, renina ou homeostase de alosterona, tais como, mas sem ficar limitado a estas, hipertensão, doenças renais, hiper-aldosteronémia, hipertrofia cardíaca, glaucoma e colapso cardíaco congestivo. Nestes casos, o paciente encontra-se com necessidade de um efeito diurético, natruríético, hipotensor, hipoaldosteronémico mediado pelo ANP. A inibição da 7½ 32 encefalinase proporcionaria um efeito analgésico mediado pela endorfina ou encefalina por inibição da degradação metabólica de endorfinas e encefalinas. A inibição de encefalinase proporcionaria um efeito diurético, natriurético, hipotensor e hipoaldosteronémico mediado pelo ANP ao inibir a degradação metabólica do ANP. A inibição da encefalinase potenciaria igualmente os níveis endógenos de bradiquinina. A inibição da encefalinase modularia igualmente a contractilidade do músculo liso intestinal e seria útil no tratamento do síndroma do intestino irritável.

Além disso, um paciente encontra-se com necessidade de tratamento para inibir a encefalinase quando o paciente tem necessidade de um efeito anti-depressor ou de uma redução da gravidade dos sintomas da retirada associados com o fim da administração de opiato ou de morfina. A identificação desses pacientes que têm necessidade de tratamento para inibir a encefalinase é bem conhecida dentro da especialidade e conhecimento de um especialista na matéria. Um clínico assistente especializado na técnica pode identificar facilmente, pelo recurso a ensaios clínicos, exame físico e história médica/família, os pacientes que têm necessidade de um efeito analgésico mediado pela endorfina ou encefalina ou que têm necessidade de um efeito diurético, natriurético, hipotensor e hipoaldosteronémico mediado pelo ANP. A quantidade inibidora eficaz da encefalinase de um composto de fórmula geral I é uma quantidade que é eficaz na inibição da encefalinase e inibe assim a degradação metabólica dos péptidos reguladores da circulação de ocorrência natural tais como endorfinas, incluindo encefalinas e ANP. O tratamento com sucesso c também compreendido como incluindo a profilaxia no tratamento de um

paciente nos casos tais como, por exemplo, num processo pré-operatório, em que o paciente virá a sofrer de dor aguda ou crónica num próximo futuro.

Uma quantidade inibidora eficaz de encefalinase de um composto de fórmula geral (I) é uma quantidade que é eficaz para inibir a encefalinase num paciente com necessidade de tal inibição que resulta por exemplo, em efeitos analgésicos mediados pela endorfína ou encefalina ou num efeito diurético, natriurético, hipotensor e hipoaldosteronémico mediado pelo ANP.

Uma dose inibidora eficaz de encefalinase pode ser determinada facilmente pelo uso de técnicas convencionais e pela observação dos resultados obtidos em condições análogas. Na determinação da dose eficaz, toma-se em conta um número de factores, incluindo, mas sem ficar limitado a estes: a espécie de paciente; o seu tamanho, idade e estado geral de saúde; a doença específica envolvida; o grau de envolvimento ou gravidade da doença; a resposta do paciente individual; o composto específico administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem escolhido; e o uso de medicação concomitante.

Uma quantidade inibidora eficaz de encefalinase de um composto de fórmula geral (I) variará, de uma maneira geral, entre cerca de 0,01 miligrama por quilograma de peso do corpo por dia (mg/kg/dia) e cerca de 20 mg/kg/dia. Prefere-se uma dose diária compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg.

Além disso, a presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir a ACE num paciente com

necessidade de uma tal inibição que compreende uma quantidade inibidora eficaz de ACE de um composto de fórmula geral (I). Um paciente encontra-se com necessidade de tratamento para inibir a ACE quando o paciente se encontra a sofrer de hipertensão, colapso cardíaco congestivo crónico, hiperaldosteronémia ou perturbações do conhecimento. A inibição de ACE reduz os níveis de angiotensina Π e, deste modo, inibe os efeitos vasopressores, hipertensores e hiperaldosteronémicos provocados pela mesma. Uma quantidade inibidora eficaz de ACE de um composto de fórmula geral (I) é uma quantidade tal que é eficaz para inibir a ACE num paciente com necessidade de tal inibição que é eficaz para inibir a ACE num paciente com necessidade da mesma que resulta, por exemplo, num efeito hipotensor. Uma quantidade inibidora eficaz de ACE e uma dose inibidora eficaz de ACE são as mesmas que descritas anteriormente para uma quantidade e dose inibidora eficaz da encefalinase.

