KR100273734B1 - 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 카르복시알킬 유도체 - Google Patents

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 카르복시알킬 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE의 억제제로서 유용한 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기(여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자와 함께 결합하여 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y-기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; n은 1 내지 3의 정수이다.

Description

엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 카르복시알킬 유도체
본 발명은 엔케팔리나제 및 ACE의 억제제로서 유용한 신규 카르복시알킬 유도체에 관한 것이다.
엔케팔리나제 또는 더 구체적으로 엔도펩티다제-24.11은 일부 순환성 조절펩티드의 대사성 분해에 관여하는 포유동물의 세포외 효소이다. Zn+2-금속펩티다제인 이 효소는 세포의 펩티드를 소수성 잔기의 아미노기 부분에서 절단시켜 조절 전달물질인 펩티드를 불활성화시키는 효과를 나타낸다.
엔케팔리나제는 엔도르핀, 예를 들면, β-엔도로핀과 엔케팔린, 심방 나트륨 이뇨성 펩티드(ANP) 및 기타 순환성 조절 펩티드를 포함한 각종 순환성 조절 펩티드의 대사성 분해에 관여한다.
엔도르핀은 뇌의 여러 부위에서 오피에이트(opiate) 수용체에 결합함으로써 통각 역치를 증가시켜 진통 효과를 제공하는 천연 폴리펩티드이다. 엔도르핀은 α-엔도르핀, β-엔도르핀, γ-엔도르핀 및 엔케팔린을 포함한 여러 가지 유형으로 생각된다. 엔케팔린, 즉, Met-엔케팔린 및 Leu-엔케팔린은 뇌 조직, 척추 및 위장관의 신경 말단에서 생성되는 펜타펩티드이다. 다른 엔도르핀처럼 엔케팔린은 뇌에서 오피에이트 수용체에 결합함으로써 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제를 억제함으로써 천연 엔도르핀 및 엔케팔린의 대사성 분해가 억제되며, 그 결과 유효한 급만성 통증으로 고통받는 환자에게 유용하다. 또한 엔케팔리나제의 억제는 항우울병 효과를 제공하고, 오피에이트 또는 모르핀 투여 중지와 관련된 금단 증상의 심각도를 경감시키는데 유용하다.
ANP는 혈압과, 나트륨 및 물 농도의 항상성 조절에 관여하는 일군의 천연 펩티드를 의미한다. ANP는 길이가 약 21 내지 약 126개의 아미노산으로 다르고, 시스틴 잔기에 결합되어 있는 여러 아미노- 및 카르복시- 말단 서열을 갖는 17개 아미노산의 1개 이상의 디술피드로 루프진(disulfide-looped) 서열인 공통적인 구조적 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다. ANP는 약 50 피코몰(pM) 내지 약 500 나노몰(nM)범위의 친화도로 신장, 부신, 대동맥 및 혈관 평활근을 비롯한 여러 조직의 특정 결합 부위에 결합하는 것으로 밝혀졌다 [니들만(Needleman), Hypertension 7, 469(1985)]. 또한, ANP는 뇌의 특정 수용체에 결합하여, 신경변조물질 및 통상적인 말초 호르몬으로서 역할을 할 수 있는 것으로 생각된다.
ANP의 생물학적 특성은 유효한 이뇨/나트륨이뇨 및 혈관 확장/강압(降壓)효과 뿐만 아니라, 레닌 및 알도스테론 분비에 대한 억제 효과를 포함한다[디볼드(deBold), Science 230, 767 (1985)]. 엔케팔리나제를 억제시킴으로써 천연 ANP의 대사성 분해가 억제되며, 그 결과 유효한 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압, 저알도스테론혈증 효과를 얻는다. 따라서, 엔케팔리나제의 억제는 예를 들면, 고혈압, 신장 질환, 고알도스테론혈증, 심비대증, 녹내장 및 울혈성 심부전증(이들에 제한되지는 않음)과 같은, 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도세트론 항상성의 이상을 특징으로 하는 질병 상태로 고통받는 환자에게 유용하다.
이외에, 본 발명의 화합물은 안지오텐신(Angiotensin) 전환 효소(ACE)의 억제제이다. ACE는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환을 촉매하는 펩티딜 디펩티다제이다. 안지오텐신 II는 부신 피질에 의한 알도스테론 분비를 자극하는 혈관 수축 물질이다. 그러므로, ACE의 억제는 고혈압 및 울혈성 심부전증과 같은 질병 상태로 고통받는 환자에게 유용할 것이다 [더글라스(William W. Douglas), “Polypeptides-Angiotensin Plasma Kinins, and Others”, 제27장, GOODMAN AND GILLMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 제7판, 1985년 제652-3페이지, 미합중국 뉴욕주 뉴욕 소재 맥밀란 출판사(MacMillan Publishing Co.)]. 이외에, ACE 억제제는 인식 장애의 치료에 유용한 것으로 개시되었다 [1989년 8월 3일 공개된 독일연방공화국 특허 출원 제3901-291-A호].
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물을 제공한다.
상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고, A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명은 또한 엔케팔리나제 억제 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 엔케팔리나제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에서 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 ACE 억제 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 ACE 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에게 ACE를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 분석가능한 양의 일반식 (I)의 화합물을 불활성 담체와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 명세서에 사용된 “C1-C4알킬”이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등을 등을 포함한다. “C1-C8알킬” 및 “C1-C10알킬”이라는 용어는 각각 탄소 원자수 1 내지 8 및 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 등을 포함한다. 용어 “할로겐”, “할로”, “할라이드” 또는 “X”는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “Ar-Y-”라는 용어는 Ar이 아릴기이고 Y가 C0-C4알킬 기를 의미한다. “Ar”이라는 용어는 메틸렌디옥시, 히드록시, C1-C4알콕시, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. “C0-C4알킬”이라는 용어는 탄소 원자수 0 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화 탄화수소기를 의미하며, 그 예로서는 단일 결합, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등이 있다. 구체적으로는, “Ar-Y-”라는 용어의 범위 내에 페닐, 나프틸, 페닐메틸 또는 벤질, 페닐에틸, p-메톡시벤질, p-플루오로벤질 및 -클로로벤질이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 “∼∼”라는 부호는 입체화학적으로 표시되지 않는 키랄 원자에 대한 결합을 의미하며, A가 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물은 5-원 고리인 것으로, 이해된다.
A가 메틸렌, 산소, 황 또는 NH이고, R1이 t-부틸이고, R3이 디페닐메틸인 일반식 (I)의 화합물은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 반응식 A에 나타내고, 여기에서 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 A]
A가 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황 또는 NH인 일반식 (I)의 화합물을 일반식(2)의 적합한 3-페닐-2-카르브알콕시알킬프로피온산을 일반식 (1)의 적합한 아미노 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (1)의 적합한 아미노 화합물을 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 EEDQ (1-에톡시 카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린), DCC (1,3-디시클로헥실파르보디아미드)또는 디에틸시아노포스포네이트와 같은 커플링제의 존재 하에 일반식 (2)의 적합한 3-페닐-2-카르브알콕시알킬프로피온산 화합물과 반응시켜서 일반식 (I)의 적합한 삼환식 화합물을 얻을 수 있다.
별법으로, 일반식 (2)의 3-페닐-2-카르브알콕시알킬프로피온산 화합물을 대응하는 3-페닐-2-카르브알콕시알킬프로피온산, 산 염화물로 전환시킨 다음, 일반식 (1)의 적합한 아미노 화합물과 반응시켜서 일반식 (I)의 적합한 화합물을 얻을 수 있다.
표 1에 요약된 바와 같이, 일반식 (3)의 화합물의 R1및 R3기들을 당압계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기술과 방법으로 조작하여 일반식 (4) 내지 (9)의 대응하는 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면, 일반식 (3)의 적합한 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기와 t-부틸 에스테르 관능기 모두를 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거시켜서 일반식(4)의 적합한 디카르복실산 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들면, R1이 t-부틸이고 R3이 디페닐메틸인 일반식 (3)의 적합한 삼환식 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산성 용매 중에서 반응시킨다. 반응물들을 전형적으로 1-24시간 동안 실온에서 함께 교반한다. 일반식 (4)의 카르복실산 화합물을 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 대역으로부터 회수한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
일반식 (4)의 적합한 디카르복실산 화합물의 카르복실산 관능기 둘 모두를 당업계에 공지된 기술 및 방법을 사용하여 재에스테르화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 (5)의 디피발로일 메틸 에테르 에스테르 화합물은 일반식 (4)의 디카르복실산 화합물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포를아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 클로로메틸 피발레이트 2몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R1이 C1-C4이고 R3이 디페닐메틸인 일반식 (3)의 적합한 삼환식 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 촉매 수소화를 이용하여 선택적으로 제거하여 일반식 (6)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 일반식 (6)의 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물은 R1이 C1-C4이고 R3이 디페닐메틸인 일반식 (3)의 적합한 삼환식 화합물을 촉매량의 팔라듐/탄소과 몰과량의 포름산암모늄으로 처리하여 제조할 수 있다. 반응물들은 통상적으로 메탄올과 같이 적합한 극성 유기 용매 중에서 반응시킨다. 반응물들은 통상적으로 3분 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 일반식 (6)의 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물을 여과하고 용매를 증발시켜서 반응 대역으로부터 회수할 수 있다.
