HU214596B - Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214596B
HU214596B HU9203076A HU9203076A HU214596B HU 214596 B HU214596 B HU 214596B HU 9203076 A HU9203076 A HU 9203076A HU 9203076 A HU9203076 A HU 9203076A HU 214596 B HU214596 B HU 214596B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
minutes
compounds
Prior art date
Application number
HU9203076A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65174A (en
HU9203076D0 (en
Inventor
Gary Alan Flynn
Alan M. Warshawsky
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9203076D0 publication Critical patent/HU9203076D0/hu
Publication of HUT65174A publication Critical patent/HUT65174A/hu
Publication of HU214596B publication Critical patent/HU214596B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általánős képletű vegyületek és az ezekettartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vőnatkőzik, ahől aképletben n értéke 1, 2 vagy 3. Az eljárás sőrán egy (II) képletű vegyületet, ahőlR1 jelentése terc-bűtil-csőpőrt, savval kezelnek. A találmány őltalmikörébe tartőzó vegyületek újak és enkefalináz, valamint ACE inhibitőrhatásúak. ŕ

Description

A találmány az (I) általános képletű vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3.
Az eljárás során egy (II) képletű vegyületet, ahol Rj jelentése terc-butil-csoport, savval kezelnek.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek újak és enkefalináz, valamint ACE inhibitor hatásúak.
HU 214 596 B
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 214 596 Β
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek enkefalináz és ACE inhibitor hatásúak, így a találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
Az enkefalináz, vagy kifejezetten az endopeptidáz-24.11 egy emlős ektoenzim, amely részt vesz bizonyos keringésszabályozó peptidek metabolikus lebomlásában. Ez az enzim, amely egy Zn2+-metallopeptidáz, úgy fejti ki hatását, hogy a sejten kívüli peptideket a hidrofób maradékok amino-csoportjánál hasítja és így hatástalanítja a peptidek szabályozó messenger hatását.
Az enkefalináz számtalan keringésszabályozó peptid metabolikus lebomlásában részt vesz: ilyen keringésszabályozó peptidek az endorfinok, így az aendorfin; az enkefalinok, atriális natriuretikus peptid (ANP) stb.
Az endorfinok olyan természetben előforduló peptidek, amelyek opiát receptorokhoz kötődnek az agy különböző részein és fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki a fájdalomküszöb megemelésével. Az endorfinok különböző formái léteznek, ilyen az a-endorfin, βendorfm, γ-endorfm, valamint az enkefalinok. Az enkefalinok, azaz a Met-enkefalin és Leu-enkefalin, pentapeptidek, amelyek az agyszövetek, gerincvelők és a gasztrointesztinális traktus idegvégződéseiben fordulnak elő.
Az egyéb endorfinokhoz hasonlóan az enkefalinok is fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki azáltal, hogy az agyi opiát receptorokhoz kötődnek. Az enkefalináz gátlása által gátlódik a természetben előforduló endorfinok és enkefalinok metabolikus lebomlása, miáltal létrejön egy erőteljes endorfin- vagy enkefalináz-mediált fájdalomcsillapító hatás. Az enkefalináz gátlás tehát olyan betegek esetében hasznos, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek. Az enkefalináz gátlás olyan esetekben is hatásos, ahol antidepresszáns hatásra, illetőleg bizonyos, opiát- vagy morfin beadás után fellépő elvonási tünetek enyhítésére van szükség.
Az ANP jelölés (atriális natriuretikus peptid) olyan természetben előforduló peptidcsaládot jelent, amely részt vesz a vérnyomás, valamint a nátrium és vízháztartás homeosztatikus szabályozásában. Az ANP lánc hosszúsága körülbelül 21 - körülbelül 126 aminosav tag között változhat, ezeknek közös szerkezeti jellemzője, hogy egy vagy több diszulfid taggal áthurkolt 17 aminosavas szekvenciákat tartalmaznak, különböző amino- és karboxil-terminális szekvenciákkal kapcsolódva a tisztin molekulához. Az ANP specifikus kötőhelyekhez kapcsolódik különféle szövetekben, így a vesében, mellékvesében, aorta és vaszkuláris simaizom szövetekben, affmitási tartománya körülbelül 50 pikomol (pM) és körülbelül 500 nanomol (nM) között van [Needleman, Hypertension 7, 469 (1985)]. Mindezek mellett az a vélemény, hogy az ANP specifikus agyi receptorokhoz kapcsolódva talán neuromodulátorként, valamint közönséges perifériás hormonként hat.