Além disso, a presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um paciente que sofre de proliferação de células lisas. Uma quantidade inibidora eficaz da proliferação de células lisas de um composto de fórmula geral (I) é a quantidade que é eficaz para inibir a proliferação de células lisas num paciente com necessidade de uma tal inibição que resulta, por exemplo, num espaçamento reduzido do mio-íntimo após dano vascular. Uma quantidade inibidora eficaz de proliferação de células lisas e uma dose inibidora eficaz da proliferação das células lisas são as mesmas que se descreveram anteriormente para uma quantidade e dose inibidora eficaz da encefalinase.

Ao efectuar o tratamento de um paciente, podem administrar-se os compostos de fórmula geral (I) de qualquer forma ou modo que tome os compostos biodisponíveis em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, pode administrar-se o composto por via oral, sub-cutânea. intra-muscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, e similar. De uma maneira geral prefere-se a administração oral. Um especialista na técnica de preparação de Formulações pode escolher facilmente a forma e o modo apropriados de administração na dependência do estado de doença a tratar, do estádio da doença e de outras circunstâncias relevantes.

Podem administrar-se os compostos de fórmula geral (I) sob a forma de composições farmacêuticas ou medicamentos que são obtidos mediante combinação dos compostos de fórmula geral (I) com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, cuja proporção e natureza são determinadas pela via escolhida de administração e pela prática farmacêutica convencional.

Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona composições que compreendem um composto de fórmula geral (I) em mistura ou de outro modo em associação com um ou mais veículos inertes. Estas composições são úteis, por exemplo, como padrões de ensaio, como meios convenientes para a obtenção de expedições a granel ou como composições farmacêuticas. Uma quantidade ensaiável de um composto de fórmula geral (I) é uma quantidade que é facilmente mensurável por processos e técnicas de ensaio convencionais como é bem conhecido a apreciado por especialistas na matéria. Quantidades ensaiáveis de um composto de fórmula geral (I) variarão de uma maneira geral entre cerca de 0,001 % e cerca de 75 % da composição em peso. Os veículos inertes podem ser de qualquer material que não se degrade ou de outro modo reaja convalentemente com um composto de fórmula geral (I). Os exemplos de veículos inertes apropriados são água; tampões aquosos, tais como os que são geralmente úteis em análise HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Resolução); solventes orgânicos tais como acetonitrilo, acetato de etilo, hexano, e similares; e veículos e/ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais particularmente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz do composto de fórmula geral (I) em mistura, ou de outro modo em associação com um veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Preparam-se as composições farmacêuticas ou os medicamentos de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. O veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que pode servir como veículo ou meio para o ingrediente activo. Os veículos ou excipientes apropriados são bem conhecidos na especialidade. A composição farmacêutica pode ser adaptada para uso oral ou parentérico e pode ser administrada ao paciente sob a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões, ou similares.

As composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Elas podem ser fechadas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, podem incorporar-se os compostos de fórmula geral (I) com excipientes e utilizarem-se sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e similares. Estas preparações devem conter pelo menos 4 % do composto de fórmula geral (I), o ingrediente activo, mas podem variar na dependência da forma particular e podem encontrar-se coiivenientemente compreendidas entre 4 % e cerca de 70 % do peso da unidade. A quantidade do ingrediente activo presente nas composições é tal que se obterá uma forma de dosagem unitária apropriada para administração.

