KR100271242B1 - 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체 - Google Patents

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE의 억제제로서 유용한 신규 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체에 관한 것이다.

Description

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환 인단-2-카르복시알킬 유도체
본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE의 억제제로서 유용한 신규 인단-2-카르복시알킬 유도체에 관한 것이다.
엔케팔리나제 또는, 더욱 구체적으로 엔도펩티다제-24.11은 일부 순환 조절 펩티드의 대사성 분해에 관련되어 있는 포유 동물의 세포의 효소이다. Zn+2-금속펩티다제인 이 효소는 세포의 펩티드를 소수성 잔기의 아미노기 부분에서 절단시킴으로써 이로 인해 조절 전달 물질인 펩티드를 불활성화시키는 효과를 갖는다.
엔케팔리나제는 엔도르핀, 예를 들면, β-엔도르핀 및 엔케팔린, 심방 나트륨 이뇨성 펩티드(ANP), 및 기타 순환 조절 펩티드를 포함한 여러 가지 순환 조절 펩티드의 대사성 분해에 관련되어 있다.
엔도르핀은 뇌의 여러 부위에서 오피에이트(opiate) 수용체에 결합함으로써 통각역치를 증가시켜 진통 효과를 제공하는 천연 폴리펩티드이다. 엔도르핀은 α-엔도르핀, β-엔도르핀, γ-엔도르핀 및 엔케팔린을 포함하는 여러 가지 유형으로 생성된다. 엔케팔린, 즉, Met-엔케팔린 및 Leu-엔케팔린은 뇌 조직, 척수 및 위장관의 신경 말단에서 생성되는 펜타펩티드이다. 다른 엔도르핀처럼 엔케팔린은 뇌에서 오피에이트 수용체에 결합함으로써 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제를 억제함으로써 천연 엔도르핀 및 엔케팔린의 대사성 분해가 억제되며, 그 결과 유효한 엔도르핀 및 엔케팔린 매개 진통 효과를 얻는다. 그러므로, 엔케팔리나제의 억제는 급성 또는 만성 통증으로 고통 당하는 환자에게 유용하다. 또한, 엔케팔리나제의 억제는 항울병 효과를 제공하고 오피에이트 또는 모르핀 투여의 중지와 관련된 금단 증상의 심도를 경감시키는데 유용하다.
ANP는 혈압, 및 나트륨과 물의 농도의 항상성 조절에 관련되어 있는 일단의 천연 펩티드류를 의미한다. ANP는 길이가 아미노산 약 21 내지 약 126개로 다양하지만 공통된 구조적 특징으로서, 여러 아미노 및 카르복시 말단 서열이 시스틴 잔기에 결합되어 있는 17개 아미노산으로 이루어진 1개 이상의 디술피드-루프형 서열을 갖는 것으로 밝혀졌다. ANP는 약 50 피코몰(pM) 내지 약 500 나노몰(nM) 범위의 친화성을 갖고 신장, 부신, 대동맥 및 혈관의 평활근을 비롯한 여러 조직의 특정 결합 부위에 결합하는 것으로 밝혀졌다[Needleman, Hypertension 7, 469(1985)참조]. 또한, ANP는 뇌의 특정 수용체에 결합하며, 신경 변조 물질 (neuromodulator) 및 통상적인 말초 호르몬으로서 역할을 할 수 있는 것으로 생각된다.
ANP의 생물학적 특성은 유효한 이뇨/나트륨 이뇨 및 혈관 확장/강압(降壓) 효과, 레닌 및 알도스테론 분비에 대한 억제 효과를 수반하는 것이다[deBold, Science 230, 767(1985) 참조] 엔케팔리나제를 억제시킴으로써 천연 ANP의 대사성 분해가 억제되며, 그 결과 유효한 ANP 매개 이뇨, 나트륨 이뇨, 강압, 저알도스테론혈증 효과를 얻는다. 따라서, 엔케팔리나제의 억제는 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도스테론 항상성의 이상을 특징으로 하는 질병 상태, 예를 들면 고혈압, 신장 질환, 고알도스테론혈증, 심비대증, 녹내장 및 울혈성 심부전증 (이들에 제한되지는 않음)에 걸린 환자에 유용하다.
이외에, 본 발명의 화합물은 안지오텐신(Angiotensin) 전환 효소(ACE)의 억제제이다. ACE는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환에 촉매 작용을 하는 펩티딜 디텝티다제이다. 안지오텐신 II는 부신 피질에 의해 알도스테론 분비를 자극하는 혈관 수축 물질이다. 그러므로, ACE의 억제는 고혈압 및 울혈성 심부전증과 같은 질병 상태로 고통 당하는 환자에 유용하다[윌리암 더블유. 더글라스(William W. Douglas), “Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others, ” Chapter 27, in GOODMAN AND GILLMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 제7판, 1985년 제652-3페이지, 미합중국 뉴욕주 뉴욕시 소재 MacMillan Publishing Co. 참조]. 이외에, ACE 억제제는 인식 장애의 치료에 유용한 것으로 발견되었다 [1989년 8월 3일 공개된 독일연방공화국 특허 출원 공개 제3901-291호 참조].
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물을 제공한다.
상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; m은 0 내지 3의 정수이고;
Q는 일반식
의기
(여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
또한, 본 발명은 엔케팔리나제 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에게 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 ACE 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 ACE의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에게 ACE를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명은 분석 가능한 양의 일반식(I)의 화합물을 불활성 담체와의 혼합물 또는 조합물로 함유하는 조성물을 제공하고 있다. 또한, 본 발명은 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 불활성 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물로 함유하는 제약 조성물을 제공하고 있다.
본 명세서에 사용된 “C1-C4알킬”이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화 탄화수소기를 의미하며, 그 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등이 있다. “C1-C8알킬” 및 “C1-C10알킬”이라는 용어는 각각 탄소 원자수 1 내지 8 및 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화 탄화 수소기를 의미하며, 그 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 등이 있다. 용어 “할로겐”, “할로”, “할라이드” 또는 “X”는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “Ar-Y-”라는 용어는 Ar이 아릴기이고 Y가 C0-C4알킬 기를 의미한다. “Ar”이라는 용어는 메틸렌디옥시, 히드록시, C1-C4알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. “C0-C4알킬”이라는 용어는 탄소 원자수 0 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화 탄화수소기를 의미하며, 그 예로서는 단일 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등이 있다. 구체적으로, “Ar-Y”라는 용어의 범위 내에는 페닐, 나프틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 p-클로로벤질이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 “∼∼”라는 부호는 입체 화학적으로 표시되지 않는 키랄 원자에 대한 단일 결합을 의미하고, A가 단일 결합인 일반식(I)의 화합물은 5원 고리이다.
A가 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황 또는 NH인 일반식(I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식은 반응식 A에 나타내고, 여기에서 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
A가 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황 또는 NH인 일반식(I)의 화합물을 일반식(2)의 적합한 에스테르/카르복실산 화합물을 일반식(I)의 적합한 아미노 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 적합한 아미노 화합물을 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드), DCC(1,3-디시클로헥실카르보디이미드), 또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링제의 존재하에 일반식(2)의 적합한 에스테르/카르복실산 화합물과 반응시켜서 일반식(3)의 적합한 삼환식 화합물을 얻을 수 있다.
별법으로, 일반식(2)의 에스테르/카르복실산 화합물을 대응하는 에스테르/산 염화물로 전환시키고, 이어서 일반식(I)의 적합한 아미노 화합물과 반응시켜서 일반식(I)의 적합한 화합물을 얻을 수 있다.
표 1에 요약된 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 상의 R1및 R3기들을 당업자에게 공지된 기술 및 방법으로 조작하여 일반식(4) 내지 (9)의 대응하는 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면, 일반식(3)의 적합한 삼환식 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기 및 t-부틸 에스테르 관능기 모두를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거시켜서 일반식(4)의 적합한 디카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면, R1이 t-부틸이고, R3이 디페닐메틸인 일반식(3)의 적합한 삼환식 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산성 용액 중에서 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 1-24시간 동안 실온에서 함께 교반시킨다. 일반식(4)의 디카르복실산 화합물을 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 대역으로부터 회수한다. 이 화합물은 실리카겔 크로마토그래피를 정제할 수 있다.
일반식(4)의 적합한 디카르복실산 화합물의 카르복실산 관능기 모두를 당업계에 공지된 기술 및 방법을 사용하여 재에스테르화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(5)의 디피발로일옥시메틸 에스테르 화합물은 일반식(4)의 디카르복실산 화합물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 클로로메틸 피발레이트 2몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R1이 C1-C4알킬이고, R3이 디페닐메틸인 일반식(3)의 적합한 삼환식 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 촉매 수소화법을 사용하여 선택적으로 제거시켜서 일반식(6)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 일반식(6)의 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물은, R1이 C1-C4이고 R3이 디페닐메틸인 일반식(3)의 적합한 삼환식 화합물을 촉매량의 팔라듐/탄소 및 1몰 과량의 포름산암모늄으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응물을 통상적으로 메탄올과 같은 적합한 극성 유기 용매 중에서 반응시켰다. 반응물을 통상적으로 3분 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 일반식(6)의 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물을 여과시키고, 용매를 증발시켜서 반응 대역으로부터 회수할 수 있다.
일반식(6)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물의 카르복실산 관능기를 재에스테르화시켜서 일반식(7)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/피발로일 메틸 에스테르 에스테르를 얻을 수 있다. 예를 들면, 일반식(7)의 C1-C4알킬 에스테르/피발로일옥시메틸 에스테르 화합물은 일반식(6)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 클로로메틸 피발레이트 1몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
C1-C4알킬 에스테르가 t-부틸이 아닌 일반식(7)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/피발로일 메틸 에테르 에스테르의 C1-C4알킬 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 바와 같이 메탄올 중의 수산화리튬과 같은 염기성 조건하에서 가수 분해시켜서 일반식(8)의 카르복실산/피발로일 메틸 에테르 에스테르를 얻을 수 있다.
R1이 피발로일옥시메틸 에스테르이고, R3이 수소인 일반식(I)의 화합물을 다단계 공정으로 제조할 수 있다.
예를 들면, C1-C4알킬 에스테르가 t-부틸이 아닌 일반식(3)의 적합한 삼환식 화합물의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/디페닐메틸 에스테르의 C1-C4알킬 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 바와 같이 메탄올 중의 수산화리튬과 같은 염기성 조건하에서 가수 분해시켜서 카르복실산/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물을 얻을 수 있다.
이어서, 적합한 카르복실산/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물의 카르복실산 관능기를 재에스테르화시켜서 피발로일옥시메틸 에스테르/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 피발로일옥시메틸/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물은 카르복실산/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 클로로메틸 피발레이트 1몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 피발로일옥시메틸/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 수소화 반응으로 제거시켜서 일반식(9)의 피발로일옥시메틸/카르복실산 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 일반식(9)의 피발로일옥시메틸/카르복실산 화합물은 피발로일옥시메틸/디페닐메틸 에스테르 화합물을 촉매량의 팔라듐/탄소 및 몰 과량의 포름산암모늄으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응물을 통상적으로 메탄올과 같이 적합한 극성 유기 용매 중에서 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 3분 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 일반식(9)의 피발로일옥시메틸/카르복실산 화합물을 여과시키고 용매를 증발시켜서 반응 대역으로부터 회수할 수 있다.