Az ANP biológiai tulajdonságai: erőteljes diuretikus/natriuretikus és értágító/hipotenzív hatás [deBold, Science 230, 767 (1985)]. Az enkefalináz gátlás által a természetben előforduló ANP metabolikus lebomlása gátlódik, miáltal erőteljes ANP-mediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív és hipoaldoszteronémikus hatás nyilvánul meg. Az enkefalináz inhibició ezáltal olyan betegek esetében hatásos, akiknek a betegségét abnormális folyadék-, elektrolitháztartás, vérnyomás, belső szemnyomás, vese vagy aldoszteron homeosztázis jellemzi. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldoszteronémia, szív hipertrófia, glaukoma és a pangásos szívelégtelenség.
A fentieken kívül a találmány szerinti vegyületek angiotenzin-átalakító enzim (ACE) gátló tulajdonságokat is mutatnak. Az ACE egy peptidil dipeptidáz, amely az angiotenzin I-> angiotenzin II átalakulást katalizálja. Az angiotenzin II érszűkítő hatású vegyület, amely a mellékvesekérgen keresztül stimulálja az aldoszteron szekréciót is. Az ACE gátlás ezért olyan betegek esetében hatásos, akik például magas vérnyomásban vagy pangásos szívelégtelenségben szenvednek [William W. Douglas, „Polypeptides-Angiotensin, Plasma Kinins, and Others” chapter 27., Goodman and Gilman’s The pharmacological hasis of therapentics, 7th Ed; 1985, pp. 652-3, MacMillan Publishing Co., New York, New York].
Az ACE inhibitorok emellett a kognitív rendellenességek kezelésében is alkalmazhatók.
Az EP 249223 számú szabadalom bizonyos triciklusos laktám vegyületeket ismertet, melyek ACE gátló, valamint magas vérnyomás elleni aktivitással rendelkeznek.
Az EP 249224 számú szabadalom hasonló tulajdonságú ciklikus azepin-2-on származékokat ismertet.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, mely eljárás során a megfelelő II általános képletű vegyületet, ahol R] jelentése terc-butil-csoport, n értéke 1, 2 vagy 3, savval kezelünk.
Az I általános képletben a jelölés egy királis atomhoz kapcsolódó kötést jelent, amely kötés esetében a kötés sztereokémiája nincs megjelölve.
Az R[ helyén terc-butil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az ilyen vegyületek előállítását szemlélteti például az A reakcióvázlat. A kiindulási anyagok könnyen rendelkezésre álló vegyületek, melyeket például a 34 533A számú európai szabadalmi bejelentés ismertet.
Az A reakcióvázlatnak megfelelően a II általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése terc-butil-csoport, a 2 képletű megfelelő 3-fenil-2-alkoxi-karbonil-alkil-propionsav-származék és az 1 képletű megfelelő amino-vegyület reagáltatásával állíthatjuk elő. Például az 1 képletű megfelelő amino-vegyületet a megfelelő 2 képletű propionsav-származékkal valamilyen kapcso2
HU 214 596 Β ló ágens, így EEDQ (l-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2dihidrokinolin), DDC (1,3-diciklohexil-karbodiimid) vagy dietil-ciano-foszfonát jelenlétében, valamilyen megfelelő protikus oldószerben, így metilén-kloridban reagáltathatjuk, a megfelelő II általános képletű triciklusos-származék keletkezése közben.
Úgy is eljárhatunk, hogy a 2 képletű vegyületet átalakíthatjuk savkloridjává, majd ezt a savkloridot reagáltatjuk az 1 képletű amino-származékkal, a II általános képletű vegyület keletkezése közben.