일반식 (6)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물의 카르복실산 관능기를 재에스테르화시켜서 일반식 (7)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/피발로일메틸 에테르 에스테르를 얻을 수 있다. 예를 들면, 일반식 (7)의 C1-C4알킬 에스테르/피발로일옥시메틸 에스테르 화합물은 일반식 (6)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/카르복실산 화합물은 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 클로로메틸 피발레이트 1몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
C1-C4알킬 에스테르가 t-부틸이 아닌 일반식 (7)의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/피발로일 메틸 에테르 에스테르의 C1-C4알킬 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 바와 같이 메탄올 중의 수산화리튬과 같은 염기성 조건 하에 가수분해시켜서 일반식(8)의 카르복실산/피발로일 메틸 에테르 에스테르를 얻을 수 있다.
R1이 피발로일옥시메틸 에스테르이고 R3이 수소인 일반식 (I)의 화합물을 다단계 공정으로 제조할 수 있다.
예를 들면, C1-C4알킬 에스테르가 t-부틸이 아닌 일반식 (3)의 적합한 삼환식 화합물의 적합한 C1-C4알킬 에스테르/디페닐메틸 에스테르의 C1-C4알킬 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 바와 같이 메탄올 중 수산화리튬과 같은 염기성 조건 하에 가수분해시켜서 카르복실산/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물을 얻을 수 있다.
이어서, 적합한 카르복실산/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물의 카르복실산 관능기를 재에스테르화시켜서 피발로일옥시메틸 에스테르/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 피발로일옥시메틸/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물은 적합한 카르복실산/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물을 탄산세슘 등의 비친핵성 염기와 함께 디메틸포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 클로로메틸 피발레이트 1몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적합한 피발로일옥시메틸/디페닐메틸 에스테르 중간체 화합물의 디페닐메틸 에스테르 관능기를 당업계에 공지된 수소화에 의해 제거시켜서 일반식 (9)의 피발로일옥시메틸/카르복실산 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, 일반식 (9)의 피발로일옥시메틸/카르복실산 화합물은 적합한 피발로일옥시메틸/디페닐메틸 에스테르 화합물을 촉매량의 팔라듐/탄소와 몰과량의 포름산암모늄으로 처리하여 제조할 수 있다. 빈응물들은 통상적으로 메탄올과 같이 적합한 극성 유기 용매 중에서 반응시킨다. 반응물들은 통상적으로 3분 내지 24시간 동안 실온에서 반응시킨다. 일반식 (9)의 피발로일옥시메틸/카르복실산 화합물을 여과시키고 용매를 증발시켜서 반응 대역으로부터 회수할 수 있다.
[표 1]
A가 -NR4인 일반식 (I)의 화합물을 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기술 및 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을들 제조하기 위한 일반적인 합성 방법은 반응식 B에 나타낸다. 반응식 B에서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.
[반응식 B]
반응식 B는 A가 -NR4인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다. 일반식 (10)의 적합한 아미노 화합물의 아미노 관능기를 당업계에 공지된 바와 같이 수소화시아노붕소나트륨을 사용하여 일반식 (11)의 적합한 알데히드로 환원적 알킬화시켜 일반식 (12)의 대응하는 N-알킬아미노 화합물을 얻는다.
A가 -NR4인 일반식 (I)의 화합물의 R1및 R3기를 반응식 A 및 표 1에 기재된 바와 같이 조작할 수 있다.
A가 -NCOR5인 일반식 (I)의 화합물을 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기술 및 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응식 C에 나타낸다. 반응식 C에서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 C]
반응식 C는 A가 -NCOR5인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다. 일반식 (10)의 적합한 아미노 화합물을 일반식 (13)의 적합한 염화 아실 또는 일반식 (14)의 적합한 무수물을 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 아실화시켜서 일반식 (15)에 대응하는 N-아실아미노 화합물을 얻는다.
R1및 R3기들을 당업계에 공지된 기술 및 방법으로, 반응식 A 및 표 1에 기재된 바와 같이 조작할 수 있다.
반응식 A 내지 반응식 C에 사용하기 위한 출발 물질은 당업계의 통상의 지식을 가진 자가 쉽게 입수할 수 있다. 예를 들면, X가 S인 일반식 (1)의 특정 삼환식 아미노 화합물은 유럽 특허 제0 249 223호(1987. 12. 16)에 기재되어 있고, A가 메틸렌인 일반식 (1)의 특정한 다른 삼환식 아미노 화합물은 플린(Flynn) 및 바이트(Beight) 등의 유럽 특허 공개 제34533A 호(1987. 6.11)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
A가 O인 일반식 (1)의 삼환식 아미노 화합물을 반응식 D에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 D에서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 D]
반응식 D는 A가 O인 일반식 (1)의 아미노 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에서, 일반식 (16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 유도체를 대응하는 산 염화물로 전환시킨 다음, 일반식 (17)의 적합한 L-세린 메틸 에스테르와 반응시켜서 일반식 (18)의 대응하는 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스트레를 얻는다.
예를 들면, 일반식 (16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 유도체를 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 염화 옥살릴과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성되는 산 염화물을 디메틸포름아미드 등의 적합한 비양자성 용매 중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 일반식 (17)의 적합한 L-세린 메틸 에스테르와 결합시켜서 일반식 (18)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 b에서, 일반식 (18)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르의 히드록시 관능기를 일반식 (19)의 알릴 이미데이트로 알릴화시켜서 일반식 (20)의 대응하는 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 에스테르를 얻는다.
예를 들면, 일반식 (18)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린 메틸 에스테르를 일반식 (19)의 알릴 이미데이트 2몰 당량과 트리플루오로메탄 술폰산과 같은 적한한 산 1몰 당량과 반응시킨다. 반응물들은 통상적으로 염화 메틸렌/시클로헥산과 같은 적합한 유기 용매 혼합물 중에서 반응시킨다. 반응물들은 통상적으로 2-24시간 동안 불활성 분위기 하에 실온에서 함께 교반한다. 일반식 (20)의 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 대역으로부터 회수한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 또는 결정화로 정제할 수 있다.
단계 C에서, 일반식 (20)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 고리화시켜서 일반식 (21)의 대응하는 (4S)-엔아민을 얻는다.
예를 들면, 일반식 (20)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-L-세린-O-알릴 메틸 에스테르를 먼저 몰과량의 오존/산소 혼합물과 반응시킨다. 반응물들은 통상적으로 염화 메틸렌/메탄올과 같은 적합한 유기 용매 혼합물 중에서 반응시킨다. 반응물은 통상적으로 -78℃ 내지 -40℃의 온도 범위에서 5 내지 30분 동안 또는 청색이 지속될 때까지 함께 교반한다. 반응을 과량의 메틸 술피드로 중단시키고, 알데히드 중간체 화합물을 당업계에 공지된 추출 방법에 의해 반응 대역으로부터 회수한다.
알데히드 중간체 화합물을 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 접촉시켜서 일반식 (21)의 대응하는 (4S)-엔아민을 얻는다.
단계 d에서, 일반식 (21)의 적합한 (4S)-엔아민을 산 촉매된 프리델-크라프트(Fridel-Craft) 반응에 의해 고리화시켜서 일반식 (22)의 대응하는 (4S)-삼환식 화합물을 얻는다. 예를 들면, 일반식 (21)의 적합한 (4S)-엔아민을 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로메탄 술폰산과 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 일반식 (22)의 대응하는 (4S)-삼환식 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 d에서, 후처리 조건 때문에 카르복시 관능기를 재에스테르화시킬 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 조 생성물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸프름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 브로모디페닐메탄으로 처리하여 대응하는 (4S)-디페닐메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 e에서, 일반식 (22)의 적합한 (4S)-삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 제거하여 X가 O인 일반식 (23)의 대응하는 아미노 화합물을 얻는다. 예를 들면, 일반식 (22)의 적합한 (4S)-삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 메탄올과 같은 적합한 양자성 용매 중에서 히드라진 일수화물을 사용하여 제거시켜, 일반식 (23)의 대응하는 (4S)-삼환식 아미노 화합물을 얻을 수 있다.
A가 NH인 일반식 (1)의 삼환식 아미노 화합물을 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 E에서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 E]
반응식 E는 A가 NH인 일반식 (1)의 아미노 화합물을 제조하기 위한 별법의 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에서, 일반식 (16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알리닌 유도체를 대응하는 산 염화물로 전환시킨 다음, 반응식 D, 단계 a에 기재된 바와 같이 일반식 (24)의 적합한 3-트리플루오로아세틸아미노-3-알릴-L-2-아미노프로피온산, 메틸 에스테르와 반응시켜서 일반식 (25)의 대응하는 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오로아세틸-N-알릴-L-아미노산, 메틸 에스테르를 얻는다.
단계 b에서, 일반식 (25)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-N-트리플루오로아세틸-N-알릴-L-아미노산 메틸 에스테르를 반응식 D, 단계 c에 기재된 바와 같이 고리화시켜서 일반식 (26)의 대응하는 엔아민을 얻는다.
단계 c에서, 일반식 (26)의 적합한 (4S)-엔아민을 반응식 D, 단계 d에 기재된 바와 같이 고리화시켜서 일반식 (27)의 대응하는 (4S)-삼환식 화합물을 얻는다.
단계 d에서, 일반식 (27)의 적합한 (4S)-삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 반응식 D, 단게 e에서 기재된 바와 같이 제거시켜서 X가 NH인 일반식 (28)의 대응하는 (4S)-아미노 화합물을 얻는다.
A가 메틸렌인 일반식 (1)의 삼환식 아미노 화합물을 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 F에서, 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 F]
반응식 F는 A가 메틸렌인 일반식 (1)의 삼환식 아미노 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에서, 일반식 (16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 유도체를 대응하는 산 염화물로 전환시킨 다음, 일반식 (29)의 적합한 아미노산-메틸 에스테르와 커플링 반응으로 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 (16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 유도체를 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 염화 옥살릴과 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성되는 산 염화물을 디메틸 포름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 N-메틸모르폴린을 사용하여 일반식 (29)의 적합한 아미노산 메틸 에스테르와 결합시켜서, 일반식 (30)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체를 얻을 수 있다.