[표 1]
A가 -NR4인 일반식(1)의 화합물을 당업자에게 공지된 기술 및 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물들을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법은 반응식 B에 나타낸다. 반응식 B에 있어서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
반응식 B는 A가 -NR4인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다. 일반식(10)의 적합한 아미노 화합물의 아미노 관능기를 당업계에 공지된 바와 같이 소듐 시아노보로히드라이드를 사용하여 일반식(11)의 적합한 알데히드와 함께 환원성 알킬화시켜서 일반식(12)의 대응하는 N-알킬아미노 화합물을 얻는다.
A가 -NR4인 일반식(1)의 화합물의 R1및 R3기 반응식 A 및 표 1에 기재된 바와 같이 조작할 수 있다.
A가 -NCOR5인 일반식(1)의 화합물을 당업자에게 공지된 기술 및 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응식 C에 나타낸다. 반응식 C에 있어서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 C는 A가 -NCOR5인 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다. 일반식(10)의 적합한 아미노 화합물을 일반식(13)의 적합한 염화아실 또는 일반식(14)의 적합한 무수물을 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 아실화시켜서 일반식(15)의 대응하는 N-아실아미노 화합물을 얻는다.
R1및 R3기들을, 당업계에 공지되고, 반응식 A 및 표 1에 기재된 기술 및 방법에 의하여 조작할 수 있다.
반응식 A 내지 반응식 C에 사용하기 위한 출발 물질은 당업자에게 용이하게 입수가능하다. 예를 들면, X가 S인 일반식(1)의 특정 삼환식 아미노 화합물은 1987년 12월 16일에 특허된 유럽 특허 제0 249 223호에 기재되어 있고, A가 메틸렌인 일반식(1)의 특정의 다른 삼환식 화합물은 1987년 6월 11일에 공개된 플린(Flynn) 및 바이트(Beight)의 유럽 특허 공개 제34533호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
A가 O인 일반식(1)의 삼환식 아미노 화합물을 반응식 D에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 D에 있어서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 D는 A가 O인 일반식(1)의 아미노 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에 있어서, 일반식(16)의 적합한 프탈이미드 차단된 (s)-페닐알라닌 유도체를 대응하는 산염화물로 전환시킨 후에 일반식(17)의 적합한 L-세린 메틸 에스테르와 반응시켜서 일반식(18)의 대응하는 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 얻는다.
예를 들면, 일반식(16)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 염화옥살릴과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성되는 산염화물을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 일반식(17)의 적합한 L-세린 메틸 에스테르와 커플링시켜서 일반식(18)의 적합한 1-옥소-3-페닐-L-세린 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 b에 있어서, 일반식(18)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르의 히드록시 관능기를 일반식(19)의 알릴 이미데이트를 알릴화시켜서 일반식(20)의 대응하는 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 얻는다.
예를 들면, 일반식(18)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 일반식(19)의 알릴 이미데이트 2몰 당량 및 트리플루오로메탄술폰산과 같은 적합한 산 1몰 당량과 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 염화메틸렌/시클로헥산과 같은 적합한 유기 용매 혼합물 중에서 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 2-24시간 동안 불활성 대기하에서 실온에서 함께 교반시킨다. 일반식(20)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 대역으로부터 회수한다. 실리카겔 크로마토그래피 또는 결정화시켜 정제할 수 있다.
단계 c에 있어서, 일반식(20)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 고리화시켜서 일반식(21)의 대응하는 (4S)-엔아민을 얻는다.
예를 들면, 일반식(20)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 우선 1몰 과량의 오존/산소의 혼합물과 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 염화메틸렌/메탄올과 같은 적합한 유기 용매 혼합물 중에서 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 -78℃ 내지 -40℃의 온도 범위에서 5분 내지 30분 동안 또는 청색이 지속될 때까지 함께 교반시킨다. 반응을 과량의 황화메틸로 급냉시키고, 알데하이드 중간체 화합물을 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 대역으로부터 회수한다.
알데히드 중간체 화합물을 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시켜서 일반식(21)의 대응하는 (4S)-엔아민을 얻는다.
단계 d에 있어서, 일반식(21)의 적합한 (4S)-엔아민을 고리화시켜서 산 촉매화된 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응에 의하여 일반식(22)의 대응하는 (4S)-삼환식 화합물을 얻는다. 예를 들면, 일반식(21)의 적합한 (4S)-엔아민을 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 일반식(22)의 대응하는 (4S)-삼환식 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 d에 있어서, 처리 조건 때문에 카르복시 관능기를 재에스테르화시키는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 조생성물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸 포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 브로모디페닐메탄으로 처리하여 대응하는 (4S)-디페닐메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 e에 있어서, 일반식(22)의 적합한 (4S)-삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 제거하여 X가 O인 일반식(23)의 대응하는 아미노 화합물을 얻는다. 예를 들면, 일반식(22)의 적합한 (4S)-삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 메탄올과 같은 적합한 양자성 용매 중에서 히드라진 모노히드레이트를 사용하여 제거시켜서, 일반식(23)의 대응하는 (4S)-삼환식 아미노 화합물을 얻을 수 있다.
A가 NH인 일반식(1)의 삼환식 아미노 화합물을 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 E에 있어서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 E는 A가 NH인 일반식(1)의 아미노 화합물을 제조하기 위한 별법의 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에 있어서, 일반식(16)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 대응하는 산염화물로 전환시킨 후에, 상기 반응식 D, 단계 a에 기재된 바와 같이 일반식(24)의 적합한 3-트리플루오로아세틸아미노-3-알릴-L-2-아미노프로피온산, 메틸 에스테르와 반응시켜서 일반식(25)의 대응하는 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오로아세틸-N-알릴-L-아미노산 메틸 에스테르를 얻는다.
단계 b에 있어서, 일반식(25)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오로아세틸-N-알릴-L-아미노산 메틸 에스테르를 상기 반응식 D, 단게 c에 기재된 바와 같이 고리화시켜서 일반식(26)의 대응하는 엔아민을 얻는다.
단계 c에 있어서, 일반식(26)의 적합한 (4S)-엔아민을 반응식 D, 단계 d에 기재된 바와 같이 고리화시켜서 일반식(27)의 대응하는 (4S)-삼환식 화합물을 얻는다.
단계 d에 있어서, 일반식(27)의 적합한 (4S)-삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 반응식 D, 단계 e에서 기재된 바와 같이 제거시켜서 X가 NH인 일반식(28)의 대응하는 (4S)-아미노 화합물을 얻는다.
A가 메틸렌인 일반식(1)의 삼환식 아미노 화합물을 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 F에서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 F는 A가 메틸렌인 일반식(I)의 삼환식 아미노 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에 있어서, 일반식(16)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 대응하는 산염화물로 전환시킨 후에, 일반식(29)의 적합한 아미노산 메틸 에스테르와 커플링 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(16)의 적합한 프탈이미드 차단된 (S)-페닐알라닌 유도체를 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 염화옥살릴과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성되는 산염화물을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 일반식(29)의 적합한 아미노산 메틸 에스테르와 결합시켜서, 일반식(30)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체를 얻을 수 있다.
단계 b에 있어서, 일반식(30)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 히드록시메틸렌 관능기를 당업계에 공지된 산화 기술에 의하여 일반식(31)의 적합한 알데히드로 산화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(30)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 히드록시메틸렌 관능기를 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 염화옥살릴 및 디메틸술폭사이드를 사용하는 스웨른(Swern) 산화 방법에 의하여 일반식(31)의 적합한 알데히드로 산화시킬 수 있다.
단계 c에 있어서, 일반식(31)의 적합한 알데히드를 산촉매 반응시켜 일반식(32)의 적합한 엔아민으로 고리화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(31)의 적합한 알데히드를 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 일반식(32)의 적합한 엔아민으로 고리화시킬 수 있다.
단계 d에 있어서, 일반식(32)의 적합한 엔아민을 산 촉매화된 프리델-크라프츠 반응에 의하여 일반식(33)의 대응하는 삼환식 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(32)의 적합한 엔아민을 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 일반식(33)의 대응하는 삼환식 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 d에 있어서, 처리 조건 때문에 카르복시 관능기를 재에스테르화시키는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면, 조생성물을 탄산 세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 브로모디페닐메탄으로 처리하여 대응하는 디페닐메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 e에 있어서, 일반식(33)의 적합한 삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 당업계에서 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, 일반식(33)의 적합한 삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 메탄올과 같은 적합한 양자성 용매 중에서 히드라진 모노히드레이트를 사용하여 제거시켜서 일반식(34)의 대응하는 아미노 화합물을 얻을 수 있다.
A가 단일 결합인 일반식(I)의 화합물을 당업자에게 공지된 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 반응식 G에 나타내고, 여기에서 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다.
반응식 G는 A가 단일 결합인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에 있어서, 일반식(35)의 N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르를 테트라히드로푸란과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 비친핵성 염기 1 당량으로 처리하고, 이어서 일반식(36)의 4-할로부텐을 첨가하여 일반식(37)의 2-(3-부테닐)-N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 b에 있어서, 일반식(37)의 2-(3-부테닐)-N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르의 N-(페닐메틸렌) 관능기를 에틸 에테르와 같은 적합한 비양자성 용매 중의 염산을 사용하는 것과 같은 산성 조건하에서 가수 분해시켜서 일반식(38)의 2-(3-부테닐)-글리신 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 c에 있어서, 일반식(38)의 적합한 아미드 화합물은 일반식(16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 화합물을 염화메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 EEDQ를 사용하는 것과 같은 커플링 반응 조건하에서 일반식(39)의 2-(3-부테닐)-글리신 메틸 에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 d에 있어서, 일반식(39)의 적합한 아미드 화합물의 올레핀 관능기를 염화메틸렌 및 메탄올과 같은 적합한 용매 혼합물 중에서 오존으로 처리하는 것과 같은 산화성 절단의 조건하에서 일반식(40)의 적합한 알데히드 화합물로 전환시킬 수 있다.
A가 단일 결합인 일반식(I)의 화합물을 상기 반응식 F, 단계 c-e 및 반응식 A에서 요약된 바와 같은 방법으로 일반식(40)의 적합한 알데히드로부터 제조할 수 있다.
A가 단일 결합된 일반식(I)의 화합물의 각각의 3(S) 및 3(R) 에스테르는 일반식(40)의 적합한 알데히드로부터 상기 반응식 F, 단계 c에서 요약된 바와 같은 방법으로, 반응식 F, 단계 c에 기재된 고리화 반응시켜 형성된 엔아민 화합물의 3(S) 및 3(R) 에스테르를 분리시키고 반응식 F, 단계 d-e 및 반응식 A에 요약된 바와 같은 방법을 완결함으로써 제조할 수 있다.
R1및 R3기들을 당업계에 상기 공지되고 상기 반응식 A 및 표 1에 기재된 바와 같은 기술 및 방법에 의하여 조작할 수 있다.
반응식 D 및 F에 요약된 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 당업자에게 용이하게 입수 가능하다. 예를 들면, Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(아미노)-L-알라닌은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 107(24), p. 7105,(1985년)]에 기재되어 있고, N-(페니레틸렌)글리신 메틸 에스테르는 문헌[J. Org. Chem., 41, p. 3491(1976년)]에 기재되어 있고, 알릴 트리클로로아세트이미데이트는 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1(11)p. 2247 (1985년)]에 기재되어 있다. 3,4-(디카르복에톡시)트리오펜은 문헌[Bull. Chem. Soc.Jpn. 41, 2532, 1968]에 기재되어 있고, 3,4-(디카르보에톡시)피롤은 문헌[Tetrahedron Lett., 3165, 1971]에 기재되어 있다.