A találmány szerinti eljárás során a II általános képletű kiindulási vegyületet savval kezelve állítjuk elő az I általános képletű vegyületet.
Például a megfelelő II általános képletű vegyület difenil-metil-észter funkciós csoportját és terc-butilF reakcióvázlat
1) oxalil-klorid oxidáció (16) -> (30) 2) (29) b lépés ciklizáció ciklizáció
-> (32) -> (33) c lépés d lépés
Az a lépésben a megfelelő 16 képletű ftálimidcsoporttal blokkolt fenilalanin-származékot átalakíthatjuk a megfelelő savkloriddá, majd a 29 képletű aminosav-metil-észterrel reagáltatjuk kapcsolási reakcióban. Például úgy járunk el, hogy a 16 képletű S-fenilalaninszármazékot oxalil-kloriddal reagáltathatjuk valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban. A kapott savkloridot ezután kapcsoljuk a 29 képletű vegyülettel, N-metil-morfolin segítségével, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban, s megkapjuk a 30 képletű megfelelő 3fenil-propionil-aminosav-metil-észter származékot.
A b lépésben a 30 képletű származék hidroxi-metilén funkciós csoportját ismert módon oxidálhatjuk a 31 képletű megfelelő aldehid keletkezése közben. Például úgy járhatunk el, hogy az oxidációt Swem oxidációs reakcióval hajtjuk végre, oxalil-klorid és dimetilszulfoxid segítségével, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A c lépésben a 31 képletű aldehidet savkatalízissel a megfelelő 32 képletű enaminná ciklizálhatjuk. Például úgy járunk el, hogy a 31 vegyületet trifluor-ecetsawal kezeljük, valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A d lépésben a 32 képletű enamint egy savkatalizált Friedel-Crafts-reakcióban átalakíthatjuk a 33 képletű triciklusos származékká. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy a 32 képletű vegyületet trifluor-metánszulfonsav és trifluor-ecetsavanhidrid elegyével kezeljük valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így metilén-kloridban.
A d lépésben szükség lehet a karboxilcsoport újraészterezésére, a feldolgozás körülményei miatt. Például ezt úgy hajthatjuk végre, hogy a nyers terméket bróm-difenil-metánnal kezeljük egy megfelelő aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, valaészter funkciós csoportját eltávolíthatjuk trifluor-ecetsawal, így előállíthatjuk az I általános képletű megfelelő dikarbonsav-származékot.
Például eljárhatunk úgy, hogy az olyan II általános 5 képletű megfelelő triciklusos-származékot, ahol R] jelentése terc-butil-csoport, valamilyen megfelelő savas oldószerben, így trifluor-ecetsavban 1-24 óra hosszat keveijük, szobahőmérsékleten. Az I általános képletű karbonsav-származékot a reakciózónából valamilyen ismert extrakciós módszerrel távolítjuk el, majd szilikagéles kromatográfiával tisztíthatjuk.
Az 1 képletű triciklusos amino-származékot az F reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő.
-> (31) védőcsoport eltávolítás -> (34) e lépés milyen nem-nukleofil bázis, így cézium-karbonát jelenlétében. A reakció végén megkapjuk a megfelelő difenil-metil-észter-származékot.
Az e lépésben a 33 képletű vegyület ftálimid védőcsoportját ismert módon távolíthatjuk el. Például a
33 képletű vegyületet hidrazin-monohidráttal kezeljük valamilyen alkalmas protikus oldószerben, így metanolban, a 34 képletű megfelelő aminoszármazék keletkezése közben.