단계 b에서, 일반식 (30)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 히드록시메틸렌 관능기를 당업계에 공지된 산화 기법에 의하여 일반식 (31)의 적합한 알데히드로 산화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 (30)의 적합한 1-옥소-3-페닐프로필-아미노산 메틸 에스테르 유도체의 히드록시메틸렌 관능기를 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 염화 옥살릴 및 디메틸술폭시드를 사용하는 스웨른(Swern) 산화 반응에 의해 일반식 (31)의 적합한 알데히드로 산화시킬 수 있다.
단계 c에서, 일반식 (31)의 적합한 알데히드를 산 촉매에 의하여 일반식 (32)의 적합한 엔아민으로 고리화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 (31)의 적합한 알데히드를 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 일반식 (32)의 적합한 엔아민으로 고리화시킬 수 있다.
단계 d에서, 일반식 (32)의 적합한 엔아민을 산 촉매된 프리델-크라프트 반응에 의해 일반식 (32)의 대응하는 삼환식 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면 일반식 (32)의 적합한 엔아민을 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 트리플루오로메탄 술폰산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물로 처리하여 일반식 (33)의 대응하는 삼환식 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 d에서, 후처리 조건 때문에 카르복시 관능기를 재에스테르화시킬 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 조 생성물을 탄산세슘과 같은 비친핵성 염기와 함께 디메틸프름아미드와 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 브로모디페닐메탄으로 처리하여 대응하는 디페닐메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 e에서, 일반식 (33)의 적합한 삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 당업계에 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제거할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (33)의 적합한 삼환식 화합물의 프탈이미드 보호기를 메탄올과 같은 적합한 양자성 용매 중에서 히드라진 일수화물을 사용하여 제거시켜서 일반식 (34)의 대응하는 아미노 화합물을 얻을 수 있다.
A가 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물을 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 반응식 G에 나타내고, 여기에서 모든 치환체들은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 G]
반응식 G는 A가 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법을 제공한다.
단계 a에서, 일반식 (35)의 N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르를 테트라히드로푸란과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 비친핵성 염기 1 당량으로 처리한 다음, 일반식 (36)의 4-할로부텐을 첨가하여 일반식 (37)의 2-(3-부테닐)-N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 b에서, 일반식 (37)의 2-(3-부테닐)-N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르의 N-(페닐메틸렌) 관능기를 에틸 에테르와 같은 적합한 비양자성 용매 중의 염산을 사용하는 것과 같은 산성 조건 하에 가수분해시켜서 일반식 (38)의 2-(3-부테닐)-글리신 메틸 에스테르를 얻을 수 있다.
단계 c에서, 일반식 (38)의 적합한 아미드 화합물은 일반식 (16)의 적합한 프탈이미드 보호된 (S)-페닐알라닌 화합물을 염화 메틸렌과 같은 적합한 비양자성 용매 중에서 EEDQ를 사용하는 것과 같은 커플링 반응 조건 하에 일반식 (39)의 2-(3-부테닐)-글리신 메틸 에스테르와 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
단계 d에서, 일반식 (39)의 적합한 아미드 화합물의 올레핀 관능기를 염화 메틸렌 및 메탄올과 같은 적합한 용매 혼합물 중에서 오존으로 처리하는 것과 같은 산화성 절단 조건 하에 일반식 (40)의 적합한 알데히드 화합물로 전환시킬 수 있다.
A가 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (40)의 적합한 알데히드로부터 반응식 F, 단계 c-e 및 반응식 A에서 요약된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
A가 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물의 각각의 3(S) 및 3(R) 에스테르는 일반식 (40)의 적합한 알데히드로부터 반응식 F, 단계 c에서 요약된 바와 같은 방법으로, 반응식 F, 단계 c에 기재된 고리화 반응으로부터 형성된 엔아민 화합물의 3(S) 및 3(R) 에스테르를 분리시키고, 반응식 F, 단계 d-e 및 반응식 A에 요약된 바와 같은 방법을 완료함으로써 제조할 수 있다.
R1및 R3기들을 당업계에 공지되고 이해되는 기술 및 방법에 의해, 반응식 A 및 표 1에 기재된 바와 같이 조작할 수 있다.
반응식 D 및 G에 요약된 일반적인 합성 방법에서 사용하기 위한 출발 물질들은 당업계의 통상의 지식을 가진 자가 쉽게 입수할 수 있다. 예를 들면, Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(아미노)-L-알라닌은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 107(24), 7105(1985)]에 기재되어 있고, N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르는 문헌[J. Org. Chem. 41, 3491 (1976)]에 기재되어 있으며, 알릴 트리클로로아세트이미데이트는 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 (1985)]에 기재되어 있다.
다음 실시예는 반응식 A 내지 G에 기재된 바와 같은 전형적인 합성 방법을 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. 본 명세서에서 사용된 다음의 용어들은 다음에 표시한 의미를 갖는다; “g”은 그램을 나타내고; “mmol”은 밀리몰을 나타내고; “㎖”는 밀리리터를 나타내고; “bp”는 비점을 나타내고; “mp”는 융점을 나타내고; “℃”는 섭씨온도를 나타내고; “mmHg”은 수은의 밀리미터를 나타내고; “㎕”는 마이크로리터를 나타내고; “㎍”은 마이크로그램을 나타내고; “nM”은 나노몰을 나타내고; “μM”은 마이크로몰을 나타낸다.
[실시예 1]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산; MDL 101,287의 제조]
[반응식 F]
[단계 a]
[(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-히드록시-(S)-노르류신, 메틸 에스테르]
프탈무수물 1.82 kg(12.3 몰), (S)-페닐알라닌 1.84 kg(11.1 몰) 및 무수 디메틸포름아미드 2.26 L을 혼합시켰다. 질소 분위기 하에 2시간 동안 115-120℃에서 교반시켰다. 빠르게 교반 중인 물 32.6 L에 신속하게 쏟아내고 0℃에서 일야 냉각시켰다. 여과시키고, 냉각수 2 L로 2회 세척하고 공기 건조시켰다. 9A 에탄올 8.05 L 및 물 8.05 L의 혼합물 중에 용해시키고, 환류 온도에서 가열시켰다. 중력 여과시키고, 냉각시키고, 냉각수 2 L로 2회 세척하고, 환류 온도에서 가열시켰다. 중력 여과시키고, 주위 온도를 냉각시키고, 약 0℃에서 일야 냉동시켰다. 결정 생성물을 여과시키고 냉각된 9A 에탄올/물(50:50) 2 L로 2회 세척하고, 공기 건조시켜서 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 2.96 kg(90.3%)을 얻었다; 융점 177-179℃.
N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 50.2 g(0.17 몰), 염화 메틸렌 660 ㎖ 및 디메틸 포름아미드 0.5 ㎖를 질소 분위기 하에 혼합시켰다. 염화 옥살릴 17.7 ㎖를 약 5분 이상 교반시키면서 첨가시켰다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 고체로서 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 54.3 g(101.9%)을 얻었다.
6-히드록시-(S)-노르류신, 에틸 에스테르, 염산염 33.5 g(0.1 몰) 및 디메틸 포름아미드 201 ㎖를 혼합하고, 0℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 포트(pot) 온도가 0-5℃에 유지되도록 냉각시키면서 N-메틸모르폴린 51 ㎖(0.46 몰)를 적가시켰다. 0-5℃에서 추가로 10분 동안 교반시킨 후에, 온도가 0-5℃에 유지되도록 냉각시키면서 30분 이상 염화 메틸렌 270 ㎖ 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 53.5 g(0.17 몰) 용액을 첨가시켰다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다.
진공 중에서 염화 메틸렌을 증발시키고, 에틸 아세테이트 800 ㎖로 잔존 잔류물을 희석시켰다. 생성 혼합물을 물 80 ㎖로 추출시키고, 유기층을 분리시키고, 1N 염산 270 ㎖에 이어서 물 500 ㎖로 3회 추출시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 조생성물 76 g(98%)을 얻었다. 조생성물을 뜨거운 톨루엔 223.5 ㎖ 중에 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 후에 약 0℃에서 일야 냉각시켰다. 결정 생성물을 여과시키고, 냉각된 톨루엔으로 세척시키고 공기 건조시켜서 표제 화합물 55.6 g(76%)을 얻었다; 융점 128-130℃.