다음의 실시예는 반응식 A 내지 G에 기재된 바와 같은 통상적인 합성을 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시적이고, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 다음의 용어들은 다음에 표시한 의미를 갖는다; “g”은 그램을 나타내고;“mmol”은 밀리몰을 나타내고; “ml”은 밀리리터를 나타내고; “bp”는 비점을 나타내고; “mp”는 융점을 나타내고; “℃”는 섭씨 온도를 나타내고; “mmHg”는 수은주의 밀리미터를 나타내고; “μl”는 마이크로리터를 나타내고; “㎍”은 마이크로그램을 나타내고; “μM”은 마이크로몰을 나타낸다.
[실시예 1]
[MDL 102, 353]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
[반응식 F]
[단계 a]
[(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-히드록시-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르]
프탈산 무수물 1.82kg(12.3 mole), (S)-페닐알라닌 1.84kg(11.1mole) 및 무수 디메틸포름아미드 2.26 l를 혼합시켰다. 질소 대기하에 115-120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 급속하게 교반중인 물 32.6 l에 붓고, 0℃에서 일야동안 냉각시켰다. 여과하고, 냉수 2 l로 2회 세척하고 공기 건조시켰다. 9 A 에탄올 8.05 l 및 물 8.05 l의 혼합물 중에 용해시키고 환류 온도에서 가열시켰다. 중력 여과하고, 실온까지 냉각시키고, 약 0℃에서 일야동안 냉각시켰다. 결정화된 생성물을 여과시키고, 차가운 9A 에탄올/물(50:50) 2 l로 2회 세척하고 공기 건조시켜 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 2.96kg(90.3%)을 얻었다. 융점 : 177-179℃
N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 50.2g(0.17 mole), 염화메틸렌 660 ml 및 디메틸포름아미드 0.5 ml를 질소 대기하에서 혼합시켰다. 염화옥살릴 17.7 ml(0.2 mole)을 교반시키면서 약 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 54.3 g(101.9%)을 고상물로서 얻었다.
6-히드록시-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르, 염산염 33.5 g(0.1 mole) 및 디메틸포름아미느 201 ml를 혼합시키고, 약 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 두었다. 포트(pot)의 온도가 0-5℃에서 유지되도록 냉각시키면서 N-메틸모르폴린 51ml(0.46 mole)을 적가하였다. 0-5℃에서 추가로 10분 동안 교반시키고, 온도가 0-5℃에서 유지되도록 냉각시키면서 염화메틸렌 270 ml 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 53.5g(0.17 mole)의 용액을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.
염화메틸렌을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 800 ml로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 물 800 ml로 추출시키고, 유기상을 분리시키고, 1N 염산 270 ml에 이어서 물 500 ml로 3회 추출시켰다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 여과 및 증발시켜 조 생성물 76 g(98%)을 얻었다. 조 생성물을 뜨거운 톨루엔 223.5ml 중에 용해시키고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 약 0℃에서 일야동안 냉각시켰다. 결정화된 생성물을 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 56.6 g(76%)을 얻었다. 융점 : 128-130℃
[반응식 F]
[단계 b]
[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-6-옥소-(S)-노르르이신, 메틸 에스테르]
염화옥살릴 80 ml(0.92 mole) 및 염화메틸렌 2 l를 혼합시키고 질소 대기하에 두었다. -50℃ 이하로 냉각시키고, 염화메틸렌 425 ml 중의 디메틸 술폭시드 65.4 ml(0.92 mole)의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반시키고, 염화메틸렌 800 ml 중의 (S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-히드록시-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르 200 g(0.456 mole)의 용액을 약 45분에 걸쳐서 첨가하고, 포트의 온도를 -50℃ 이하에서 30분 동안 유지시켰다. 30분에 걸쳐서 트리에틸아민 420 ml(3.01 mole)를 첨가하였다. 1시간 15분에 걸쳐서 0℃까지 가온시키면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 12 l들이 플라스크에 옮겼다. 물 6.741 l 중의 OXONE (칼륨퍼옥시모노술페이트) 566 g의 용액을 포트의 온도가 15℃ 이하에서 유지될 정도의 속도로 첨가하면서 교반 및 냉각시켰다. 5분 동안 교반시키고, 유기상을 분리시키고, 수성상을 염화메틸렌 1 l로 추출시켰다. 유기상을 한데 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 표제 화합물을 용액으로서 얻었다.
[반응식 F]
[단계 c]
[[S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르]
염화메틸렌 (약 4.5 l) 중의 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-옥소-(S)-노르로이신, 메틸 에스테르 용액을 12 l들이 플라스크에 옮기고, 질소 대기하에 두었다. 교반시키고, 트리플루오로아세트산 440 ml(5.71 mole)을 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 약 0℃까지 급냉시켰다. 이 혼합물을 격렬히 교반시킨 후, 여기에 포트의 온도가 약 0℃에서 유지되는 속도의 저속 흐름으로 물 3.4 l 중의 수산화나트륨 240 g(6.0 mole)의 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 염화메틸렌 1 l로 추출시켰다. 유기상을 한데 합하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후 진공하에서 제거하여 잔류물 262 g(137%)을 얻었다.
이 잔류물을 디에틸 에테르 1 l 중에 용해시키고, 물 500 ml로 5회 세척하였다. 유기상을 진공하에서 증발시켜 잔류물 229 g을 얻었다. 잔류물을 염화메틸렌 200 ml로 희석시키고, 실리카겔 크로마토그래피(염화메틸렌을 용출제로서 사용)시켜 255 g의 점성 잔류물을 얻었다.
이 잔류물을 디에틸 에테르 250 ml로 희석시키고, 실온에서 24시간 동안 방치시켰다. 고상물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 융점이 140-142.5℃인 물질 123.2g을 얻었다. 포트의 온도가 75℃에 도달될 때 까지 용매를 비등시켜 제거함으로써 재결정화 (염화메틸렌 125 ml/이소프로판올 615 ml를 사용)시키고, 생성된 시료를 24 시간 동안 방치시켰다. 여과후, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 101.5g을 얻었다. 융점:144-146℃
진공 하에서 상기 생성물 101.5 g으로부터의 여액을 증발시켜 24 g의 잔류물을 얻었다. 재결정화(이소프로판올)시켜 표제 화합물 3.5 g을 추가로 얻었다.
상기 생성물 123.2 g으로부터 여액을 진공하에서 증발시켜 오일 62 g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 25%/헥산 75%)로 정제시켜 21-500 ml의 분획물을 수집하였다. 분획물 9-20을 한데 모으고, 진공하에서 증발시켜 점성 오일 35 g을 얻었다. 이를 3회 재결정화(이소프로판올/5ml/g)시켜 융점이 142.5-144.5℃인 표제 화합물 11.9g을 추가로 얻었다. 유용한 물질의 전체 수득량은 116.9 g(61.3%)이었다.
[반응식 F]
[단계 d]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
트리플루오로메탄술폰산 500 g(3.33 mole) 및 트리플루오로아세트산 무수물 74.8 ml(0.53 mole)을 혼합시키고, 질소 대기하에 두었다. 교반시킨 후 포트의 온도가 35 ℃ 이하로 유지되는 정도의 속도로 냉각시키면서 염화메틸렌 1 l 중의 [S-[R*,R*)]-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르 200 g(0.48 mole)의 용액을 첨가시켰다. 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 격렬하게 교반시킨 빙수 5 l에 붓고 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 1 l로 3회 추출시키고, 유기상을 한데 모으고, 물 500 ml로 3회 세척하였다. 이를 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 4 l 중에 용해시키고, 1/4 포화 탄산수소칼륨 1 l에 이어서 1/3 포화 탄산수소칼륨 1 l로 7회 추출시켰다. 수용성 추출물을 합하고, 에틸 아세테이트 2 l로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 교반시키고 5-10 ℃로 냉각시켰다. 진한 염산 약 750 ml를 사용하여 pH를 2로 조정하였다.
유기상을 분리시키고, 수성상을 아텔 아세테이트 1 l로 3회 추출시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 물 1 l로 3회에 이어서 염화나트륨 포화 용액 0.8 l로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고, 에틸 아세테이트 200 ml로 3회 세척하였다. 진공하에서 증발시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산 188.3 g(101.5%)을 무색 포움으로서 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산 113.9 g(0.28 mole)을 염화메틸렌 1.2 l 중에 용해시키고, 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 염화메틸렌 200 ml로 3회 세척하였다. 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 860 ml 중에서 용해시키고, 질소 대기하에 두었다. 탄산세슘 98.9 g(0.3 mole)을 한번에 첨가시켰다. 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 브로모디페닐메탄 164.8 g(0.67 mole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 2.464 l 및 물 630 ml로 급냉시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 625 ml로 7회, 1/4 포화 탄산수소칼륨 625 ml, 물 625 ml 및 염화나트륨 625 ml 포화 용액으로 계속해서 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공하에서 증발시켜 오일 214.4 g을 얻었다. 합한 수성 세척물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 ml)로 추출하고, 물 (4 x 300 ml)로 세척하고 건조했다. (MgSO4). 여과하고 진공증발시켜 오일 20.2 g을 추가로 얻었다.
상기 조 생성물 234.6 g을 염화메틸렌 200 ml 중에 용해시키고, 용출제로서 염화메틸렌 2 l를 사용하여 실리카겔 213 g을 통해서 플러그 여과시켰다. 포트의 온도를 최대 65℃에 도달되도록 가온시키면서 용매를 비등시켜 제거하고, 헥산 3 l로 대체시켰다. 실온까지 냉각시키고, 침전된 오일을 기울여 따라내고, 결정화(9A 에탄올)시켜 표제 화합물 96.6 g(60%)을 얻었다. 융점 : 153-155℃
[반응식 F]
[단계 e]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 170.9 g(0.3 mole), 히드라진 모노히드레이트 34.4 g(0.68 mole) 및 메탄올 3.4]를 질소 대기하에서 혼합시켰다. 5시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고 여과하여 프탈로일 히드라지드를 제거하였다. 여액을 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 클로로포름 600 ml 중에서 슬러리화시켰다. 여과하여 불용성 프탈로일 히드라지드를 제거시키고 클로로포름 210 ml로 4회 세척하였다. 여액을 물 429 ml로 4회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물의 고상 잔류물 142 g(107.7%)을 얻었다.
[반응식 A]
[[4S-[α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산]
디에틸말로네이트 15.2 ml(0.100 mol)를 테트라히드로푸란 800 ml 중에 용해시켰다. 이를 빙조 중에 냉각시킨 후 광유 중의 80% 수소화나트륨 3.0 g(0.10 mol)으로 처리하였다. 용액이 얻어질 때까지 교반시킨 후 α,α’-디브로모-o-크실렌 26.4 g(0.100 mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 수소화나트륨 3.0 g(0.10 mol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 여과 조제를 통해 여과시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.2-(디카르보에톡시)인단 16.0 g(61.5%)을 담황색 오일로서 얻었다.
2.2-(디카르보에톡시)인단 15.9 g(60.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 ml 중에 용해시켰다. 물 14 ml 및 염화메틸렌 7.0 g(0.16 mol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 4 시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 후, 물 150 ml 및 염화메틸렌 (2 x 150 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 150 ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 실리카겔의 플러그에 통과시켜 2-(카르보에톡시)인단 6.49 g(56%)을 황갈색 오일로서 얻었다.
2-(카르보에톡시)인단 6.49 g(34.1 mmol)을 95% 에탄올 150 ml 및 물 75 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 9.5 g(0.17 mol)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 150 ml 및 에틸 에테르 (2 x 150 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 염산을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 염화메틸렌 150 ml로 2회 추출하고, NaSO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜 2-인단카르복실산 3.82 g(69%)을 황갈색 고상물로서 얻었다.