Os comprimidos, as pastilhas, as cápsulas, os trociscos e similares podem conter igualmente um ou mais dos adjuvantes seguintes : ligantes, tais como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; excipientes, tais como amido ou lactose, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes de deslizamento, tais como dióxido de silício coloidal; podem também adicionar-se agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina ou agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como polietileno-glicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros diversos materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou pastilhas podem ser revestidos com açúcar, shellac, ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, além do ingrediente activo, sacarose como agente edulcorante e determinados conservantes, corantes e agentes de coloração e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas diversas composições devem ser farmaceuticamente 38 puros e não-tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para a finalidade de administração parentérica, podem incorporar-se os compostos de fórmula geral (I) numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1 % de um composto da invenção, mas pode variar de modo a encontrar-se compreendida entre 0,1 % e cerca de 50 % do seu peso. A quantidade do ingrediente activo presente em tais composições é tal que se obterá uma dosagem apropriada.

As soluções ou suspensões podem também incluir um ou mais dos adjuvantes seguintes: diluentes estéreis tais como água para injecção, soro fisiológico, óleos fixos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como álcool benzílico ou metil-parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfíto de sódio; agentes quelantes tais como ácido etileno-diaminotetra-acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser fechada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.

Tal como com qualquer grupo de compostos estruturalmente afins que possuem uma utilidade genérica particular, preferem-se determinados grupos e configurações para os compostos de fórmula geral (I) na sua aplicação de uso final.

Preferem-se os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um grupo acetilo ou um grupo da fórmula

O -C-CH2-: 39 o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral Ar-Y na qual o símbolo Ar representa um grupo fenilo, 4,5-metilenodioxifenilo ou 2-benzoíuranilo e o símbolo Y representa um grupo -CH2-; o símbolo A representa -S- ou -CH2-; o símbolo B representa -S- e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo etilo ou benzilo.

Compreende-se, como é evidente, que os compostos de fórmula geral (I) podem existir em uma variedade de configurações isoméricas incluindo isómeros estruturais bem como estereoisómeros. Compreende-se ainda que a presente invenção engloba esses compostos de fórmula geral (I) em cada uma das suas diversas configurações estruturais e estereoisoméricas como isómeros individuais e como mistura de isómeros.

Os compostos específicos seguintes de fórmula geral (I) são particularmente preferidos na aplicação de uso final dos compostos da presente invenção: Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro--5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-feml-propil]-amino]-octa-hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,49azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino]-octa--hidro-5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro- -5-oxotiazolo|3,2-a][l,4]azepina-3-caiboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetíltio-3-fenilpropil]-amino]-octa--hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][ 1,49azepina-3 -carboxílico, Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidru--5-oxo-oxazolo[3,2-a] [ 1,4]azepina-3 -carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino]-octa--hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro--5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-femlpropil]-amino]-octa--hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico, Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil- propil]-amino]-octa-hidro-5 -oxo-oxazolo[3,2-a] [ 1,4] azepina-3 -carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-tio-3-fenilpropíl]-ammo]-octa-hidro--5-oxotiazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil--propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxatiazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil- propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílÍco; e Ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil- propil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a] [ 1,4]azepina-3 -carboxílico.

Os estudos seguintes ilustram a utilidade dos compostos da presente invenção como inibidores da encefalinase e como inibidores da ACE. 41 A encefalinase é purificada parcialmente a partir de rins de rato. Extrai-se a enzima a partir da fracção microvilli mediante utilização de Triton X-l 00 de acordo com o método de Malfroy e Schwartz [J.BiolChem. 259, 14365-14370 (1984)] ou recorrendo a um tratamento proteolítico de acordo com o método de Almenoff e Orlowski [Biochem. 22, 590-599 (1983)]. Purifica-se ainda a enzima mediante cromatografia de permuta aniónica (Coluna Mono Q™, Pharmacia) utilizando um sistema FPLC de Pharmacia. Pode medir-se a actividade da enzima pelos métodos fluorométricos de Florentin e al. [Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984)] ou de Almenoff e Orlowski [J. Neurochemistiy 42, 151-157 (1984)]. Ensaia-se a enzima em tampão de HEPES 50 mM (pH 7,4)em um volume reaccional de 3,0 mL contendo 12 μΜ do substrato dansil-D-AlaGly(p-nitro)PheGly (Km= 40 μΜ) a 25°C. Adiciona-se o substrato (e o inibidor) a partir de uma solução de armazém concentrada em DMSO (até ao volume final de 0,1 mL de DMSO). Adiciona-se a enzima em um pequeno volume (aproximadamente 0,1 pg de proteína purificada FPLC) para iniciar a reacção e regista-se continuamente a taxa de aumento de fluorescência utilizando um fluorómetro (excitação a 339 nm, emissão a 562 nm).