[반응식 F]
[단계 b]
[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-6-옥소-(S)-노르류신, 메틸 에스테르]
염화 옥살릴 80 ㎖(0.92 몰) 및 염화 메틸렌 2 L를 혼합하고, 질소 분위기 하에 놓았다. -150℃ 미만에서 냉각시키고, 염화 메틸렌 425 ㎖ 중의 디메틸 술폭시드 65.4 ㎖(0.92 몰) 용액을 첨가시켰다. 15분 동안 교반시키고, 염화 메틸렌 800 ㎖ 중의 (S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필-6-히드록시-(S)-노르류신, 메틸 에스테르 200 g(0.456 몰) 용액을 포트 온도를 -50℃ 미만으로 유지시키면서 약 45분 이상 첨가시켰다. 트리에틸아민 420 ㎖(3.01 몰)을 30분 이상 첨가시켰다. 1시간 15분 이상 0℃로 가온시키면서 교반시켰다. 빈응 혼합물을 12L 플라스크에 옮겼다. 포트 온도가 15℃ 미만이 유지되는 속도에서 물 6.74 L 중의 옥손(OXONE, 칼륨 퍼옥시모노술페이트) 용액을 첨가시키면서, 교반 및 냉각시켰다. 5분 동안 교반시키고, 유기층을 분리시키고 수층을 염화 메틸렌 1L로 추출시켰다. 유기층을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시켜서 용액으로서 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 F]
[단계 c]
[[S--(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르]
염화 메틸렌 약 4.5 L 중의 2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-6-옥소-(S)-노르류신, 메틸 에스테르를 12 L 플라스크에 이동시키고 질소 분위기 하에 놓았다. 교반시키고, 트리플루오로아세트산 440 ㎖(5.71 몰)를 일부 첨가시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 약 0℃로 신속하게 냉각시켰다. 물 3.4 L 중의 수산화나트륨 240 g(6.0 몰) 용액을 포트 온도가 약 0℃로 유지되는 속도로 격렬하게 교반시킨 혼합물에 느린 흐름으로 첨가시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 염화 메틸렌 1L로 추출시켰다. 유기층을 합하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켜서 잔류물 262 g(137%)을 얻었다.
상기 잔류물을 디에틸 에테르 1 L 중에 용해시키고, 물 500 ㎖로 5회 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 증발시켜서 잔류물 229 g을 얻었다. 잔류물을 염화 메틸렌 200 ㎖로 희석시키고 실리카겔 크로마토그래피(염화 메틸렌)로 정제시켜서 점성 잔류물 225 g을 얻었다.
상기 잔류물을 디에틸 에테르 250㎖로 희석시키고, 24시간 동안 실온에 방치시켰다. 고체를 여과시키고, 디에틸에테르로 세척시키고, 공기 건조시켜서 123.2g을 얻었다; 융점 140-142.5℃. 포트 온도가 75℃에 도달할 때까지 용매를 비등 제거시키고, 생성 시료를 실온에서 24시간 동안 방치시킴으로써 염화 메틸렌(125 ㎖)/이소프로판올(615 ㎖)로부터 재결정화시켰다. 여과시키고, 냉각 이소프로판올로 세척시키고, 공기 건조시켜서 표제 화합물 101.5 g을 얻었다.; 융점 144-146℃.
여액을 표제 화합물 101.5 g으로부터 진공 중에서 증발시켜서 24g을 얻었다. 이소프로판올로부터 재결정화시켜서 표제 화합물 3.5g을 추가로 얻었다.
여액을 123.2 g으로부터 진공 중에서 증발시켜서 오일 62 g을 얻었다. 21-500 ㎖ 분획을 수거하면서 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸아세테이트/75%헥산)로 정제하였다. 분획 9-20을 합하고 진공 중에서 증발시켜서 점성 오일 35g을 얻었다. 이소프로판올(5 ㎖/g)로부터 3회 재결정화시켜서, 표제 화합물 11.9g을 추가로 얻었다; 융점 142.-144.5℃. 유용 물질의 전체 수득량: 116.9 g(61.3%).
[반응식 F]
[단계 d]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥시-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
트리플루오로메탄술폰산 500 g(3.33 몰) 및 트리플루오로아세트산 무수물 74.8 ㎖(0.53 몰)을 혼합하고, 질소 분위기 하에 놓았다. 교반시키고, 염화 메틸렌 중의 [S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-2-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르 200 g(0.48 몰)용액을 포트 온도를 35℃ 미만으로 유지시키는 속도로 냉각시키면서 첨가시켰다. 주위 온도에서 2일 동안 교반시켰다. 격렬하게 교반 중인 빙수 5 L 중에 넣고 30분 동안 교반시켰다. 에틸아세테이트 1 L로 3회 추출시키고, 유기층을 합하고 몰 500 ㎖로 3회 세척시켰다. 진공 중에서 증발시켜서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트 4 L 중에 용해시키고, ¼ 포화 탄산수소 칼륨 1 L로 추출시킨 후에, ⅓ 포화 탄산수소 칼륨 1 L로 7회 추출시켰다. 수성 추출물을 합하고, 에틸아세테이트 2 L로 희석시켰다. 생성 혼합물을 교반시키고, 5-10℃로 냉각시켰다. 진한 염산 약 750 ㎖를 사용하여 pH 2로 조절하였다.
유기층을 분리시키고, 수층을 에탈아세테이트 1 L로 3회 추출시켰다. 에틸아세테이트 추출물을 합하고 물 1 L로 3회에 이어서 포화 염화나트륨 0.8 L로 세척시키고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 에틸아세테이트 200 ㎖로 3회 세척시켰다. 진공 중에서 증발시켜서 무색 발포체로서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 188.3 g(101.5%)을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 113.9 g(0.28 몰)을 염화 메틸렌 1.2 L 중에 용해시키고 무수 MgSO460g 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 염화 메틸렌 200 ㎖로 3회 세척시켰다. 진공 중에서 증발시켜서 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 860 ㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 98.9 g(0.3 몰)을 일부 첨가시켰다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 브로모디페닐메탄 164.8 g(0.67 몰)을 첨가시켰다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 에틸아세테이트 2.464 L 및 물 630㎖로 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고 물 625 ㎖로 7회에 이어서 ¼ 포화 탄산수소칼륨 625 ㎖, 물 625 ㎖, 및 포화 염화나트륨 625 ㎖로 1회씩 세척시켰다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 오일 214.4g을 얻었다. 혼합 수성 세척물을 에틸아세테이트 500 ㎖로 3회 추출시키고, 물 300 ㎖로 4회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 오일 20.2g을 추가로 얻었다.
염화 메틸렌 200 ㎖ 중의 조생성물을 234.6 g을 용해시키고, 마개를 염화 메틸렌 2 L로 용출시키면서 실리카겔 213 g을 통하여 여과시켰다. 용매를 비등 제거시키고, 포트 온도를 최대 65℃ 도달하게 하면서 헥산 3 L로 대체시켰다. 주위 온도로 냉각시키고, 침전 오일을 제거시키고, 9A 에탄올로부터 결정화시켜서 표제 화합물 96.6 g(60%)을 얻었다; 융점 153-155℃
[반응식 F]
[단계 e]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 170.9 g(0.3 몰), 히드라진 일수화물 34.4 g (0.68 몰) 및 메탄올 3.4 L를 진소 분위기 하에 혼합시켰다. 5시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 주위 온도로 냉각시키고, 여과시켜서 프탈로일 히드라지드를 제거시켰다. 여액을 진공 중에서 증발시켜서 잔류물을 얻고 클로로포름 600 ㎖ 중에서 슬러리화시켰다. 불용성 프탈로일 히드라지드를 여과로 제거시키고, 클로로포름 210 ㎖로 4회 세척시켰다. 여액을 물 429 ㎖f 4회 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜서 고체 잔류물로서 표제 화합물 142 g(107.7%)을 얻었다.
[반응식 A]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
디이소프로필아민 3.5 ㎖(25 밀리몰)을 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6 M 용액 14 ㎖(22.4 밀리몰)를 첨가시켰다. 15분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. 에틸 디히드로신나메이트 3.5 ㎖ (20 밀리몰)를 적가시키고, 30분 동안 교반시켰다. t-부틸 브로모아세테이트 4.0 ㎖(25 밀리몰)을 첨가시키고, 점차적으로 실온으로 일야 가온시켰다. 용액을 염화암모늄 용액 10 ㎖로 중단시키고, 물 25 ㎖ 및 에틸에테르 50 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸아세테이트/헥산)로 정제시켜서 연황색 오일로서 3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산, 에틸 에스테르 2.68g(46%)을 얻었다.
3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산, 에틸 에스테르 2.68g(9.17 밀리몰)를 95% 에탄올 60㎖ 및 물 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 수산화칼륨 2.94 g(52 밀리몰)으로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 물 75 ㎖를 첨가시키고, 에틸에테르 50 ㎖로 2회 추출시켰다. 혼합 에테르성 층을 물 75㎖로 추출시키고, 혼합 수층을 1M 타르타르산 수용액(pH 2-3)으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 125 ㎖로 2회 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고 여과시켜서 연황색 고체로서 3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산 1.9 g(81%)을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 250 mg(0.567 밀리몰)을 염화 메틸렌 6㎖ 중에 용해시키고, 3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산 226 mg(0.855 밀리몰) 및 EEDQ 211 mg(0.853 밀리몰)으로 처리하였다. 실온에서 19시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 50㎖ 중에 용해시키고, 5% 황산 20 ㎖에 이어서 포화 탄산수소나트륨 20 ㎖로 세척시켰다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(2.5:1) 내지 헥산/에틸 아세테이트(1:1)]로 정제시켜서, 백색 고체로서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복시)-메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르의 부분 입체 이성질체 혼합물(1:1) 266mg(68%)을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르(266 mg, 0.387 밀리몰)를 무수 염화 메틸렌 3 ㎖ 중에 용해시키고, 아니솔 0.2 ㎖(1.8 밀리몰)로 처리하였다. 얼음-메탄올 조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ㎖(10 밀리몰)를 첨가시키고, 실온으로 가온시키면서 20시간 이상 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ㎖ 및 염수 15 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수 15 ㎖로 세척시켰다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 부분입체 이성질체 혼합물로서 표제 화합물 150 mg을 얻었다.