2-인단카르복실산 3.82g(23.5 mmol)을 메탄올 60 ml 중에 용해시킨 후, 디메톡시 프로판 5.8 ml(47 mmol) 및 황산 0.8 ml로 처리하였다. 이를 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 염화메틸렌 75ml로 희석시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 35 ml로 세척하였다. 수성층을 염화메틸렌 30 ml로 추출하고, 한데 모은 유기물을 염수 30 ml로 세척한 후, NaSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔의 플러그를 통과시켜 2-(카르보메톡시)인단 3.98 g(95.9%)을 황색 오일로서 얻었다.
디이소프로필아민 0.88 ml(6.28 mmol)을 테트라히드로푸란 7.5 ml 중에 용해시켰다. 빙조에서 냉각시키고, 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 3.6 ml(5.75 mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 5 ml 중의 2-(카르보메톡시)인단 888 mg(5.04 mmol) 용액을 첨가하였다. 45분 동안 교반시킨 후, t-부틸 브로모아세테이트 1.0 ml(6.2 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시키고, 염화암모늄 포화 용액 6 ml를 첨가하고 실온까지 가온시켰다. 에틸 에테르 75 ml 및 물 10 ml 사이에 분배시켰다. Na2SO4상에서 건조하고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(7:1)로 정제시켜 2-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시메틸 인단 1.28 g(73.1%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
2-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시메틸)인단 1.28 g(4.41 mmol)을 95% 에탄올 30 ml 및 물 15 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 1.4 g(25 mmol)로 처리한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물 40 ml를 첨가하고, 에틸 에테르 30 ml로 2회 추출시키고, 수성상을 고상 타르타르산으로 pH 3까지 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 하에서 증발시켜 2-카르복시-2-(카르보-t-부틸옥시메틸)인단 1.08 g(88.6%)을 담황색 고상물로서 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 150 mg(0.34 mmol) 및 EDC 98 mg(0.50 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시켰다. 2-카르복시-2-(카르보-t-부틸옥시메틸)인단 118 mg (0.426 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 35 ml 및 1N 염산 6 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 탄산수소나트륨 포화 용액 6 ml로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트 (2:1)]로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보-t-부틸옥시메틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 208 mg(87.4%)을 백색 고상물로서 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보-t-부틸옥시메틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 205 mg(0.293 mmol)을 염화메틸렌 3 ml 중에 용해시킨 후, 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 0.8 ml(1 mmol) 및 아니솔 0.2 ml(1.8 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 50 ml로 희석시키고, 염수 15 ml로 2회 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[5% 아세트산과 함께 헥산/에틸 아세테이트(2:1) 내지 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 정제시켜 표제 화합물 110 mg(78.6%)을 얻었다.
[실시예 2]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산 67 mg(0.14 mmol)을 염화메틸렌 1ml 중에 용해시키고, 무수 MgSO460 mg 상에서 건조시켰다. 여과 후, 염화메틸렌 20 ml로 3회 세척하였다. 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시킨 후 질소 대기하에 두었다. 탄산세슘 100 mg(0.3 mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42 mg(0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 3 ml 및 물 10 ml로 급냉시켰다. 유기상을 분리하여 물 10 ml로 7회, 1/4 포화 탄산수소칼륨 용액 10 ml, 물 20 ml 및 염화나트륨 포화 용액 10 ml로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(2-카르보메톡시메틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산]
2-인단카르복실산 1.62 g(10 mmol)을 디메틸 포름아미드 5 ml 중에 용해시키고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 7.5 g(50 mmol) 및 이미다졸 6.8 g(0.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반시키고, 에틸 에테르 및 물에 붓고 유기상을 분리하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 증발시켜 2-(카르보-t-부틸디메틸실릴옥시)인단을 얻었다.
디이소프로필아민 0.88 ml(6.28 mmol)을 테트라히드로푸란 7.5 ml 중에 용해시키고, 질소 대기하에 두었다. 빙조에서 냉각시키고, 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 3.6 ml 용액 (5.75 mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후 78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 5 ml 중의 2-(카르보-t-부틸디메틸실릴옥시)인단 1.39 g 용액(5.04 mmol)을 첨가하였다. 45분 동안 교반시키고 나서 메틸 브로모아세테이트 949 mg(6.2 mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반시키고, 염화암모늄 포화용액 6ml를 첨가하고 실온까지 가온시켰다. 에틸 에테르 75 ml 및 물 10 ml 사이에 분배시켰다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 2-(카르보-t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(카르보메톡시메틸)인단을 얻었다.
2-(카르보-t-부틸디메틸실릭옥시)-2-(카르보메톡시메틸)인단 3.17 g(9.13 mmol)을 테트라히드로푸란 11 ml 중에 용해시키고, 아르곤 대기하에 두었다. 테트라히드로푸란 중의 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 11 ml(11 mmol)을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 용매를 증발시켜 2-카르복시-2-(카르보메톡시메틸)인단을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 150 mg(0.34 mmol) 및 EDC 98 mg (0.50 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시켰다. 2-카르복시-2-(카르보메톡시메틸)인단 100 mg(0.426 mmol)을 처리하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 35 ml 및 1N 염산 6 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 탄산수소나트륨 6 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-(카르보메톡시메틸)-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보메톡시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 3.28 g(5 mmol)을 무수 메탄올 10 ml 중에 현탁시키고, 10% 팔라듐/탄소 0.2-0.3 g을 첨가하였다. 무수 포름산암모늄 23 mmol을 아르곤 대기하에서 한번에 첨가하였다. 실온에서 3-40분 동안 교반시키고, 여과 조제를 통과하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 무수 메탄올 10 ml로 세척하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보메톡시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보메톡시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산 137 mg(0.28 mmol)을 염화메틸렌 1ml 중에 용해시킨 후, 무수 MgSO460 mg 상에서 건조시켰다. 여과 후, 염화메틸렌 20 ml로 3회 세척하였다. 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시킨 후, 질소 대기하에 두었다. 탄산세슘 100 mg(0.3 mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42 mg(0.28 mmol)을 첨가하였다 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 3ml 및 물 10 ml로 급냉시켰다. 유기상을 분리하여 물 10 ml로 7회, 1/4 포화 탄산수소칼륨 용액 10 ml, 물 10 ml 및 염화나트륨 포화 용액 10ml로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보메톡시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르 72 mg(0.12 mmol)을 메탄올 3 ml 및 1N 수산화리튬 수용액 0.50 ml(0.50 mmol) 중에 용해시켰다. 아르곤 대기하의 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 진공하에서 1.5 ml까지 감소시킨 후, 2N 염산 2 ml 용액을 급속히 교반시키면서 적가하였다. 생성 침전물을 수집하고, 물로 세척한 후, 진공 데시케이터내에서 1시간 동안 건조하였다. 35℃에서 일야 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르보메톡시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 79 mg(0.12 mmol)을 메탄올 3 ml 및 1N 수산화리튬 수용액 0.50 ml(0.50 mmol) 중에 용해시켰다. 아르곤 대기하의 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 진공하에서 1.5 ml까지 감소시킨 후, 2N 염산 용액 2 ml를 급속히 교반시키면서 적가하였다. 생성 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 데시케이터 내에서 1시간 동안 건조시켰다. 35℃에서 일야동안 건조시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 180 mg(0.28 mmol)을 염화메틸렌 1 ml 중에서 용해시키고, 무수 MgSO460 mg 상에서 건조시켰다. 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시키고, 질소 대기하에 두었다. 탄산세슘 100 mg(0.3 mmol)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42 mg(0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 3 ml 및 물 10 ml로 급냉시켰다. 유기상을 분리하여 물 10 ml로 7회, 1/4 포화 탄산수소칼륨 용액 10 ml, 물 10 ml 및 염화나트륨 포화 용액 10 ml로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공하에서 증발시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 3.78 g(5 mmol)을 무수 메탄올 10 ml 중에 현탁시키고, 10% 팔라듐/탄소 0.2-0.3 g을 첨가하였다. 무수 포름산암모늄 (23 mmol)을 아르곤 대기하에서 한번에 첨가하였다. 실온에서 3-40분 동안 교반시키고, 여과 조제를 통과하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 무수 메탄올 10 ml로 세척하였다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산]
디이소프로필아민 1.4 ml(10 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 헥산중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 5.4 ml(8.6 mmol)을 적가하였다. 15분 동안 교반시키고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라히드로푸란 10 ml 중의 메틸 시클로펜탄카르복실레이트 966 mg(7.54 mmol) 용액을 첨가하였다. 45분 동안 교반시키고 나서 1.3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 1.2 ml(10 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반시킨 후, t-부틸 브로모아세테이트 1.46 ml(9.04 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 5 시간 동안 교반시키고, 냉각조를 제거하고, 10분 후 염화암모늄 포화 수용액 5 ml로 급냉시켰다. 물 50 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml 사이에 분배시켰다. Na2SO4상에서 건조시키고, 실리카겔 [헥산/에틸 아세테이트 (4:1)]의 플러그를 통과시켜 1-(카르보메톡시)-1-카르보-t-부틸옥시메틸)시클로펜탄을 얻었다.
1-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시메틸)시클로펜탄 1.84 g(7.59 mmol)을 95% 에탄올 50 ml 및 물 25 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 2.6 g(46 mmol)로 처리하였다. 실온에서 48 시간동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 물 50 ml 및 에틸 에테르 150 ml 사이에 분배시켰다. 수성상을 고상 타르타르산으로 산성화시키고, 염화메틸렌 125 ml로 추출하였다. 유기상을 염수 50 ml로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜 1-카르복시-1-(카르보-t-부틸옥시메틸)시클로펜탄 1.23 g( 71%)을 담황색 오일로서 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸메틸 에스테르 220 mg(0.50 mmol), EDC 144 mg(0.75 mmol) 및 1-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시메틸)시클로펜탄 130 mg(0.57 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 3 ml, 에틴 아세테이트 30 ml 및 5% 황산 20 ml로 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 탄산수소나트륨 포화용액 15 ml로 세척하였다. 산성상을 에틸 아세테이트 20 ml로 재추출시키고 유기상을 합하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(2:1) 내지 헥산/에틸 아세테이트(3:2)]로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-카르보-t-부틸옥시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 170 mg(52%)을 백색 포움으로서 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-카르보-t-부틸옥시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 170 mg (0.261 mmol)을 염화메틸렌 3 ml 중에 용해시킨 후, 아니솔 0.28 ml(2.6 mmol)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ml(1 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 75 ml 및 염수 (2 x 20 ml)사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피[헥산/에틸아세테이트(2:1)]로 정제시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
[실시예 8]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[5-카르복시메틸-5-옥소-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
[반응식 D]
[단계 a]
[N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린, 메틸 에스테르]
염화메틸렌 450 ml 중에 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 90 g(0.3 mol)을 슬러리화시키고, 이 슬러리에 염화옥살릴 54 ml(0.62 mol)를 적가하였다. 혼합물을 건조대기(CaSO4관)하에 놓고, 디메틸포름아미드 10 μl로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산염화물을 회색 무정형 고상물로서 얻었다.