Az alább következő példa a találmány részletesebb szemléltetésére szolgál anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk. A példában a következő jelöléseket alkalmazzuk.
g gramm °C Celsius fok
ml milliliter pm mikroliter
fp forráspont pg mikrogramm
op olvadáspont μΜ mikromol
nM nanomol
1. példa [4S, 4a, 7a (R*), 12bB]-7-{l-[2-(karboxi-metil)-3-fenil-propionil]-amino} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-4-karbonsav-MDL 101,287
F reakcióvázlat, a lépés: (S)-N-/2-(l,3-dihidro-l,350 -dioxo-2H-ixoindol-2-il)-3-fenil-propionil/-6-hidroxi-(S)-norleucin-metil-észter
1,82 kg (12,3 mól) ftálsavanhidridet 1,84 kg (11,1 mól) (S)-fenilalaninnal és 2,26 1 vízmentes dimetil-formamiddal keverünk össze és 115-120 °C55 on, nitrogén atmoszférában 2 óra hosszat keveijük. Az elegyet 32,6 1 erőteljesen kevert vízbe öntjük és egy éjszakán át 0 °C-ra hűtve tartjuk. Ezt követően szűrünk, kétszer 2 1 hideg vízzel mosunk és levegőn szárítunk. A maradékot 8,05 1 9A etanol és 8,05 1 víz elegyében feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt köve3
HU 214 596 Β tőén az elegyet szüljük, környezeti hőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán át körülbelül 0 °C-ra hűtve tartjuk. A kristályosodott terméket szűrjük, hideg 50:50 arányú 9A etanol/víz eleggyel mossuk (kétszer 2 1), végül levegőn való szárítás után 2,96 kg (90,3%) N-ftaloil-(S)fenilalanint kapunk.
Olvadáspont: 177-179 °C.
50,2 g (0,17 mól) N-ftaloil-(S)-fenilalanint, 660 ml metilén-kloridot és 0,5 ml dimetil-formamidot nitrogén atmoszférában összekeverünk, majd 17,7 ml (0,2 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá 5 perc alatt, keverés közben. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezután 54,3 g (101,9%) N-ftaloil-(S)-fenilalanin savkloridot kapunk, szilárd anyag formájában.
33,5 g (0,1 mól) 6-hidroxi-(S)-norleucin-metil-észter hidrokloridot és 201 ml dimetil-formamidot összekeverünk, körülbelül 0 °C-ra lehűtjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután cseppenként 51 ml (0,46 mól) N-metil-morfolint adunk hozzá hűtés közben úgy, hogy a reakcióedény hőmérséklete 0-5 °C maradjon. Ezen a hőmérsékleten még 10 percen át keverjük az elegyet, majd 53,5 g (0,17 mól) N-ftaloil-(S)fenilalanin savkloridot adunk hozzá 270 ml metilénkloridban feloldva, 30 perc alatt, hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet 0-5 °C maradjon. Ezt követően eltávolítjuk a hűtőfürdőt és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverünk.
Ezután a metilén-kloridot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 800 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet 800 ml vízzel extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, 270 ml sósavval, majd háromszor 500 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, vákuumban bepároljuk, ilyen módon 76 g (98%) nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 223,5 ml forró toluolban feloldjuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, majd egy éjszakán át 0 °C-on tartjuk. A kristályosodott terméket szüljük, hideg toluollal mossuk és levegőn szárítjuk, ekkor 56,6 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 128-130 °C.
F reakcióvázlat, b lépés: 2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-fenil-propionil-6-oxo-(S)-norleucin-metil-észter ml (0,92 mól) oxalil-kloridot és 21 metilén-kloridot összekeverünk és nitrogén atmoszférába helyezünk. -50 °C alá lehűtjük és 65,4 ml (0,92 mól) dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, 425 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet 15 percig keverjük és 200 g (0,456 mól) (S)-N-/2-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-fenil-propionil/-6-hidroxi-(S)-norleucin-metil-észter 800 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá 45 perc alatt, a reakcióedény hőmérsékletét -50 °C alatt tartva 30 percig. Ezután 420 ml (3,01 mól) trietil-amint adunk az elegyhez 30 perc alatt, s miközben az elegyet 0 °C-ra melegítjük, 1,25 óra hosszat keveijük. Ezután az elegyet átöntjük egy 12 literes lombikba, keveijük és lehűtjük, miközben 566 g OXONE (kálium-peroxi-monoszulfát) 6,74 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérséklete 15 °C alatt maradjon. 5 percig keveijük az elegyet, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 1 1 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük: a cím szerinti vegyületet oldat formájában kapjuk meg.