[실시예 2]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-피발로일옥시메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 30 mg(0.14 밀리몰)을 염화 메틸렌 1 ㎖ 중에 용해시키고 무수 MgSO460 mg 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 염화 메틸렌 20 ㎖로 3회 세척시켰다. 진공 중에서 잔류물로 증발시켰다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 100 mg(0.3 밀리몰)을 일부 첨가시켰다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42 mg(0.28 밀리몰)을 첨가시켰다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 10 ㎖로 중단시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 10 ㎖로 7회 세척시키고 ¼ 포화 탄산수소나트륨 10 ㎖, 물 10 ㎖ 및 포화 염화나트륨 10 ㎖로 세척시켰다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
3-페닐프로피온산 1.5g(10 밀리몰)을 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중에 용해시키고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 7.5 g(50 밀리몰) 및 이미다졸 6.8 g(0.1 몰)을 용해시켰다. 48시간 동안 실온에서 교반시키고 에틸 에테르 및 물에 넣고, 유기층을 분리시켰다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 3-페닐피온산, t-부틸디메틸실릴 에스테르를 얻었다.
디이소프로필아민 0.88 ㎖(6.28 밀리몰)를 테트라히드로푸란 7.5 ㎖ 중에 용해시켰다. 빙조 중에서 냉각시키고, 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6M 용액 3.6 ㎖ (6.75 밀리몰)를 적가시켰다. 15분 동안 교반시키고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 3-페닐프로피온산, t-부틸디메틸실릴 에스테르 1.33 g(5.04 밀리몰)을 첨가시켰다. 45분 동안 교반시킨 후에 메틸 브로모아세테이트 949mg(6.2 밀리몰)을 첨가시켰다. 3시간 동안 교반시키고 포화 염화암모늄 6 ㎖를 첨가시키고, 실온으로 가온시켰다. 에틸 에테르 75 ㎖ 및 물 10 ㎖ 사이에 분배시켰다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 3-페닐-2-메틸카르복시메틸프로피온산, t-부틸디메틸실릴에스테르를 얻었다.
3-페닐-2-메틸카르복시메틸프로피온산, t-부틸디메틸실릴에스테르 3.07 g(9.13 밀리몰)을 테트라히드로푸란 11 ㎖ 중에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 놓았다. 테트라히드로푸란 중의 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드 1M 용액 11 ㎖(11 밀리몰)를 적가시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 3-페닐-2-메틸카르복시메틸프로피온산을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(아미노)-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 150 mg(0.34 밀리몰) 및 EDC 98 mg(0.50 밀리몰)을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중에 용해시켰다. 3-페닐-2-메틸카르복시메틸 프로피온산 89.5 mg(0.426 밀리몰)으로 처리하였다. 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 35 ㎖ 및 1N 염산 6 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 6 ㎖로 세척시켰다. Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다. [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 3.22 g(5 밀리몰)을 무수 메탄올 10 ㎖ 중에 현탁시키고, 10% 팔라듐/탄소 0.2-0.3 g을 첨가시켰다. 무수 포름산암모늄(23 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에 1회 일부 첨가시켰다. 실온에서 3-40분 동안 교반시키고, 촉매를 여과 보조제를 통한 여과로 제거시키고 건조 메탄올 10 ㎖로 세척시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸아세테이트로 추출시키고, 실리카겔로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다
[실시예 4]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 134 mg(0.28 밀리몰)을 염화 메틸렌 3 ㎖ 중에 용해시키고, 무수 MgSO4(60 mg)상에서 건조시켰다. 여과시키고, 염화 메틸렌 20 ㎖로 3회 세척시켰다. 진공 중에서 잔류물로 증발시켰다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 100 mg(0.3 밀리몰)을 일부 첨가시켰다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42 mg(0.28 밀리몰)를 첨가시켰다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 3 ㎖ 및 물 10 ㎖로 중단시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 10 ㎖로 7회, ¼ 포화 탄산수소칼륨 10 ㎖, 물 10 ㎖ 및 포화 염화나트륨 10 ㎖로 1회씩 세척시켰다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르 71 mg(0.12 밀리몰)을 메탄올 3 ㎖ 및 1N 수산화리튬 수용액 0.50 ㎖(0.50 밀리몰) 중에 용해시켰다. 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 30분 동안 교반시켰다. 진공 중에서 부피를 1.5 ㎖로 감소시킨 후 빠르게 교반 중인 2N 염산 2 ㎖에 적가시켰다. 생성 침전물을 수거하고, 물로 세척하고, 진공 건조기 중에서 1시간 동안 건조시켰다. 35℃에서 일야 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 6]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(피발로올옥시메틸카르복시메틸 카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 77.3 mg(0.12 밀리몰)을 메탄올 3 ㎖ 및 1N 수산화리튬 0.50 ㎖(0.50 밀리몰) 중에 용해시켰다. 주위 온도에서 아르곤 분위기 하에 30분 동안 교반시켰다. 부피를 진공 중에서 1.5 ㎖로 감소시킨 후에, 빠르게 교반 중인 2N 염산 2 ㎖ 용액에 적가시켰다. 생성 침전물을 수거하고, 물로 세척하고 진공 건조기 중에서 1시간 동안 건조시켰다. 35℃ 일야 건조시켜서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 176 mg(0.28 밀리몰)을 염화 메틸렌 3 ㎖ 중에 용해시키고, 무수 MgSO460 mg 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 염화 메틸렌 20 ㎖로 3회 세척시켰다. 진공 중에서 잔류물로 증발시켰다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산세슘 100 mg (0.3 밀리몰)을 일부 첨가시켰다. 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트 42 mg(0.28 밀리몰)을 첨가시켰다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응을 에틸아세테이트 3 ㎖ 및 물 10 ㎖로 중단시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 10 ㎖로 7회, ¼ 포화 탄산수소칼륨 10 ㎖, 물 10 ㎖ 및 포화 염화나트륨 10 ㎖로 1회씩 세척시켰다. MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(피발로일옥시메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 3.72 g(5 밀리몰)을 무수 메탄올 10 ㎖ 중에 현탁시키고, 10% 팔라듐/탄소 0.2-0.3 g을 첨가시켰다. 무수 포름산암모늄(23 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에 일부를 1회 첨가시켰다. 실온에서 3-40분 동안 교반시키고, 촉매를 필터를 통한 여과로 제거시키고, 건조 메탄올 10 ㎖로 세척시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출시키고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
[카르복실산의 제조]
[반응식 D]
[단계 a]
[N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린, 메틸 에스테르]
N-프탈로일-(S)-페닐알라닌 90 g(0.3 몰)을 염화 메틸렌 450 ㎖ 중에 슬러리화시키고, 이 슬러리에 염화 옥살릴 54 ㎖(0.62 몰)을 적가하였다. 혼합물을 건조분위기(CaSO4관) 중에 놓고, 디메틸포름아미드 10 ㎕로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 회색 무정형 고상물로서 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물을 얻었다.
세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 56 g (0.36 몰)을 테트라히드로푸란 300 ㎖ 중에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 메틸모르폴린 88 ㎖(0.8 몰)를 첨가하였다. 혼합물에 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물의 용액을 적가하였다. 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 분리시켰다. 물에 이어 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 에틸 아세테이트로의 농도 구배)로 정제시켜 표제 화합물 80.8 g(67%)을 얻었다. 융점: 129-132℃.
[반응식 D]
[단계 b]
[N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-프로페닐-L-세린, 메틸 에스테르]
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-L-세린, 메틸 에스테르 25 g(63 밀리몰)을 염화 메틸렌/시클로헥산(1:1) 600 ㎖ 중에 용해시켰다. 여기에 알릴 트리클로로아세트이미데이트 26 g(128 밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산 5 ㎖(56.6 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하의 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 염화 메틸렌으로 희석시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 35% 에틸 아세테이트/헥산으로의 농도 구배)로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 95-97℃.
[반응식 D]
[단계 c]
[[S-(R*,R*)]-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-카르복실산, 메틸 에스테르]
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-프로페닐-L-세린, 메틸 에스테르 13 g(29.8 밀리몰)을 염화 메틸렌/메탄올(10:1) 220㎖ 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 청색이 유지될 때까지 오존/산소 혼합물을 약 10분 동안 스파징시켰다. 질소를 -78℃에서 10분 동안 스파징시켜 과량의 오존을 제거하였다. 혼합물을 아황산메틸 60㎖(0.82 밀리몰)로 처리하고, 실온까지 가온하였다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 발포체로서 중간체 N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린, 메틸 에스테르 13.6 g을 얻었다.
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-O-2-옥소에틸-L-세린, 메틸 에스테르 13.6 g을 염화 메틸렌/트리플루오로아세트산 (10:1) 33 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 8.52g(68%)을 얻었다. 융점 70-72℃
[반응식 D]
[단계 d]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[S-(R*,R*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-카르복실산, 메틸 에스테르 2.5 g (5.9 밀리몰)을 염화 메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시키고, 상기에서 제조한 트리플루오로메탄술폰산 4.0 ㎖(45 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 무수물 1.0 ㎖(7.1 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 놓고, 실온에서 123시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음 200 g 및 에틸 아세테이트 200 ㎖를 함유하는 분액 깔때기 중에 부었다. 유기층을 분리시키고, 몰 200 ㎖로 3회 및 염화나트륨 포화 수용액 100 ㎖로 세척하였다. 유기층을 10 중량% 탄산수소칼륨 40 ㎖로 4회 물 40 ㎖로 처리하였다. 혼합 염기성 수층을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 층을 형성시키고, 빙조 중에서 냉각시켰다. 온도는 5-10℃로 유지시키면서 6N 염산을 적가하여 pH 1까지 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 200 ㎖로 3회 추출하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 고진공 하의 56℃에서 24시간 동안 건조시켜 중간체 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 1.75 g(73%)을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,7,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 500 mg(1.23 밀리몰)을 염화 메틸렌 12 ㎖ 중에 용해시키고, 디페닐디아조메탄 360 mg(1.86 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 5시간 30분 동안 교반시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 35% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 농도 구배)로 정제시켜 표제 화합물 563 mg(80%)을 얻었다. 융점 178-181℃(이소프로판올).