테트라히드로푸란 300 ml 중에 세린 메틸 에스테르 염산염 56 g(0.36 mol)을 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 메틸모르폴린 88 ml(0.8 mol)를 첨가하였다. 혼합물에 테트라히드로푸란 200 ml 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산염화물의 용액을 적가하였다. 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기상을 분리시켰다. 물에 이어 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 에틸 아세테이트로의 농도 구배)로 정제시켜 표제 화합물 80.8g(67%)을 얻었다. 융점 129-132 ℃
[반응식 D]
[단계 b]
[N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-프로페닐-L-세린, 메틸 에스테르]
염화메틸렌/시클로헥산 (1:1) 600 ml 중에 N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린, 메틸 에스테르 25 g(63 mmol)을 용해시켰다. 여기에 알릴 트리클로로아세트이미데이트 26 g (128 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 5 ml(56.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하의 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 염화메틸렌으로 희석시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 35 % 에틸 아세테이트/헥산으로의 농도 구배)로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 95-97℃
[반응식 D]
[단계 c]
[[S-(R*,R*)]-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-카르복실산, 메틸 에스테르]
염화메틸렌/메탄올(10:1) 220 ml 중에 N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-O-2-프로페닐-L-세린, 메틸 에스테르 13 g(29.8 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 청색이 유지될 때까지 오존/산호 혼합물을 약 10분 동안 스파징시켰다. 질소를 -78℃에서 10분 동안 스파징시켜 과량의 오존을 제거하였다. 혼합물을 아황산 메틸 60 ml(0.82 mmol)로 처리하고, 실온까지 가온하였다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 중간체 N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린, 메틸 에스테르 13.6 g을 포움으로서 얻었다.
염화메틸렌/트리플루오로아세트산(10:1) 330 ml 중에 N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린, 메틸 에스테르 13.6 g을 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시키고, 재결정화(에틸 아세테이트/헥산)시켜 표제 화합물 8.52 g(68%)을 얻었다. 융점 70-72℃.
[반응식 D]
[단계 d]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
염화메틸렌 5 ml 중에 [S-(R*,R*)]-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-카르복실산, 메틸 에스테르 2.5 g (5.9 mmol)을 용해시키고, 상기에서 제조한 트리플루오로메탄술폰산 4.0 ml(45 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 1.0 ml (7.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 놓고, 실온에서 123시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음 200 g 및 에틸 아세테이트 200 ml를 함유하는 분액 깔때기 중에 부었다. 유기상을 분리시키고, 물 200 ml(3회) 및 염화나트륨 포화 용액 100 ml로 세척하였다. 유기상을 10 중량% 탄산수소칼륨 40 ml (4회) 및 물 40 ml로 처리하였다. 합한 염기성 수성상을 에틸 아세테이트 100 ml로 층을 형성시키고, 빙조중에서 냉각시켰다. 온도는 5-10 ℃로 유지시키면서 6N 염산을 적가하여 pH 1까지 조정하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 200 ml로 3회 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 고진공하의 56 ℃에서 24시간 동안 건조시켜 중간체 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-옥사지노[3.4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 1.75 g (73%)을 얻었다.
염화메틸렌 12 ml 중에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 500 mg (1.23 mmol)을 용해시키고, 디페닐디아조메탄 360 mg(1.86 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 5시간 30분 동안 교반시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 35% 에틸 아세테이트/헥산으로의 농도 구배)로 정제시켜 표제 화합물 563 mg( 80%)을 얻었다. 융점 178-181 ℃ (이소프로판올)
[반응식 D]
[단계 e]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
메탄올 5 ml 중에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 296 mg(0.517 mmol)을 용해시키고, 메탄올 중의 1M 히드라진 모노히드레이트 용액 1.1 ml(1.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 염화메틸렌 10 ml중에 슬러리화 시켰다. 슬러리를 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 218 mg(95%)을 얻었다.
[반응식 A]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르복시메틸-5-옥소-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-옥사지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산]
에탄올 500 ml 중에 4,5-이마다졸디카르복실산 31.2 g(0.2 mol)을 용해시키고, 진한 황산 0.5 ml로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃로 16시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 진공하에서 용매를 50% 감소시켰다. 에틸 에테르 500 ml로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척한 후 다시 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 4,5-(디카르보에톡시)이미다졸을 얻었다.
디옥산/물(50/50) 25 ml 중에 4,5-(디카르보에톡시)이미다졸 1.06 g(5 mmol) 및 트리에틸아민 1.5 ml(7.5 mmol)을 용해시켰다. [2-(t-부틸옥시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴] 1.36 g(5.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 여기에, 물 7.5 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고, 수성상을 분리시키고, 에틸 아세테이트 10 ml로 세척하였다. 유기상을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디카르보에톡시)이미다졸을 얻었다.
무수 테트라히드로푸란 30 ml 중에 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디카르보에톡시)이미다졸 3.12 g(10 mmol)을 용해시키고, -20℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 수소화붕소 리튬 용액 7 ml로 처리하고, 질소 대기하에서 수일 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 조심스럽게 첨가하고, 에틸아세테이트와 5% 염산 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디히드록시메틸)이미다졸을 얻었다.
테트라히드로푸란 60 ml 중에 N-브로모숙신이미드 1.78 g(0.01 mol)을 용해시키고, 테트라히드로푸란 중의 트리페닐포스핀 2.62 g(0.01 mol)의 용액을 첨가 하였다. 혼합물에 테트라히드로푸란 25 ml 중의 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디히드록시메틸)이미다졸 1.14 g(5 mmol)의 용액을 첨가하고, 대부분의 고상물이 용액이될 때까지 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디브로모메틸)이미다졸을 얻었다.
테트라히드로푸란 800 ml중에 디에틸말로네이트 15.2 ml(0.100 ml)을 용해시켰다. 혼합물을 빙조 중에서 냉각시키고, 광유 중의 80% 수소화나트륨 3.0 g(0.10 mol)으로 처리하였다. 용액이 얻어질 때까지 교반시키고, N-(카르보-t-부틸옥시)-4,5-(디브로모메틸)이미다졸 35.4 g(0.100 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반시킨 후, 수소화나트륨 3.0 g(0.10 mol)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 여과 조제를 통해 여과시키고, 용액을 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜, 5,5-(디카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸을 얻었다.
디메틸술폭시드 140 ml 중에 5,5-(디카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸 21.3 g(60.6 mmol)을 용해시켰다. 혼합물에 물 14 ml 및 염화리튬 7.0 g(0.16 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 150 ml와 염화메틸렌 (2 x 150 ml)사이에 분배하였다. 유기상을 물 150 ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-시클로펜트이미다졸을 얻었다.
95% 에탄올 150 ml 및 물 75 ml 중에 5-(카르보에톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)시클로펜트이미다졸 9.5 g(34.1 mmol)을 용해시켰다. 혼합물에 수산화칼륨 9.5 g(0.17 mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 150 ml와 에틸 에테르 150 ml(2회) 사이에 분배시켰다. 수성상을 염산으로 pH 1까지 산성화시켰다. 염화메틸렌 150 ml로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸을 얻었다.
메탄올 60 ml 중에 5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸 5.9 g(23.5 mmol)을 용해시키고, 디메톡시프로판 5.8 ml(47 mmol) 및 황산 0.8 ml로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 염화메틸렌 75 ml로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 35 ml로 세척하였다. 수성 상을 염화메틸렌 30ml로 추출시키고, 합한 유기물을 염수 30 ml로 세척하고, Na2SO4상에서 건조 시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸을 얻었다.
테트라히드로푸란 30 ml 중에 디이소프로필아민 3.5 ml(25 mmol)를 용해시켰다. 혼합물에 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 14 ml(22.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. 5-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸 5.32 g(20 mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 t-부틸 브로모아세테이트 4.0 ml(25 mmol)을 첨가하고, 실온까지 일야동안 서서히 가온시켰다. 용액을 염화암모늄 용액 10 ml로 급냉시키고, 물 25 ml와 에틸 에테르 50 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 정제시켜 5-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸을 얻었다.
95% 에탄올 60 ml 및 물 30 ml 중에 5-(카르보메톡시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-시클로펜트이미다졸 3.48 g(9.17 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 수산화칼륨 2.94 g(52 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 여기에 물 75 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출시켰다. 합한 에테르상을 물 75 ml를 추출시키고, 혼합한 수성상을 1M 타르타르산 용액으로 산성화(pH 2-3)시켰다. 에틸 아세테이트 125 ml로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고 나서 여과시켜 5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-시클로펜트이미다졸을 얻었다.
테트라히드로푸란 5 ml 중에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-1-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 200 mg(0.454 mmol) 및 EDC 130 mg(0.68 mmol)을 용해시켰다. 혼합물 5-(카르복시)-1-(카르보-t-부틸옥시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-시클로펜트이미다졸 166 mg(0.454 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 5% 황산 15ml를 세척한 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 15 ml로 세척하였다. NaSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-옥사지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
염화메틸렌 3 ml 중에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(카르보-t-부틸옥시)-5-옥소-1-(카르보-t-부틸옥시)-시클로펜트이미다졸)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-옥사지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐 메틸 에스테르 129 mg(0.163 mmol)을 용해시키고, 아니솔 0.19 ml(1.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 얼음-메탄올 조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ml(10 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ml 및 염수 15 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수 15 ml로 세척하였다. NaSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 9]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르복시메틸-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
무수 테트라히드로푸란 30 ml 중에 3,4-(디카르보에톡시)푸란 2.12 g (10 mmol)을 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 2N 수소화붕소리튬 용액 7 ml로 처리하고, 질소 대기하에서 수일 동안 교반시켰다. 혼합물에 물을 조심스럽게 첨가시키고, 에틸 아세테이트 및 5 % 염산 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜, 3,4-(디히드록시메틸)푸란을 얻었다.
2,4,6-콜리딘 12.4 g 중에 3,4-(디히드록시메틸)푸란 11.9 g (0.093 mmol)을 용해시키고, 디메틸포름아미드 80 ml 중의 브롬화리튬 7.9 g (91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -50℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 놓았다. 메탄술포닐 클로라이드 11.8 g을 0℃ 이하의 온도가 유지되는 속도로 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 빙수에 부었다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 3,4-(디브로모메틸)푸란을 얻었다.
테트라히드로푸란 800 ml 중에 디에틸말로네이트 15.2 ml(0.100 mol)을 용해시켰다. 혼합물을 빙조 중에서 냉각시키고, 광유 중의 80% 수소화나트륨 3.0 g(0.10 mol)으로 처리하였다. 용액이 얻어질 때까지 교반시키고, 3,4-(디브로모메틸)푸란 23.8 g(0.100 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 수소화나트륨 3.0 (0.10 mol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 여과 조제를 통해 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.
디메틸술폭시드 140 ml 중에 5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]푸란 15.3 g (60.6 mmol)을 용해시켰다. 여기에, 물 14 ml 및 염화리튬 7.0 g (0.16 mol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 150 ml 및 염화메틸렌 (2 x 150 ml)사이에 분배시켰다. 유기상을 물 150 ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보에톡시-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.
95 % 에탄올 150 ml 및 물 75 ml 중에 5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 6.2 g(34.1 mmol)을 용해시켰다. 혼합물 수산화칼륨 9.5 g(0.17 mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 150 ml 및 에틸 에테르 (2 x 150 ml)사이에 분배시켰다. 수성상을 염산으로 pH 1.0 까지 산성화시켰다. 염화메틸렌 150 ml 로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.
메탄올 60 ml 중에 5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 3.6 g(23.5 mol)을 용해시키고, 디메톡시프로판 5.8 ml (47 mmol) 및 황산 0.8 ml로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 염화메틸렌 75 ml를 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 35 ml로 세척하였다. 수성상을 염화메틸렌 30 ml로 추출시키고, 혼합한 유기물을 염수 30 ml로 세척하고, NaSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔의 플러그를 통과시켜 5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.