F reakcióvázlat, c lépés: (S-(R*, R*)/-N-/2-(l,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-3-fenil-propionil/-1,2,3,4-tetrahidro-2-piridinkarbonsav-metil-észter
Az előző lépésben kapott norleucin-metil-észter oldatot körülbelül 4,5 liter metilén-kloridban elkeverve egy 12 literes lombikba töltjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Keveijük és 440 ml (5,71 mól) trifluorecetsavat adunk hozzá egy részletben. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd gyorsan lehűtjük körülbelül 0 °C-ra. Ezt követően 240 g (6,0 mól) nátrium-hidroxid 3,4 1 vízben készült oldatát adjuk hozzá lassú áramban, olyan sebességgel, hogy miközben az elegyet erőteljesen keveijük, a reakcióedény hőmérséklete körülbelül 0 °C maradjon. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 1 liter metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer vákuumban való elpárologtatása után 262 g (137%) maradékot kapunk.
Az előzőekben kapott maradékot 1 1 dietil-éterben feloldjuk és ötször 5001 vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, így 229 g maradékot kapunk, amelyet 200 ml metilén-kloriddal hígítunk és szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítunk (eluens: metilén-klorid). Ilyen módon 225 g maradékot kapunk viszkózus anyag formájában.
Ezt a maradékot 250 ml dietil-éterben feloldjuk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk: ekkor 123,2 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 140-142,5 °C. Metilén-klorid (125 ml)/izopropanol (615 ml) elegyből való átkristályosítást végzünk olyan módon, hogy addig forraljuk el az oldószert, amíg a reakcióedény hőmérséklete eléri a 75 °C-ot, a kapott mintát pedig 24 óra hosszat állni hagyjuk. Szűrés, hideg izopropanolos mosás és levegőn való szárítás után 101,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C.
A 101,5 g anyag szűrletét vákuumban bepárolva 24 g terméket kapunk. Izopropanolból való átkristályosítás után további 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A szűrletet 123,2 g-ból vákuumban 62 g olajig pároljuk. Ezt az anyagot szilikagéles kromatográfíával (eluens: 25% etil-acetát/75% hexán) tisztítjuk és összegyűjtjük a 21-500 ml-es frakciókat. A 9-20 frakciókat egyesítve és vákuumban bepárolva 35 g viszkózus olajat kapunk. Ezt háromszor átkristályosítva (izopropanol/5 ml/g) további 11,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 142,5-144,5 °C.
Összes kitermelés: 116,9 g (61,3%).
F reakcióvázlat, d lépés: (4S, 4a, 7a (R*), 12bB/-7-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter
HU 214 596 Β
500 g (3,33 mól) trifluor-metánszulfonsavat és 74,8 ml (0,53 mól) trifluor-ecetsavanhidridet összekeverünk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Keverés közben 200 g (0,48 mól) előző c lépés szerinti metilészter 1 liter metilén-kloridban készült oldatát adjuk hozzá hűtés közben, olyan sebességgel, hogy a reakcióedény hőmérsékletét 35 °C alatt tartsuk. Környezeti hőmérsékleten 2 napon át keveijük az elegyet, majd élénk keverés közben 5 liter jeges vízbe öntjük és még további 30 percig keveijük. Ezt követően 3 x 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 3 x 500 ml vízzel mossuk és vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 4 1 etil-acetátban feloldjuk és 11 '/4es telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 7 χ 1 1 ’/3-os telített kálium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és 2 1 etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet keverjük és 5-10 °C-ra hűtjük, majd pH-ját körülbelül 750 ml konc. sósav segítségével pH = 2 értékre állítjuk be. A szerves fázist ezután elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 1 1 etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, háromszor 1 1 vízzel, majd 0,8 liter telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül szüljük és 3x200 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban való bepárlás után 188,3 g (101,5%) (4S, 4a, 7a (R*), 12bB/-7-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsavat kapunk színtelen hab formájában.