[반응식 D]
[단계 e]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 296 mg(0.517 밀리몰)을 메탄올 5 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 중의 1M 히드라진 일수화물 용액 1.1 ㎖(1.1 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 슬러리화시켰다. 슬러리를 여과시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물 218 mg(95%)을 얻었다.
[반응식 A]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 ]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 450 mg(1.018 밀리몰) 및 3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산 296 mg(1.12 밀리몰)을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시켰다. EEDQ 280mg(1.13 밀리몰)을 첨가시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-옥사지로[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 , 디페닐메틸 에스테르 266 mg(0.387 밀리몰)을 무수 염화 메-틸렌 3 ㎖ 중에 용해시키고, 아니솔 0.2 ㎖(1.8 밀리몰)로 처리하였다. 얼음-메탄올 조 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ㎖(10 밀리몰)를 첨가시키고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ㎖ 및 염수 15 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수 15 ㎖로 세척시켰다. Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 부분입체 이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 8]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 466 mg (1.018 밀리몰) 및 3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산 296 mg(1.12 밀리몰)을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시켰다. EEDQ 280 mg(1.13 밀리몰)을 첨가시키고 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔로 정제시켜서, [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복실)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 550 mg(0.78 밀리몰)을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시키고, 아니솔 0.2 ㎖(1.8 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 0.8 ㎖(10.4 밀리몰)로 처리하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 15분 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 9]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
[반응식 E]
[단계 a]
[N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[트리플루오로아세틸-2-프로페닐)아미노]-2-아미노-프로피온산, 메틸 에스테르]
Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(아미노)-L-알라닌 47.6 g(0.2 몰)을 메탄올 500 ㎖ 중에 용해시키고, 진한 황산 0.5 ㎖로 처리하였다. 60℃로 16시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 진공 중에서 용매를 50% 감소시켰다. 에틸 에테르 500 ㎖로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨에 이어 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시켜 Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-L-알라닌, 메틸 에스테르를 얻었다.
Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-L-알라닌, 메틸 에스테르 15.9 g(63 밀리몰)을 염화 메틸렌/시클로헥산(1:1) 600 ㎖ 중에 용해시켰다. 알릴 트리클로로아세트아미데이트 26 g(128 밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰산 5 ㎖(56.6 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 질소 분위기 하에 5시간 동안 교반시키고, 염화 메틸렌으로 희석시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 얻었다.
Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르 663 mg(2.27 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 피리딘 183 ㎕(2.27 밀리몰)에 이어 트리플루오로아세트산 무수물 321㎕(2.27 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 일야 교반시켰다. 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다.
실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 얻었다.
삼브롬화붕소 215 mg(0.86 밀리몰)을 플라스크 중에 넣고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 증발시켜 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 얻었다.
보론 트리스(트리플루오로아세테이트) 0.3 g(0.86 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 10 ㎖ 중에 용해시키고, Nα-(벤질옥시카르보닐)-β-(트리플루오로아세틸-랄릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르 105 mg(0.27 밀리몰)을 얻었다. 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 진공하에 용매를 증발시켰다. 메탄올을 첨가하고, 반복해서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르, 염산염을 얻었다.
β-(트리플루오로아세틸-알릴아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르, 염산염 104.8 g(0.36 몰)을 테트라히드로푸란 300 ㎖ 중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시키고, 4-메틸모르폴린 88 ㎖(10.8 몰)를 첨가하였다. 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 N-프탈로일-(S)-페닐알라닌, 산 염화물 108.7 g(0.36 몰)의 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 분리시켰다. 물에 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 E]
[단계 b]
[[S-(R*,R*)]-N[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3,4-디히드로-2H-4-트리플루오로아세틸-1,4-아자진-3-카르복실산, 메틸 에스테르]
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-[(트리플루오로아세틸-2-프로페닐)아미노]-2-프로피온산, 메틸 에스테르 15.8 g(29.8 밀리몰)을 염화 메틸렌/메탄올(10:1) 220㎖ 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고 오존/산소 혼합물로 청색이 지속될 때까지 약 10분 동안 스파징시켰다. -78℃에서 10분 동안 질소로 스파징시켜 과량의 오존을 제거하였다. 메틸 술피드 60 ㎖(0.82 몰)로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 중에 용해시켰다. 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4사에서 건조시키고, 진공중에서 용매를 증발시켜 중간체 N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-N-2-옥소에틸, 메틸 에스테르를 얻었다.
N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-(S)-3-[(트리플루오로아세틸-2-옥소메틸)아미노]-2-아미노-프로피온산, 메틸 에스테르 15.9 g(29.8 밀리몰)을 염화 메틸렌/트리플루오로아세트산(10:1) 330 ㎖ 중에 용해시켰다. 실온에서 2시간 30분 동안 교반시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 E]
[단계 c]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1h-4-트리플루오로아세틸-[1,4--아지지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[S-(R*,R*)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-,3,4-디히드로-2H-4-트리플루오르아세틸-1,4-아자진-3-카르복실산, 메틸 에스테르 3.04 g(5.9 밀리몰)을 염화 메틸렌 5 ㎖ 중에 용해시키고, 상기에서 제조한 트리플루오로메탄술폰산 4.0 ㎖(45 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 무수물 1.0 ㎖(7.1 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 질소 분위기 하에 방치시키고, 실온에서 123시간 동안 교반시켰다. 얼음 200 g 및 에틸 아세테이트 200 ㎖가 들어 있는 분리 깔때기 내에 부었다. 유기층을 분리시키고, 물 200 ㎖로 3회 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎖로 세척하였다. 유기층을 10중량%의 탄산수소칼륨 40㎖로 4회 및 물 40㎖로 추출시켰다. 혼합 염기성 유기층을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 층을 형성시키고, 얼음조 중에서 냉각시켰다. 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 6N 염산을 적가하여 pH를 1로 하였다. 유기층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 200 ㎖로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하 56℃에서 24시간 동안 건조시켜 중간체 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산을 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 616 mg(1,23 밀리몰)을 염화 메틸렌 12 ㎖ 중에 용해시키고, 디페닐 디아조메탄 360 mg(1.86 밀리몰)으로 처리하였다. 5시간 30분 동안 교반시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 E]
[단계 d]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-4-트리플루오로아세틸-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 345 mg(0.517 밀리몰)을 메탄올 5 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 중의 히드라진 일수화물 1M 용액 1 ㎖(1.1 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 44시간 동안 교반시키고, 증발시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 슬러리화시켰다. 여과시키고, 진공중에 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
[반응식 A]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-(아미노)-3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 449 mg(1.018 밀리몰) 및 3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산 296 mg(1.12 밀리몰)을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시켰다. EEDQ 280 mg(1.13 밀리몰)을 첨가시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(t-부틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 디페닐메틸 에스테르 536 mg(0.78 밀리몰)을 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시키고, 아니솔 0.2 ㎖(1.8 밀리몰) 및 트리플루오로아세트산 0.8 ㎖(10.4 밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 3시간 15분 동안 질소 분위기 하에 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 10]
[[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산의 제조]
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1,4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산 1.06 g(2.27 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 피리딘 183 ㎕(2.27 밀리몰)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 32 ㎕ (2.27 밀리몰)로 처리하고, 실온에서 일야 교반시켰다. 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
[6α(R*),11bβ]-6-[(S)-(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[1,2-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
[반응식 G]
[단계 a]
[N-(페닐메틸렌)-2-(3-부테닐)글리실 메틸 에스테르]
디이소프로필아민 15.4 ㎖(110 밀리몰)를 테트라히드로푸란 250 ㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하의 -78℃에서 냉각시켰다. 헥산 중의 2.7M n-부틸리튬 용액 39 ㎖(105 밀리몰)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란 25 ㎖ 중의 N-(페닐메틸렌)글리신 메틸 에스테르 17.7 g(100 밀리몰) 용액을 적가하였다. 15분 동안 교반시키고, 4-브로모부텐 13.5 g(100 밀리몰)을 첨가하고, 실온까지 서서히 가온시켰다. 헥사메틸포스포아미드 20㎖(100 밀리몰)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 3시간 동안 교반시켰다. 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하여 염수로 수회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 25 g을 얻었다.
[반응식 G]
[단계 b]
[2-(3-부테닐)글리실 메틸 에스테르]
N-(페닐메틸린)-2-(3-부테닐)글리신 메틸 에스테르 25 g을 에틸 에테르 400 ㎖ 중에 용해시키고, 1N 염산 150 ㎖ 및 물 150 ㎖와 함께 교반시켰다. 아르곤 분위기 하에 놓고 2시간 동안 교반시켰다. 수층을 분리시키고 pH 9로 조절하고, 클로로포름으로 추출하고, 진공 중에서 용매를 건조 및 증발시켜 담색 오일로서 표제 화합물 4.5 g을 얻었다.
[반응식 G]
[단계 c]
[(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-3-페닐프로필]-3-(3-부테닐)-글리신, 메틸 에스테르]
N-프탈로일-(S)-페닐알라닌(2) 6.0 g(20 밀리몰) 및 EEDQ 6.0g(24 밀리몰)을 염화 메틸렌 30㎖중에 용해시켰다. 2-(3-부테닐)글리신 메틸 에스테르 3.0 g(21 밀리몰)을 첨가하여 18시간 동안 교반시켰다. 염화 메틸렌에 붓고, 10% 염산 100 ㎖로 2회에 이어 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 진공에서 용매를 건조 및 증발시켜 황색 오일 8.3 g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(24% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 발포체로서 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 5.2 g을 얻었다.