테트라히드로푸란 30 ml 중에 디이소프로필아민 3.5 ml(25 mmol)를 용해시켰다. 혼합물에 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 14 ml(22.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. 여기에, 6-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 3.32 g(20 mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 t-부틸 브로모아세테이트 4.0 ml(25 mmol)을 첨가하고, 서서히 실온까지 일야동안 가온시켰다. 용액을 염화암모늄 용액 10ml로 급냉시키고, 물 25 ml 및 에틸 에테르 50 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 5-(카르보메톡시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.
95% 에탄올 60 ml 및 물 30 ml 중에 5-(카르보메톡시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 2.6 g (9.17 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 수산화칼륨 2.94 g(52 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 여기에, 물 75 ml를 첨가하고, 에틸 에테르 50 ml로 2회 추출시켰다. 합한 에테르상을 물 75 ml로 추출시키고, 합한 수성상을 1M 타르타르산 용액으로 산성화 (pH 2-3)시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 125 ml로 2회 추출시키고, NaSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 여과하여 5-(카르복시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란을 얻었다.
테트라히드로푸란 5ml 중에 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 208 mg(0.454 mmol) 및 EDC 130 mg(0.68 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 5-(카르복시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란 121 mg (0.454 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 5 % 황산 15 ml에 이어 탄산수소나트륨 포화 용액 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸-5-옥소2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]푸란)메틸이미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]-벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 115 mg(0.163 mmol)을 염화메틸렌 3ml 중에 용해시키고, 아니솔 0.19 ml(1.7 mmol)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ml(10 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ml 및 염수 15 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르복시메틸-5-옥소-4,5,6-트리히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
3,4-(디카르보에톡시)티오펜 2.28 g(10 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 2N 수소화붕소리튬 용액 7 ml로 처리하고, 질소 대기하에 수일 동안 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 에틸 아세테이트 및 5% 염산 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 3,4-(디히드록시메틸)티오펜을 얻었다.
3,4-(디히드록시메틸)티오펜 13.4 g(0.093 mol)을 2,4,6-콜리딘 12.4 g 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 80 ml 중의 브롬화리튬 7.9 g (91 mmol)의 용액에 첨가하였다. -50℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 놓았다. 메탄술포닐 클로라이드 11.8 g을 온도를 0℃ 이하로 유지시킬 수 있는 속도로 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 빙수에 부었다. 에틸 에테르로 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 3,4-(디브로로메틸)티오펜을 얻었다.
디에틸말로네이트 15.2 ml(0.100 mol)을 테트라히드로푸란 800 ml 중에 용해시켰다. 빙조 중에서 냉각시키고, 광유 중의 80% 수소화나트륨 3.0 g(0.10 mol)으로 처리하였다. 용액이 얻어질 때까지 교반시키고, 3,4-(디브로모메틸)티오펜 25.4 g(0.100 mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음 추가의 수소화나트륨 3.0 g (0.10 mol)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 여과 조제를 통해 여과시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.
5,5-(디카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]티오펜 16.2 g(0.6 mmol)을 디메틸술폭시드 140 ml 중에 용해시켰다. 물 14 ml 및 염화리튬 7.0g(0.16 mol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 4시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 물 150 ml 및 염화 메틸렌 (2 x 150 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 150 ml로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.
5-(카르보에톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 6.68 g(34.1 mmol)을 95% 에탄올 150 ml 및 물 75 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 9.5 g (0.17 mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 150 ml 및 에틸 에테르(2 x 150 ml)사이에 분배시켰다. 수성상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 150 ml로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켜 5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.
5-(카르복시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 3.95 g(23.5 mmol)을 메탄올 60 ml 중에 용해시키고, 디메톡시프로판 5.8 ml (47 mmol) 및 황산 0.8 ml로 처리하였다. 실온에서 6일 동안 교반시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 염화메틸렌 75 ml로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 35 ml로 세척하였다. 수성상을 염화메틸렌 30 ml로 추출시키고, 합한 유기상을 염수 30 ml로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.
디이소프로필아민 3.5 ml(25 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시켰다. 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 14 ml (22.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다.
5-(카르보메톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 3.64 g(20 mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반시켰다. t-부틸 브로모아세테이트 4.0 ml(25mmol)을 첨가하고, 실온으로 일야동안 서서히 가온시켰다. 염화암모늄 용액 10 ml를 사용하여 용액을 급냉시키고, 물 25 ml 및 에틸 에테르 50 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 5-(카르보메톡시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.
5-(카르보메톡시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 2.7 g (9.17 mmol)을 95% 에탄올 60 ml 및 물 30 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 2.94 g(52 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 75 ml를 첨가하고, 에틸 에테르 50 ml로 2회 추출시켰다. 합한 에테르상을 물 75 ml로 추출시키고, 합한 수성상을 1M 타르타르산 수용액을 사용하여 산성화 (pH 2-3) 시켰다. 에틸 아세테이트 125 ml로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고 여과시켜 5-(카르복시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 208 mg(0.454 mmol) 및 EDC 130 mg (0.68 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시켰다.
5-(카르복시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜 128 mg (0.454 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 5% 황산 15 ml 에 이어 탄산수소나트륨 포화 용액 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]티오펜)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 118 mg(0.163 mmol)을 염화메틸렌 3 ml 중에 용해시키고, 아니솔 0.19 ml(1.7 mmol)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ml(10 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ml 및 염수 15 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
[반응식 E]
[단계 a]
[N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-프로페닐)아미노]-2-아미노-프로피온산, 메틸 에스테르]
Nα-(카르보벤질옥시)-β-(아미노)-L-알라닌 47.6 g(0.2 mol)을 메탄올 500 ml 중에 용해시키고, 진한 황산 0.5 ml로 처리하였다. 60 ℃로 16 시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 진공하에 용매를 50 % 감소시켰다. 에틸 에테르 500 ml로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액에 이어 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켜 Nα-(카르보벤질옥시)-β-(아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 얻었다.
Nα-(카르보벤질옥시)-β-(아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르 15.9 g (63 mmol)을 염화메틸렌/시클로헥산 (1:1) 600 ml 중에 용해시켰다. 알릴 트리클로로아세트이미데이트 26 g (128 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 5 ml(56.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 질소 대기하에 5시간 동안 교반시키고, 염화메틸렌로 희석시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 Nα-(카르보벤질옥시)-β-(아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 얻었다.
Nα-(카르보벤질옥시)-β-(알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르 663 mg(2.27 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시켰다. 피리딘 183 μl (2.27 mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 무수물 321 μl (2.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 일야 동안 교반시켰다. 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 Nα-(카르보벤질옥시)-β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 얻었다.
삼브롬화붕소 215 mg(0.86 mmol)을 플라스크 중에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 5 ml로 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 증발시켜 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 얻었다.
보론 트리스(트리플루오로아세테이트) 0.3 g(0.86 mmol)을 트리플루오로 아세트산 10 ml l중에 용해시키고, Nα-(카르보벤질옥시)-β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르 105 mg(0.27 mmol)을 얻었다. 아르곤 대기 하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 진공하에 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고 반복해서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르, 염산염을 얻었다.
β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르, 염산염 104.8g(0.36 mmol)을 테트라히드로푸란 300 ml 중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고, 4-메틸모르폴린 88 ml (10.8 mol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 200 ml 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 108.7 g (0.36 mol)의 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기상을 분리시켰다. 물에 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 E]
[단계 b]
[[S-(R*,R*)]-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진-3-카르복실산, 메틸 에스테르]
N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-프로페닐)아미노]-2-프로피온산, 메틸 에스테르 15.8 g (29.8 mmol)을 염화메틸렌/메탄올 (10:1) 220 ml 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고, 오존/산호 혼합물로 청색이 지속될 때까지 약 10분 동안 스파징시켰다. -78℃에서 10분 동안 질소로 스파징시켜 과량의 오존을 제거하였다. 황화 메틸 60 ml(0.82 mol)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 진공하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml 중에 용해시켰다. 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켜 중간체 N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-N-2-옥소에틸, 메틸 에스테르를 얻었다.
N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-옥소에틸)아미노]-2-아미노-프로피온산, 메틸 에스테르 15.9 g (29.8 mmol)을 염화메틸렌/트리플루오로아세트산(10:1) 330 ml 중에 용해시켰다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 E]
[단계 c]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르
[S-(R*,R*)]-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진-3-카르복실산, 메틸 에스테르 3.04 g (5.9 mmol)을 염화메틸렌 5 ml 중에 용해시키고, 상기에서 제조한 트리플루오로메탄술폰산 4.0 ml(45 mmol 및 트리플루오로아세트산 무수물 1.0 ml (7.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 질소 대기하에 방치시키고, 실온에서 123시간 동안 교반시켰다. 얼음 200 g 및 에틸 아세테이트 2 ml 가 들어 있는 분액 깔대기 내에 부었다. 유기상을 분리시키고, 물 200 ml로 3회 및 염화나트륨 포화 수용액 100 ml로 세척하였다. 유기상을 10 중량%의 탄산수소칼륨 40 ml로 4회 및 물 40 ml로 추출시켰다. 합한 염기성 유기상을 에틸 아세테이트 100 ml로 층을 형성시키고, 빙조 중에서 냉각시켰다. 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 6N 염산을 적가하여 pH를 1로 하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 200 ml로 3회 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 고진공하의 잔류물을 56℃에서 24시간 동안 건조시켜 중간체 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 616 mg(1.23 mmol)을 염화메틸렌 12 ml 중에 용해시키고, 디페닐 디아조메탄 360 mg(1.86 mmol)으로 처리하였다. 5시간 30분 동안 교반시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 E]
[단계 d]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 345 mg(0.517 mmol)을 메탄올 5ml 중에 용해시키고, 메탄올 중의 1M 히드라진 수화물 용액 1 ml (1.1 mmol)로 처리하였다. 실온에서 44시간 동안 교반시키고, 증발시키고, 진공하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 10 ml 중에 슬러리화시켰다. 여과시키고, 진공하에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 A]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
3,4-(디카르보에톡시)피롤 1.06 g(5mmol))을 디옥산/물 (50/50) 25 ml 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 완충시켰다. 10 ℃에서 디-t-부틸 디카르보네이트 1.2 g (5.5 mmol)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, pH 10을 유지하도록 이따금씩 완충시켰다. 시트르산나트륨/시트르산 완충액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 에테르로 3회 추출시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디카르보에톡시)피롤을 얻었다.
N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디카르보에톡시)피롤 3.11 g(10 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 수소화붕소리튬(2N 용액) 7ml로 처리하고, 질소 대기하에 수일 동안 교반시켰다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 에틸 아세테이트 및 5% 염산 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디히드록시메틸)피롤을 얻었다.
N-브로모숙신이미드 1.78 g(0.01 mol)을 테트라히드로푸란 60 ml 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중의 트리페닐포스핀 용액 2.62 g(0.01 mol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 25 ml 중의 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디히드록시메틸)피롤 1.14g (5mmol) 용액을 첨가하고, 대부분의 고상물이 용액이 될 때까지 교반시켰다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시켜 물로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디브로로메틸)피롤을 얻었다.