A fenti karbonsav 113,9 g-ját (0,28 mól) 1,2 1 metilén-kloridban feloldjuk és 60 g vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szüljük és 3 x200 ml metilén-kloriddal mossuk, végül vákuumban maradékig pároljuk. A maradékot 860 ml vízmentes dimetilformamidban feloldjuk és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezt követően 98,9 g (0,3 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá egy részletben, majd 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. Ezután 164,8 g (0,67 mól) bróm-difenil-metánt adunk hozzá és a kapott elegyet környezeti hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakciót 2,464 1 etilén-acetát és 630 ml víz hozzáadásával lefojtjuk, a szerves fázist elkülönítjük és 7x625 ml vízzel, 625 ml '/4-es telített káliumhidrogénkarbonát oldattal, újra 625 ml vízzel, majd 625 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Végül magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, amikor is 214,4 g olajat kapunk. Az egyesített vizes mosóleveket 3 x 500 ml etilén-acetáttal extraháljuk, 4x300 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és vákuumban való bepárlás után még 20,2 g olajat kapunk.
A nyers terméket (234,6 g) 200 ml metilén-kloridban feloldjuk, 213 g szilikagélen átszűrjük, 2 1 metilénkloriddal eluáljuk. Az oldószert leforraljuk róla és 3 1 hexánnal kicseréljük, eközben a reakció hőmérséklete a maximális 65 °C-ot el kell élje. Ezt követően az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtjük, a kicsapódott olajat dekantáljuk és 9A etanolból kristályosítva 96,6 g (60%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 153-155 °C.
F reakcióvázlat, e lépés: (4S, 4a, 7a (R*), 12bB/-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter
170,9 g (0,3 mól) (4S, 4a, 7a (R*), 12bB/-7-( 1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l ,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert, 34,4 g (0,68 mól) hidrazin-monohidrátot és 3,4 1 metanolt nitrogén atmoszférában összekeverünk és 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az elegyet lehűtjük környezeti hőmérsékletre és szüljük, a ftaloil-hidrazid eltávolítása céljából. A szűrletet maradékig pároljuk és 600 ml kloroformban feliszapoljuk. Az oldhatatlan ftaloil-hidrazidot szűréssel eltávolítjuk és négyszer 210 ml kloroformmal mossuk. A szűrletet 4χ429 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szüljük. A szűrletet szilárd maradékig pároljuk, ilyen módon 142 g (107,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A reakcióvázlat: (4S, 4a (R*), 12bB/-7-{l-[2-(karboxi-metil)-3-fenil-propionil]-amino}-l,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav
3,5 ml (25 mmol) diizopropil-amint 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 14 ml (22,4 mmol)
1,6 molos hexános n-butillítium oldatot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 15 percig keverjük és -78 °Cra hűtjük, majd cseppenként 3,5 ml (20 mmol) etil-dihidrocinnamátot adunk hozzá és további 30 percig keveijük. Ezután az elegyhez 3,0 ml (25 mmol) t-butilbróm acetátot adunk és fokozatosan, egy éjszaka alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre. Az oldatot ezt követően 10 ml ammónium-klorid oldat hozzáadásával lefojtjuk és 25 ml víz/50 ml etiléter között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás (eluens: 5%-os etil-acetát/hexán elegy) után 2,68 g (46%) 3-fenil-2-(terc-butoxi-karbonil-metil)-propionsav-etil-észtert kapunk világossárga olaj formájában. A kapott anyag 2,68 g-ját (9,17 mmol) 60 ml 95%-os etanolban és 30 ml vízben feloldjuk, majd 2,94 g (52 mmol) káliumhidroxiddal kezeljük, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. Ezután 75 ml vizet adunk hozzá és 2 x 50 ml etiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 75 ml vízzel extraháljuk és az egyesített vizes fázisokat 1 molos vizes borkősavval pH = 2-3 értékre megsavanyítjuk. Ezt követően az elegyet 2x 125 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és szűrjük, ilyen módon 1,96 g (81%) 3-fenil-2-(terc-butoxi-karbonil-metil)-propionsavat kapunk, világossárga szilárd anyag formájában.