[반응식 G]
[단계 d]
[(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-(S)-페닐알리닐]-2-(3-옥소프로필)글리신, 메틸 에스테르]
(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필]-2-(3-부테닐)글리신, 메틸 에스테르 4.2 g(10 밀리몰)을 염화 메틸렌 100 ㎖ 및 무수 메탄올 10 ㎖ 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각시키고 청색이 될 때까지 오존으로 처리하였다. 산소로 탈가스시키고, 황화 메틸 10 ㎖ 및 피리딘 0.5 ㎖를 첨가하였다. 실온까지 서서히 가온하여 18시간 동안 교반시켰다. 10% 염산에 이어 염수로 세척하였다. 진공 중에서 건조 및 증발시켜 오일로서 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 4.5 g을 얻었다.
[반응식 F]
[단계 c]
[(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필-1,2,3,-트리히드로-2(S)-피롤카르복실산, 메틸 에스테르 및 (S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필-1,2,3,-트리히드로-2(R)-피롤카르복실산, 메틸 에스테르]
(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-(S)-페닐알라닐]-2-(3-옥소프로필)글리신, 메틸 에스테르 의 부분 입체 이성질체 혼합물 4.5 g을 1,1,1-트리클로롤에탄 150 ㎖ 중에 용해시켜 트리플루오로아세트산 0.5 ㎖로 처리하였다. 환류 온도에서 18시간 동안 가열하여 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 2(S)-표제 화합물 700 mg 및 2(R)-표제 화합물 600 mg을 얻었다.
[반응식 F]
[단계 d]
[[6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3-(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
(S)-N-[2-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1-옥소-3-페닐프로필-1,2,3,-트리히드로-2(S)-피롤카르복실산, 메틸 에스테르 338 mg(0.836 밀리몰)을 무수 염화 메틸렌 10 ㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄술폰산 5 ㎖에 첨가하였다. 3시간 30분 동안 교반시키고, 냉각시키고, 물 25 ㎖를 조심스럽게 첨가하였다. 에틸 아세테이트 75 ㎖로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 25 ㎖로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트/헥산(1:1) 내지 에틸 아세테이트/헥산(2:1)]로 정제시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 314 mg(93%)을 얻었다.
[반응식 F]
[단계 e]
[[6α(R*)11bβ]-6-[(S)-아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
[6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 244 mg(0.603 밀리몰)을 메탄올 3 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 중의 1M 히드라진 일수화물 용액 0.70 ㎖로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 메탄올 중의 1M 히드라진 일수화물 용액 0.3 ㎖를 추가로 첨가하고, 48시간 동안 교반시켰다. 여과 보조제를 통해 여과시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 염화 메틸렌을 첨가하였다. 여과 보조제 및 MgSO4의 혼합물을 통해 서서히 여과시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물 181 mg을 얻었다.
[반응식 A
[[6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3-(S)-카르복실산, 메틸 에스테르]
3-페닐-2-t-부틸카르복시메틸프로피온산 223 mg(0.845 밀리몰)을 염화 메틸렌 6 ㎖ 중에 용해시켜 얼음-메탄올 조 내에서 냉각시키고, 염화 옥살릴 0.94 ㎖(11 밀리몰)로 처리하였다. 1시간 30분 동안 교반시키고, 진공 중의 0-5℃에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 3 ㎖로 희석시키고, 염화 메틸렌 6 ㎖ 중의[6α(R*)11bβ]-6-[(S)-아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 용액 155 mg(0.565 밀리몰)을 첨가하였다. 피리딘 68 ㎕(0.85 밀리몰)을 첨가하여 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 60 ㎖로 희석하고, 1N 염산 30 ㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 30 ㎖로 2회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 [6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1-옥소-2-(t-부틸카르복시-메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3-(S)-카르복실산, 메틸 에스테르를 얻었다.
[6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1-옥소-2-(t-부틸카르복시-메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3-(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 85 mg(0.163 밀리몰)을 염화 메틸렌 3 ㎖ 중에 용해시키고, 아니솔 0.19 ㎖(1.7 밀리몰)로 처리하였다. 얼음-메탄올조 내에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 0.8 ㎖(10 밀리몰)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 25 ㎖ 및 염수 15 ㎖ 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시켜 염수 15 ㎖로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
[6α(R*)11bβ]-6[(S)-(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산의 제조]
0℃에서 [6α(R*)11bβ]-6[(S)-(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3-(S)-카르복실산, 메틸 에스테르 45 mg(0.098 밀리몰)을 메탄올 1.5 ㎖ 중에 용해시키고, 1N 수산화리튬 수용액 0.6 ㎖(0.6 밀리몰)를 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 용액 4 ㎖를 얻어 실온에서 17시간 동안 교반시키고, 얼음조내에서 냉각시키고, 1N 염산 1 ㎖를 첨가하였다. 염화 메틸렌 30 ㎖ 및 물 15 ㎖ 사이에 분배시켜, 유기층을 분리하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자에게 일반식 (I)의 화합물 엔케팔리나제 억제 유효량을 투여하는 것으로 이루어진, 상기 환자에게 엔케팔리나제를 억제하는 방법을 제공한다.
여기서 사용되는 용어 “환자”란 생쥐, 쥐 및 인간을 비롯한 온혈동물 또는 포유동물을 의미한다. 환자가 급만성 통증으로 고통받고 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과가 필요한 경우, 이 환자는 엔케팔리나제를 억제하는 치료가 필요하다. 또한, 환자가 고혈압, 신장 질환, 고알도스테론혈증, 심비대증, 녹내장 및 울혈성 심부전증 (이들로 제한되지 않음)과 같은, 체액, 전해질, 혈압, 안압, 레닌 또는 알도스테론 항상성의 이상으로 특징으로 하는 질병 상태로 고통받는 경우, 엔케팔리나제를 억제시키는 치료가 필요하다. 이러한 경우에 있어서, 환자는 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압, 저알도스테론증 효과를 필요로 한다. 엔케팔리나제의 억제는 엔도르핀 및 엔케팔린의 대사성 분해를 억제시킴으로써 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과를 제공한다. 엔케팔리나제의 억제는 ANP의 대사성 분해를 억제시킴으로써 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압, 저알도스테론증 효과를 제공한다.
또한, 환자가 항우울병 효과 또는 오피에이트 또는 모르핀 투여 중지와 관련된 금단 증후군의 심각도의 완화를 필요로 하는 경우, 엔케팔리나제를 억제시키는 치료가 필요하다.
엔케팔리나제를 억제시키는 치료를 필요로 하는 환자의 판정은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자의 능력과 지식의 범위 내에 있다. 당업계에서 통상의 기술을 가진 임상학자는 임상 시험, 신체 검사 및 의료력/가족력을 이용하여 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과를 필요로 하거나 또는 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압 또는 저알도스테론 효과를 필요로 하는 환자를 쉽게 확인할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제를 억제시킴으로써 엔도르핀, 엔케팔린 및 ANP와 같은 천연 순환성 조절 페티드의 대사성 분해를 억제시키는데 효과적인 양이다. 성공적인 치료는 또한, 예를 들면 수술전 처리 절차와 같이 가까운 장래에 환자가 급만성 통증으로 고통당할 것으로 생각되는 경우에 환자를 치료하는 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반식 (I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자에 있어서, 엔케팔리나제를 억제시키는 데 효과적인 양, 예를 들면 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과, 또는 ANP 매개 이뇨, 나트륨이뇨, 강압, 저알도스테론증 효과를 야기시킬 수 있는 양이다.
엔케팔리나제 억제 유효 투여량은 유사한 상황 하에 얻은 결과를 관찰하고, 통상의 기술을 이용하여 쉽게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 신체 크기, 연령 및 일반적인 건강; 관련된 특정 질환; 질환의 심각도 또는 연과 정도; 개별 환자의 반응; 투여하는 특정 화합물; 투여 방식; 투여하는 제제의 생체이용률; 선택한 투여 양생법; 및 병용 약물의 사용 (이들로 제한되지 않음)을 포함하는 많은 요인들을 고려해야 한다.
일반식 (I)의 화합물의 엔케팔리나제 억제 유효량은 일반적으로 약 0.01 mg/kg(체중)/일 내지 약 20 mg/kg/일이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 1일 투여량이 바람직하다.
또한, 본 발명은 ACE 억제 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 ACE의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에서 ACE를 억제시키는 방법을 제공한다. 환자가 고혈압, 만성 울혈성 심부전증, 고알도스테론증 또는 인식 장애로 고통받는 경우 ACE를 억제하는 치료가 필요하다. ACE의 억제는 안지오텐신 II의 농도를 감소시킴으로써, 그에 의해 야기되는 혈관 수축, 고혈압 및 고알도스테론혈증을 억제한다. 일반식 (I)의 화합물의 ACE 억제 유효량은 ACE의 억제를 필요로 하는 환자의 ACE를 억제시키는데 유효한 양, 예를 들면 강압 효과를 일으키는 양이다. ACE 억제 유효량과 ACE 억제 유효 투여량은 엔케팔리나제 억제 유효량 및 투여량에 대해 상기한 바와 같다.
환자를 치료하는데 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 경구 및 비경구 경로를 비롯한, 화합물이 유효량으로 생체내 이용가능하게 되는 임의의 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내 및 직장 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제 제조업계에서 통상의 기술을 가진 자는 치료할 질환 상태, 질환 단계 및 기타 관련 상황에 따라 적합한 투여 형태와 방식을 쉽게 선택할 수 있을 것이다.