디에틸말로네이트 15.2 ml(0.100 mol)을 테트라히드로푸란 800 ml 중에 용해시켰다. 빙조 중에 용해시키고, 광유 중의 80% 수소화나트륨 3.0 g (0.10 mol)으로 처리하였다. 용액이 얻어질 때까지 교반시키고 N-(카르보-t-부틸옥시)-3,4-(디히드록시메틸)피롤 35.3 g(0.100 mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음 수소화나트륨 3.0 g (0.10 mol)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시키고 여과 조제를 통해 여과시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 5,5-(디카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
5,5-(디카르보에톡시)-2-(카르보-t-부톡시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 21.3 g(60.6 mmol)을 디메틸 술폭시드 140 ml 중에 용해시켰다. 물 14 ml 및 염화리튬 7.0 g (0.16 mol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 4시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 물 150 ml 및 염화메틸렌 (2 x 150 ml)사이에 분배시켰다. 유기상을 물 150 ml 로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
5-(카르보에톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 9.5 g (34.1 mmol)을 에탄올(95%) 150 ml 및 물 75 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 9.5 g (0.17 mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 150 ml 및 에틸 에테르(2 x 150 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 염화메틸렌 150 ml 로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켜 5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 5.9 g (23.5 mmol)을 메탄올 60 ml 중에 용해시키고, 디메톡시프로판 5.8 ml(47 mmol) 및 황산 0.8 ml로 처리하였다. 실온에서 1일 동안 교반시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 염화메틸렌 75 ml로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액 35 ml로 세척하였다. 수성상을 염화메틸렌 30 ml로 추출하고, 합한 유기상을 염수 30 ml로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 플러그를 통과시켜 5-(카르보메톡시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
디이소프로필아민 3.5 ml(25 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시켰다. 헥산 중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 14 ml(22.4 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. 5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 5.3 g (20 mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반시켰다. t-부틸 브로모아세테이트 4.0ml(25 mmol)을 첨가하고, 일야 동안 점차적으로 실온으로 가온시켰다. 염화암모늄 용액 10 ml를 사용하여 용액을 급냉시키고, 물 25 ml 및 에틸 에테르 50 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 5-(카르보메톡시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
5-(카르보메톡시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 2.92 g (9.17 mmol)을 90 % 에탄올 60 ml 및 물 30 ml 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 2.94 g (52 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 75 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 합한 에테르상을 물 75 ml로 추출하고, 합한 수성상을 1M 타르타르산 수용액을 사용하여 산성화 (pH 2-3)시켰다. 에틸 아세테이트 125 ml로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 여과시켜 5-(카르복시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 200 mg(0.454 mmol) 및 EDC 130 mg(0.68 mmol)을 테트라히드로푸란 5ml 중에 용해시켰다. 5-(카르복시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 166 mg(0.454 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물 에틸 아세테이트 50 ml 중에 용해시키고, 5% 황산 15 ml 에 이어 탄산수소나트륨 포화 용액 15 ml 로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 128 mg(0.163 mmol)을 염화메틸렌 3ml 중에 용해시키고, 아니솔 0.19 ml(1.7mmol)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ml(10 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ml 및 염수 15 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 1.79 g(2.27 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시켰다. 피리딘 183 μl (2.27 mmol)에 이어 트리플루오로아세트산 무수물 321 μl(2.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 일야동안 교반시켰다. 유기상을 분리하여 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(5-카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 141 mg (0.163 mmol)을 염화메틸렌 3ml에 용해시키고, 아니솔 0.19 ml(1.7 mmol)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ml(10 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ml 및 염수 15 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하여 염수 15 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
[[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
[반응식 G]
[단계 a]
[N-(페닐메틸렌)-2-(3-부테닐)글리신 메틸 에스테르]
디이소프로필아민 15.4 ml(110 mmol)을 테트라히드로푸란 250 ml 중에 용해시키고, 질소 대기하의 -78℃에서 냉각시켰다. 헥산 중의 2.7 M n-부틸리튬 용액 39 ml (105 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란 25 ml 중의 N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르 17.7 g(100 mmol) 용액을 적가하였다. 15분 동안 교반시키고, 4-브로모부텐 13.5 g (100 mmol)을 첨가하고, 실온까지 서서히 가온시켰다. 헥사메틸포스포아미드 20 ml (100 mmol)을 첨가하고, 질소 대기하에서 3시간 동안 교반시켰다. 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하여 염수로 수회 세척하였다. MgSO4상에서 건조하고, 진공하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물 25 g을 황색 오일로 얻었다.
[반응식 G]
[단계 b]
[2-(3-부테닐)글리신 메틸 에스테르]
N-(페닐메틸렌)-2-(3-부테닐)글리신 메틸 에스테르 25 g을 에틸 에테르 400 ml 중에 용해시키고, 1N 염산 150 ml 및 물 150 ml와 함께 교반시켰다. 아르곤 대기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 수성상을 분리하여 pH 9로 조절하고, 클로로포름으로 추출하고, 진공하에서 건조 및 증발시켜 표제 화합물 4.5 g을 담색 오일로 얻었다.
[반응식 G]
[단계 c]
[(S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-2-(3-부테닐)-슬리신, 메틸 에스테르]
N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 (2) 6.0 g (20 mmol) 및 EEDQ 6.0 g (24 mmol)을 염화메틸렌 30 ml 중에 용해시켰다. 2-(3-부테닐)글리신 메틸 에스테르 3.0 g (21mmol)을 첨가하여 18시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌 붓고, 10% 염산 100ml(2회)에 이어 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 진공하에서 용매를 건조 및 증발시켜 황색 오일 8.3 g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 5.2 g을 포움으로 얻었다.
[반응식 G]
[단계 d]
[(S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-(S)-페닐알라닌]-2-(3-옥소프로필)글리신, 메틸 에스테르]
(S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-2-(3-부테닐)-글리신, 메틸 에스테르 4.2 g (10 mmol)을 염화메틸렌 100ml 및 무수 메탄올 10 ml 중에 용해시켰다. -79℃로 냉각시키고 청색이 될 때까지 오존을 처리했다. 산소로 탈가스시키고, 황화메틸 10 ml 및 피리딘 0.5 ml를 첨가하였다. 실온까지 서서히 가온하여 18시간 동안 교반시켰다. 10% 염산에 이어 염수로 세척하였다. 진공하에서 건조 및 증발시켜 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 4.5 g을 오일로 얻었다.
[반응식 F]
[단계 c]
[(S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필-1,2,3-트리히드로-2(S)-피롤카르복실산, 메틸 에스테르 및 (S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필-1,2,3-트리히드로-2(R)-피롤카르복실산, 메틸 에스테르]
(S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-(S)-페닐알라닐]-2-(3-옥소프로필)글리신, 메틸 에스테르의 부분 입체 이성질체 혼합물 4.5 g을 1,1,1-트리클로로에탄 150 ml 중에 용해시켜 트리플루오로아세트산 0.5 ml로 처리하였다. 환류 온도에서 18시간 동안 가열하여 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 2(S)-표제 화합물 700 mg 및 2(R)-표제 화합물 600 mg을 얻었다.
[반응식 F]
[단계 d]
[[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
(S)-N-[2-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필-1,2,3-트리히드로-2(S)-피롤카르복실산, 메틸 에스테르 338 mg(0.836 mmol)을 무수 염화메틸렌 10 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 5 ml에 첨가하였다. 3시간 30분 동안 교반시키고, 빙조에서 냉각시키고, 물 25 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 에틸 아세테이트 75 ml로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 용액 25 ml로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 내지 에틸 아세테이트/헥산 (2:1)]로 정제시켜 표제 화합물 314 mg(93%)을 백색 포움으로서 얻었다.
[반응식 F]
[단계 e]
[[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(1.3-디히드로-1.3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 244 mg (0.603 mmol)을 메탄올 3 ml 중에 용해시키고, 메탄올 중의 1M 히드라진 모노히드레이트 용액 0.70 ml로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 메탄올 중의 1M 히드라진 모노히드레이트 용액 0.3 ml를 추가로 첨가하고, 48 시간 동안 교반시켰다. 여과 조제를 통해 여과시키고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 염화메틸렌을 첨가하였다. 여과 조제 및 MgSO4혼합물을 통해 서서히 여과시키고, 진공에서 용매를 증발시켜 표제 화합물 181 mg을 황색 오일로서 얻었다.
[반응식 A]
[[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
5-(카르복시)-2-(카르보-t-부틸옥시)-5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤 308 mg(0.845 mmol)을 염화메틸렌 6 ml 중에 용해시켜 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 염화옥살릴 0.94 ml(11 mmol)로 처리하였다. 1시간 30분 동안 교반시키고, 진공하의 0-5℃에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 3ml로 희석시키고, 염화메틸렌 6ml 중의 [6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 용액 155 mg (0.565 mmol)을 첨가하였다. 피리딘 68 μl(0.85 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 60 ml로 희석하고, 1N 염산 30 ml 및 탄산수소나트륨 포화 용액 30 ml(2회)로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르를 얻었다.
[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-(카르보-t-부틸옥시메틸)-5-옥소-2-(카르보-t-부틸옥시)-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 101 mg(0.163 mmol)을 염화메틸렌 3ml 중에 용해시키고, 아니솔 0.19 ml (1.7 mmol)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8ml(10 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ml 및 염수 15 ml 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시켜 염수 15 ml로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
[6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산의 제조]
0℃에서 [6α,(R*), 11bβ]]-6-[(S)-(5-카르복시메틸-5-옥소-2,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타[c]피롤)메틸아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 46 mg(0.098 mmol)을 메탄올 1.5 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 수성 1N 수산화리튬 0.6 ml(0.6 mmol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 용액 4 ml를 얻어 실온에서 17시간 동안 교반시키고, 빙조 내에서 냉각시키고, 1N 염산 1 ml를 첨가하였다. 염화메틸렌 30 ml 및 물 15 ml 사이에 분배시켜 유기상을 분리하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량을 환자에 투여하는 것으로 이루어진, 엔케팔리나제의 억제가 필요한 환자에 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다.
여기서 사용되는 용어 “환자”란 생쥐, 쥐 및 인간을 포함하는 온혈 동물 또는 포유동물을 의미한다. 환자가 급성 또는 만성 통증으로 고통당하고 있고, 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과가 필요한 경우, 환자는 엔케팔리나제를 억제하는 치료가 필요하다. 또한, 환자가 예를 들면, 그러나 이들로 제한되지는 않는, 고혈압, 신장 질환, 고알도스테론혈증, 심장 비대, 녹내장 및 울혈성 심부전증과 같은, 체액, 전해질, 혈압, 안내 압력, 레닌 또는 알도스테론 항상성의 이상으로 특징화되는 질병 상태로 고통당하고 있는 경우, 엔케팔리나제를 억제시키는 치료가 필요하다. 이들 경우에 있어서, 환자는 ANP 매개 이뇨, 나트륨 이뇨, 강압, 저알도스테론증 효과가 필요하다. 엔케팔리나제의 억제는 엔도르핀 및 엔케팔린의 대사성 분해를 억제시킴으로써 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효가를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 ANP의 대사성 분해를 억제시킴으로써 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압, 저알도스테론증 효가를 제공한다.
또한, 환자가 항울병 효과, 또는 오피에이트 또는 모르핀 투여의 중지와 관련된 금단 증후군의 심도의 완화 효과가 필요한 경우 엔케팔리나제를 억제시키는 치료가 필요하다.
엔케팔리나제를 억제시키는 치료가 필요한 환장의 판정은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자의 능력 및 지식 범위내에 있다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 압상학자는 임상학적 시험, 신체 검사 및 의료력/가족력을 사용하여 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과가 필요하거나 또는 ANP 매개 이뇨, 나트륨 이뇨, 강압 또는 저알도스테론 효과가 필요한 환자를 쉽게 판정할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제를 억제시키고, 그럼으로써 엔도르핀, 엔케팔린 및 ANP와 같은 자연 발생적인 순환성 조절 펩티드의 대사성 분해를 억제시키는데 효과적인 양이다. 성공적인 치료는 또한, 예를 들면 수술 전의 상태와 같이 멀지 않은 장래에 환자가 급성 또는 만성 통증으로 고통당할 것이라 생각되는 경우에 있어서의 환자의 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자의 엔케팔리나제를 억제시키는데 효과적인 양, 예를 들면 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과 또는 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압, 저알도스테론증 효과를 야기시킬 수 있는 양이다.