Segue-se a actividade enzimática da ACE utilizando o substrato espectrofotométrico descrito por Holmquist et al. [Anal. Biochem. 95, 540-548 (1979)] e o sistema tampão descrito por Ryan [Methods of Enzimatic Analysis, 3a ed., H. U. Bergmeyer, editor; vol. V, Verlag Chemie, Weinheim, 1983, pág. 20 - 34], Lisboa, Vòãàe Janeiro de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.L Rua do Salitre, 195, r/e-Ort. 17.50 LISBOA

Claims (29)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral

   na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e “Ar” refere-se a um grupo fenilo, 2-benzofúranilo ou naftilo insubstituído ou substituído por um a três substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em metilenodioxi, hidroxi, alcoxi CrC4, flúor e cloro, -CH20-C(0)C(CH3)3 ou difenilmetilo; 0 símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, -CH20-C(o)C(CH3)j ou benzoílo ou um grupo de fórmula geral ij -C-CH2-: 0 símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CpCg -CH2OCH2CH2OCH3 ou um grupo de fórmula geral Ar-Y-; o símbolo A representa -CH2-, -O- ou -S-; o símbolo B representa -S- ou -O-; os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não

   representa -CH2-.
2. *2 na qual os símbolos R, R2 , A e B têm os significados definidos antes e, o símbolo Ri representa um grupo acetilo ou benzoílo com hidróxido de lítio no seio de um solvente apropriado.

   2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do símbolo A representar -S-.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do símbolo B representar -S-.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto do símbolo R2 representar fenilmetilo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto do símbolo Rt representar acetilo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto do símbolo Ri representar um grupo da fórmula O -c-ch2-
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do símbolo A representar -CH2-.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de 0 composto ser o ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenil--propil]-amino] - octa- hidro -5- oxo-oxatiazolo[3,2-a][l,4]tiazepina-3-carboxílico; ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4-morfolino)-acetiltio-3-fenil--propil]-amino]-octa-hidro-5-oxatiazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-acetiltio-3-fenilpropil]-amino]-octa-hidro--5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]azepina-3-carboxílico; ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6--[[l-oxo-2(S)-acetillio-3-fenilpropil]-ainino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]- 3 tiazepina-3-carboxílico; ácido [3R-[3a, 6α, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4- -morfolino) - acetiltío -3- fenilpropil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]-tíazepina-3-carboxílico; ácido [3R-[3a, 6a, (S*), 9aa]]-6-[[l-oxo-2(S)-(4- -morfolino)-acetiltio - 3 - fenilpropil]-amino]-octa-hidro-5-oxo-oxazolo[3,2-a][l,4]-azepina-3 -carboxílico.
9. 9. Composição que compreende entre 0,001 % e 75 % em peso de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 em mistura ou de outro modo em associação com um veículo inerte.
10. 10. Composição farmacêutica que compreende entre 0,001 % e 75 % em peso de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 em mistura ou de outro modo em associação com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
11. 11. Composto de acordo com uma qualquer da reivindicações 1 a 8 para utilização como composto farmacologicamente activo.
12. 12. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição da encefalinase.
13. 13. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento da dor aguda ou crónica.
14. 14. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações de 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para uso como agente anti-hípertensor no tratamento do colapso cardíaco congestivo.
15. 15. Utilização de um composto dc acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização como um agente anti-hipertensor no tratamento da hipertrofia cardíaca.
16. 16. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento do colapso cardíaco congestivo.
17. 17. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento da hipertrofia cardíaca.
18. 18. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento do síndroma do intestino irritável.
19. 19. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para uso como diurético.
20. 20. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição de ACE.
21. 21. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da perda da função cognitiva.
22. 22. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição da proliferação das células lisas.
23. 23. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão.
24. 24. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral

    na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio; o símbolo Ri representa um grupo acetilo ou benzoílo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo CrC8 ou um grupo de fórmula -CH2OCH2CH2OCH3 ou de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e o símbolo Ar tem os significados definidos na reivindicação 1; o símbolo A representa -CH2-, -O-, ou -S-; e o símbolo B representa -S- ou -O-, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2-, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    na qual os símbolos R, Rj , A e B têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral RjSH, na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na presença de uma base apropriada.
25. 25. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral

    na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo CrC8 ou um grupo de fórmula -CH2OCH2CH2OCH3 ou de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e o símbolo Ar tem os significados antes definidos na reivindicação 1; o símbolo A representa -CH2-, -O- ou -S-; e o símbolo B representa -S- ou -O-,

    com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2-, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral
26. 26. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    na qual o símbolo R representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo de fórmula geral Ar-Y-na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e o símbolo Ar tem os significados definidos antes na reivindicação 1, -CH20-C(0)C0(CH3) ou difenilmetilo, o símbolo R, representa um grupo acetilo ou benzoílo; 8 o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Q-Cs ou um grupo de fórmula -CH2OCH2CH2OCH3 ou de fórmula geral Ar-Y-; o símbolo A representa -CH2-, -O-, ou -S-; e o símbolo B representa -S- ou -O-, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2-, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    na qual os símbolos Ri, R2, A e B têm os significados definidos antes e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio com um halogeneto de alquilo apropriado na presença de uma base não nucleofílica e no seio de um solvente aprótico apropriado.
27. 27. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    a 2 na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 ou um

    grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e o símbolo Ar tem os significados definidos antes na reivindicação 1, -CH20-C(0)C(CH3)3 ou difenilmetilo, o símbolo Rx representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo de fórmula -CH2OCH2CH2OCH3 ou de fórmula geral Ar-Y-; o símbolo A representa -CH2-, -O-, ou -S-; e o símbolo B representa -S- ou -O-, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2-, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um compostos de fórmula geral

    na qual os símbolos R, R2, A e B têm os significados definidos antes e 0 símbolo Ri representa um grupo acetilo ou benzoílo com amoníaco no seio de um solvente aprótico apropriado.
28. 28. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo CrC4 ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e o símbolo Ar tem os significados definidos antes na reivindicação 1, -CH20-C(0)C(CH3)3ou difenilmetilo; o símbolo R! representa um grupo -CH20-C(0)C(CH3); o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cj-Cg ou um grupo de fórmula -CH2OCH2CH2OCH3 ou de fórmula geral Ar-Y-; o símbolo A representa -CH2-, -O- ou -S-; e o símbolo B representa -S- ou -O-, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2-, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    B na qual os símbolos R, R2, A e B têm os significados definidos antes e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio com pivalato de clorometilo no seio de um solvente aprótico apropriado e na presença de uma base não-nucleofílica.
29. 29, Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    co^r / na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Q-C4 ou um grupo de fórmula geral Ar-Y- na qual o símbolo Y representa um grupo alquilo C0-C4 e o símbolo Ar tem os significados definidos antes na reivindicação 1, um grupo -CH20-C(0)C(CH3)3 ou difenilmetilo; o símbolo Rj representa um grupo de fórmula

    CO*R / o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo Ci-C8 ou um grupo de fórmula -CH2OCH2CH2OCH3 ou de fórmula geral Ar-Y-; o símbolo A representa -CH2-, -O-, ou -S-; e 12 o símbolo Β representa -S- ou -O-, com a condição de quando o símbolo B representa -S- então o símbolo A não representa -CH2- e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

    na qual os símbolos R, R2, A e B têm os significados definidos antes e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio com tiolacetato de 4-morfolina na presença de um agente de acoplamento apropriado e no seio de um solvente aprótico apropriado. Lisboa, 10 de Janeiro de 2001

    JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.1- Rua do Salitre, 195. r/c-Drt. 1250 LISBOA