일반식 (I)의 화합물은 일반식 (I)의 화합물을 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조되는 제약 조성물 또는 의약의 형태로 투여하며, 이들의 배합 비율과 성질은 선택한 투여 경로 및 표준 제약 실무에 따라 결정된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물을 1종 이상의 불활성 담체화의 혼합물 또는 조합물의 형태로 함유하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 예를 들면, 분석 표준물로서, 벌크 쉽먼트(bulk shipment)를 제조하는 편리한 수단으로서, 또는 제약 조성물로서 유용하다. 일반식 (I)의 화합물의 분석가능한 양은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지되고 인정되는 표준 분석가능한 양은 당업계에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지되고 인정되는 표준 분석 절차 및 기술에 의해 쉽게 측정가능한 양이다. 일반식 (I)의 화합물의 분석가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 75 중량%이다. 불활성 담체는 일반식 (I)의 화합물을 분해시키거나 이 화합물과 공유적으로 반응하지 않는 임의의 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예로는 물; 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)분석에 일반적으로 유용한 수성 완충액; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등과 같은 유기 용매, 및 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제가 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물의 형태로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물 또는 의약은 제약업계에 공지되어 있는 방식으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구용 또는 비경구용으로 사용할 수 있고, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제 또는 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
제약 조성물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입시키거나 정제로 압축시킬 수 있다. 경구 투여를 위해, 일반식 (I)의 화합물은 부형제와 혼합하여, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제 및 츄잉검제 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 일반식 (I)의 화합물을 적어도 4% 함유해야 하지만, 구체적인 형태에 따라 변할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 양은 투여에 적합한 단위 투여형이 얻어지는 정도로 존재한다.
정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제 등은 또한 1종 이상의 다음의 보조제들; 결합제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면 전분 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들면 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활주제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들면 슈크로오스 또는 사카린 또는 향미제, 예를 들면 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐제일 때, 상기한 유형의 물질들 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 다른 단위 투여형은 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키는 다른 여러 가지 물질, 예를 들면 코팅제를 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 다른 장용성 코팅제로 피복할 수 있다. 시럽제는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로스와 약간의 방부제, 염료 및 착색제와 향미제를 함유할 수 있다. 이들 여러 가지 조성물을 제조하는데 사용되는 착색제와 향미제를 함유할 수 있다. 이들 여러 가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 제약학상 순수하고 무독성인 양으로 사용되어야 한다.
비경구 투여를 위해, 일반식 (I)의 화합물은 용액 또는 현탁액 내에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% 함유해야 하지만, 0.1 내지 약 50 중량% 사이로 변할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 활성 성분은 적합한 투여량이 얻어지는 정도의 양으로 존재한다.
또한, 용액 또는 현탁액은 1종 이상의 다음 보조제들: 무균 희석제, 예를 들면 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면 아스코르브산, 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들면 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 독성 조절제, 예를 들면 염화나트륨 또는 덱스트로스를 함유할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱 재질의 다수투여 바이알에 봉입시킬 수 있다. 특정한 일반적 용도를 갖는 임의의 군의 구조적으로 관련된 화합물에서와 마찬가지로, 일반식 (I)의 화합물에 대해 그의 최종 용도에 있어서, 특정한 기 및 배위가 바람직하다.
B1이 수소 원자 또는 알콕시인 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다. R1및 R3이 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다.
물론, 일반식 (I)의 화합물은 구조 및 입체 이성질체를 비롯한 다양한 이성질체 배위로 존재할 수 있다. 본 발명은 다양한 구조 및 입체 이성질체 배위의 일반식 (I)의 화합물을 개별 이성질체들로서 및 이성질체들의 혼합물로서 포함하는 것을 또한 이해해야 한다.
다음 구체적인 일반식 (I)의 화합물이 본 발명의 화합물의 최종 용도에 특히 바람직하다: MDL 101,287.
다음 연구들은 엔케팔리나제 억제제 및 ACE 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유용성을 설명한다.
엔케팔리나제는 쥐 신장으로부터 부분적으로 정제하였다. 이 효소는 말프로이(Malfroy) 및 슈바르쯔(Schwartz)의 문헌[J. Biol. Chem. 259, 14365-14370(1984)]에 기재된 방법에 따라 트리톤 X-100을 사용하여, 또는 알메노프(Almenoff) 및 오로프스키(Orlowski)의 문헌[Biochem. 22, 590-591(1983)]에 기재된 방법에 따라 단백분해 처리를 이용하여 미융모(microvilli) 분획물로부터 추출하였다. 효소를 파마시아 FPLC 시스템을 사용하여 음이온 교환 크로마토그래피(Mono QTM컬럼, Pharmacia)로 추가로 정제하였다. 효소 활성은 플로렌틴(Florentin) 등의 문헌[Anal. Biochem. 141, 62-69(1984)] 또는 알메노프 및 오로프스키의 문헌[J. Neurochemistry 42, 151-157(1984)]의 형광계측법으로 측정할 수 있다. 효소를 25℃에서 12 μM의 기질 단실-D-AlgGly(p-니트로)PheGly (Km=40μM)을 함유하는 반응 용적 3.0 ㎖ 중의 50 mM HEPES 완충액(pH 7.4) 중에서 분석하였다. 기질 ( 및 억제제)은 DMSO 중의 농축 원액 (DMSO 최종 용적 0.1 ㎖ 이하)으로부터 첨가하였다. 효소를 적은 용적(FLLC 정제한 단백질 약 0.1 ㎍)으로 첨가하여 반응을 개시시키고, 형과 증가율을 형광계를 사용하여 연속적으로 기록하였다(339 nm에서 여기, 562 nm에서 방출).
ACE의 효소 활성을 홀름퀴스트(Holmquist)등의 문헌[Anal. Biochem. 95, 540-548(1979)]에 기재되어 있는 분광측정 기질과 라이언(Ryan)의 문헌[Methods of Enzymatic Analysis, 3판, H.U. Bergmeyer, editor; vol, V, Verlag Chemie, Weinheim, 1983, pp. 20-34]에 기재되어 있는 완충계를 사용하여 모니터하였다.
하기 표 1에 기재한 바와 같은 효소 활성 분석의 결과는 본 발명의 화합물이 엔케팔리나제의 억제제일 뿐만 아니라 ACE의 억제제라는 것을 나타낸다.
[표 1]

Claims (31)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R3이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 -O-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 -S-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 -NH-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-피발로일옥시메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸 에스테르인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산, 피발로일옥시메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-(피발로일옥시메틸카르복시)메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-옥타히드로-6-옥소피리도[2,1-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-옥사지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-티아지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,4,6,7,8,12b-헥사히드로-6-옥소-1H-[1.4]-N4-트리플루오로아세틸-아자지노[3,4-a][2]벤즈아제핀-4-카르복실산인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산, 메틸 에스테르인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 [6α(R*)11bβ]-6-[(S)-(1-옥소-2-카르복시메틸-3-페닐프로필)아미노]-1,2,3,5,6,7,11b-헵타히드로-5-옥소-피롤로[2,1-a][2]벤즈아제핀-3(S)-카르복실산인 화합물.
  20. 유효 성분으로서 엔케팔리나제 억제 유효량의 하기 일반식 (I)의 화합물을 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 또는 조합물 형태로 함유하는, 엔케팔리나제의 억제를 필요로 하는 환자의 엔케팔리나제 억제용 제약 조성물.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 수소, C1-C4알킬 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소 또는 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 환자가 엔도르핀 또는 엔케팔린 매개 진통 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 환자가 ANP 매개 강압 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 환자가 ANP 매개 이뇨 효과를 필요로 하는 환자인 제약 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 상기 환자가 울혈성 심부전증 환자인 제약 조성물.
  25. 분석가능한 양의 제1항의 화합물을 불활성 담체화의 혼합물 도는 조합물 형태로 함유하는 분석 표준물용 조성물.
  26. R1이 t-부틸인 하기 일반식 (I′)의 화합물을 산과 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 수소인 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R3은 수소이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  27. R1및 R3이 수소인 하기 일반식 (I)의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1및 R3이 -CH2OC(O)C(CH3)3인 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y-기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  28. 하기 일반식(I′)의 화합물을 수소의 존재 하에 팔라듐/탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 C1-C4알킬이고; R3은 수소이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  29. R3이 수소인 하기 일반식 (I)의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에 클로로메틸 피발레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R3이 -CH2OC(O)C(CH3)3인 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 C1-C4알킬이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  30. R1이 C1-C4알킬인 하기 일반식 (I)의 화합물을 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, R1이 수소인 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R3은 -CH2OC(O)C(CH3)3이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
  31. 하기 일반식(I′)의 화합물을 수소의 존재하에 팔라듐/탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, B1및 B2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 -OR2[여기서, R2는 C1-C4알킬 또는 Ar-Y기 (여기서, Ar은 아릴이고, Y는 수소 또는 C1-C4알킬임)임]이거나; 또는 B1및 B2가 인접 탄소 원자들에 결합된 경우, B1및 B2는 상기 인접 탄소 원자들과 함께 벤젠 고리 또는 메틸렌디옥시를 형성할 수 있고; A는 단일 결합, 메틸렌, 산소, 황, NR4또는 NCOR5(여기서, R4는 수소, C1-C4알킬 또는 Ar-Y기이고, R5는 -CF3, C1-C10알킬 또는 Ar-Y기임)이고; R1은 CH2OC(O)C(CH3)3이고; R3은 수소이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
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