엔케팔리나제 억제 유효 투여량은 유사한 상황하에서 얻은 결과를 관찰하고, 통상의 기술을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정하는 데 있어서, 하기와 같은, 그러나 이들로 제한되지는 않는 많은 요인들을 고려해야 한다 : 환자의 종류; 신체 크기, 연령 및 일반적인 건강; 관련된 특정 질환; 질환의 심도 또는 연관 정도; 환자 개개인의 반응; 투여하는 특정 화합물; 투여 방식; 투여하는 제제의 생체 유용성; 선택한 투여 양생법; 및 공동 투약법의 사용.
일반식(I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 일반적으로 약 0.10 mg/kg(체중)/일 내지 약 20 mg/kg/일이다. 약 01. mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 1일 투여량이 바람직하다.
또한, 본 발명은 ACE 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 ACE의 억제를 요하는 환자에 투여하는 것으로 이루어진, ACE를 억제시키는 방법을 제공한다. 환자가 고혈압, 만성 울혈성 심부전증, 고알도스테론증 또는 인식 장애로 고통당하고 있는 경우, ACE를 억제하는 치료가 필요하다. ACE의 억제는 안지오텐신 II의 농도를 감소시키고, 따라서 이에 의해 야기되는 혈관 수축, 고혈압 및 고알도스테론증을 억제한다. 일반식(I)의 화합물의 ACE 억제 유효량은 ACE의 억제가 필요한 환자의 ACE를 억제시키는에 유효하여, 예를 들면 강압 효과를 유도하는 양이다. ACE 억제 유효량 및 ACE 억제 유효 투여량은 엔케팔리나제 억제 유효량 및 투여량에 대해 상기한 바와 같다.
환자를 치료하는데 있어서, 일반식(I)의 화합물은 경구 및 비경구적 경로를 포함한, 상기 화합물이 유효량으로 생체내 이용가능하게 되는 임의의 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 경구, 피하, 근육내, 경피, 비강내, 직장등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제 제조업계에서 통상의 기술을 가진 자는 치료할 질환 상태, 질환 단계 및 기타 관련 상황에 따라 적합한 투여 형태 및 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조되는 제약 조성물 또는 의약품의 형태로 투여할 수 있으며, 이들의 배합 비율 및 성질은 선택한 투여 경로 및 표준 제약 실무에 의해 결정된다.
또다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 1종 이상의 불활성 담체와의 혼합 또는 조합의 형태로 함유하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들면, 분석 표준물로서, 벌크 쉽먼트(bulk shipment)를 제조하는 편리한 수단으로서, 또는 제약 조성물로서 유용하다. 일반식(I)의 화합물의 분석 가능한 양은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지되고 인정되는 표준 분석 방법 및 기술에 의해 쉽게 측정가능한 양이다. 일반식(I)의 화합물의 분석 가능한 양은 일반적으로 조성물이 약 0.001 중량% 내지 약 75 중량%이다. 불활성 담체는 일반식(I)의 화합물을 분해시키거나 이 화합물과 공유적으로 반응하지 않는 임의의 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 물; 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)분석에 일반적으로 쓰이는 수성 완충액; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매; 및 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물의 형태로 함유하는 제약조성물을 제공한다.
제약 조성물 또는 의약은 제약업계에 공지되어 있는 방식으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상물, 반고상물 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구용 또는 비경구용으로 사용할 수 있고, 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 현탁액 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입시키거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 투여를 위해, 일반식(I)의 화합물은 부형제와 혼합되어, 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 일반식(I)의 화합물을 적어도 4% 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변할 수 있고, 편리하게는 단위 용량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 투여형이 얻어지는 정도로 존재한다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 또한 다음의 보조제들을 1종 이상 함유할 수 있다; 결합제, 예를 들면 비결정성 셀룰로오스, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면 전분 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들면 알긴산, 프리모겐, 옥수수 전분등; 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스; 활주제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들면 슈크로오스 또는 사카린 또는 향미제, 예를 들면 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향, 단위 투여형이 캡슐일 때, 상기한 유형의 물질들 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 유지된 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 기타 단위 투여형은 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키는 기타 여러 가지 물질, 예를 들면 코팅을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉐락 또는 다른 장용코팅제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성 성분 외에 감지제로서 슈크로서 및 약간의 방부제, 염료 및 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이들 여러 가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 제약학상 순수하고 무독성인 양으로 사용되어야 한다.
비경구 투여를 위해, 일반식(I)의 화합물은 용액 또는 현탁액내에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1%로 함유해야 하지만, 0.1 내지 50 중량% 사이에서 변화될 수 있다. 상기 조성물내 활성 성분은 적합한 투여량이 얻어지는 정도의 양으로 존재한다.
또한, 용액 또는 현탁액은 1종 이상의 하기 보조제들을 함유할 수 있다; 무균 희석제, 예를 들면 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨; 킬레이트제, 예를 들면 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들면 아세테이트. 시트레이트 또는 포스포레이트; 및 독성 조절제, 예를 들면 염화나트륨 또는 덱스트로스, 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 투여 바이알 중에 봉입시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은, 어떤 일반적 유용성을 갖는 구조적으로 가까운 임의의 화합물군에서와 마찬가지로 그의 최종 용도에 있어서 특정 기 및 배위가 바람직하다.
B1이 수소 원자 또는 알콕시인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. B2가 수소 원자 또는 알콕시인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. R1및 R3가 수소이고, n이 0인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
물론, 일반식(I)의 화합물은 구조 및 입체 이성질체를 포함하는 다양한 이성질체 배위로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은 다양한 구조 및 입체 이성질체 배위의 일반식(I)의 화합물을 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물로서 포함한다.
하기 일반식(I)의 특정 화합물은 본 발명의 화합물의 최종 용도에 특히 kfka직하다.
[4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르.
하기 연구들은 엔케팔리나제 억제제 및 ACE 억제제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 설명한다.
엔케팔리나제를 쥐 신장으로부터 부분적으로 정제하였다. 말프로이(Malfroy) 및 슈바르쯔(Schwartz)의 문헌[J. Biol. Chem. 259, 14365-14370 (1984)]에 기재된 방법을 따라 트리톤 X-100을 사용하여, 또는 알메노프(Almenoff) 및 오로프스키(Orlowski)의 문헌[Biochem. 22, 590-591 (1983)]에 기재된 방법을 따라 단백질 가수분해 처리를 사용하여 마이크로빌리 분획물로부터 효소를 추출하였다. 효소를 파르마시아 FPLC 시스템을 사용하여 음이온 교환 크로마토그래피(Mono QTM컬럼, Pharmacia)로 추가로 정제하였다. 효소 활성은 플로렌틴(Florentin) 등의 문헌[Anal. Biochem. 141. pp. 62-69(1984)] 또는 알메노프 및 오로프스키의 문헌[J.Neurochemistry 42, pp. 151-157(1984)의 형광계측법으로 측정하였다. 효소를 25℃에서 기질 단실 -D-AlgGly(p-니트로)PheGly (Km-40 μM) 12 μM을 함유하는 반응액 용적 3.0 ml 중의 50 mM HEPES 완충액 중에서 분석하였다. 기질( 및 억제제)을 DMSO 중의 농축시킨 원액(DMSO 최종 용적 0.1 ml 이하)으로 첨가하였다. 소용적(FPLC 정제한 단백질 약 0.1 μg)의 효소를 첨가하여 반응을 개시시키고, 형과 증가율을 형광계(339 nm에서 여기, 562 nm에서 방출)를 사용하여 연속적으로 기록하였다.
ACE의 효소 활성을 홀름퀴스트(Holmquist) 등의 문헌[Anal. Biochem. 95, pp. 540-548 (1979)]에 기재되어 있는 분광 측광 기재 및 라이언(Ryan)의 문헌[Methods of Enzymatic Analysis, 3rd ed., H. U. Bergmeyer, editor; vol. V, Velag Chemie, Weinheim, 1983, pp. 20-34]에 기재되어 있는 완충계를 사용하여 모니터하였다.
표 2에 기재한 효소 활성 분석 결과는 본 발명의 화합물이 엔케팔리나제의 억제재일 뿐만 아니라 ACE의 억제제란 것을 나타낸다.
[표 2]
102,353 = [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산
100,137 = [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산

Claims (33)

  1. 일반식(I)의 화합물.
    상기 식중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; m은 0 내지 3의 정수이고;
    Q는 일반식
    의 기
    (여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R3이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, m이 0인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, m이 1인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, m이 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1및 R3이 수소인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, m이 0인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A가 -O-인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A가 -S-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, A가 -NH-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  20. 유효 성분으로서 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과를 필요로 하는 환자에 대한 엔케팔리나제 억제를 통한 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통용 제약 조성물.
  21. 유효 성분으로서 ANP 매개 강압 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, ANP 매개 강압 효과를 필요로 하는 환자에 대한 엔케팔리나제 억제를 통한 ANP 매개 강압용 제약 조성물.
  22. 유효 성분으로서 ANP 매개 이뇨 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, ANP 매개 이뇨 효과를 필요로 하는 환자에 대한 엔케팔리나제 억제를 통한 ANP 매개 이뇨용 제약 조성물.
  23. 유효 성분으로서 울혈성 심부전증 치료 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, 울혈성 심부전증을 앓는 환자에 대한 엔케팔리나제 억제를 통한 울혈성 심부전증 치료용 제약 조성물.
  24. 유효 성분으로서 강압 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, 강압 효과를 필요로 하는 환자에 대한 ACE 억제를 통한 강압용 제약 조성물.
  25. 유효 성분으로서 인식 능력 증강 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, 인식 능력 증강 효과를 필요로 하는 환자에 대한 ACE 억제를 통한 인식 능력 증강용 제약 조성물.
  26. 유효 성분으로서 울혈성 심부전증 치료 유효량의 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르; [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(2-피발로일옥시메틸카르복시메틸-2-옥소인단)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; 또는 [4S-[4α,7α(R*), 12bβ]]-7-[(1-카르복시메틸-1-옥소시클로펜탄)메틸아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는 울혈성 심부전증을 앓는 환자에 대한 ACE 억제를 통한 울혈성 심부전증 치료용 제약 조성물.
  27. 분석가능한 양의 제1항의 화합물을 불활성 담체와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는 분석 표준물용 조성물.
  28. R1이 t-부틸인 하기 일반식(I′)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 수소인 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R3은 수소이고; m은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    의 기
    (여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  29. R1및 R3이 수소인 하기 일반식(I)의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1및 R3이 -CH2OC(O)C(CH3)3인 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; m은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    의 기
    (여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  30. 하기 일반식(I)의 화합물을 수소의 존재 하에 팔라듐/탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 C1-C4알킬이고; R3은 수소이고; m은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    의 기
    (여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  31. R3이 수소인 하기 일반식(I)의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R3이 -CH2OC(O)C(CH3)3인 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬이고; m은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    의 기
    (여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  32. R1이 C1-C4알킬인 하기 일반식(I)의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 수소인 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R3은 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; m은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    의 기
    (여기서, Z는 O, NH 또는 S이고, m은 1 내지 5의 정수임)이다.
  33. 하기 일반식(I′)의 화합물을 수소의 존재 하에 팔라듐/탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 일접 탄소 원자들과 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소이고; m은 0 내지 3의 정수이고; Q는 일반식
    의 기
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