250 mg (0,567 mmol) (4S, 4a, 7a (R*), 12bB/-7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert 6 ml metilén-kloridban feloldunk és 226 mg (0,855 mmol) 3-fenil-2-(terc-butoxi-karbonil-metil)propionsawal és 211 mg (0,853 mmol) EEDQ-val kezeljük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 19 óra
HU 214 596 Β hosszat keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük és 20 ml 5%-os kénsavval, majd 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, végül magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles oszlopkromatográfiás tisztítás (eluens 2,5:1 arányú hexán/etil-acetát elegy-> 1:1 arányú hexán/etilén-acetát elegy) után 266 g (68%) (4S, 4α, 7a (R*), 12bB/-7-{l-[2-(terc-butoxi-karbonil-metfl)hil-propioml]-ammo} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a][2]benzazepin-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 1:1 arányú diasztereomer keveréket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
A kapott anyag 266 mg-ját (0,387 mmol) 3 ml vízmentes metilén-kloridban feloldjuk és 0,2 ml (1,8 mmol) anizollal kezeljük. Ezután jeges-metanolos fürdőn lehűtjük, 0,8 ml (10 mmol) trifluor-ecetsavat adunk hozzá és szobahőfokra való melegítés közben 20 óra hosszat keveijük. 25 ml etil-acetát és 15 ml sósvíz között megosztjuk az elegyet, a szerves fázist elkülönítjük és 15 ml sósvízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Szilikagéles kromatográfiás tisztítás után 150 mg cím vegyületet kapunk, amely diasztereomer keverék.
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 16.80, 16.85, 24.56, 24.63, 24.80, 24.87, 34.86, 35.60, 36.12, 36.30, 37.68, 38.03, 42.75, 42.96, 47.36, 47.67, 50.02, 50.12, 50.35, 50.46, 125.12, 125.16, 125.51, 126.39, 126.99, 128.38, 128.49, 129.30, 129.46, 130.27, 130.36, 136.09,
137.25, 139.54, 172.00, 172.20, 172.28, 172.32,
172.99, 173.36, 173.44, 173.50.
IR (KBr) 702, 754, 1158, 1200, 1278, 1338, 1394, 1450, 1496, 1524, 1632, 1718, 2874, 2948, 3028, 3062, 3394 cm-1
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek enkefalináz gátló hatásúak, ezért jól alkalmazhatók ilyen kezelésre szoruló páciensek esetében, hatásos enkefalináz gátló mennyiségben beadva.
A leírásban használt „páciens” kifejezés melegvérű állatokat vagy emlősöket, így például egereket, patkányokat és embert jelent. Olyan pácienseknek van szükségük enkefalináz gátló kezelésre, akik akut vagy krónikus fájdalomtól szenvednek és endorfin vagy enkefalinmediált analgetikus hatású kezelésre van szükségük. Az olyan pácienseknek is szükségük van enkefalináz gátló kezelésre, akiknek a betegsége a normálistól eltérő folyadék-, elektrolitháztartással, a normálistól eltérő vérnyomással, szemnyomással, vese- vagy aldoszteron homeosztázissal jár; ilyenek például a magas vérnyomás, vesebetegségek, hiperaldoszteronémia, a szív hipertrófia, glaukoma és a pangásos szívelégtelenség. Az ilyen rendellenességek esetében a pácienseknek egy ANPmediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémikus hatású kezelésre van szükségük. Az enkefalináz gátlás endorfin- vagy enkefalin-mediált analgetikus hatást biztosít az endorfinok és enkefalinok metabolikus lebomlásának gátlása következtében. Az enkefalináz gátlás ANP-médiáit diuretikus, natriuretikus hipotenzív hipoaldoszteronémikus hatást biztosít az ANP metabolikus lebomlása gátlásának következtében.
Az olyan pácienseknek is szükségük van enkefalináz gátló kezelésre, akiknek betegségét antidepresszáns hatás enyhíti, vagy szükségük van opiát vagy morfin beadáshoz kapcsolódó elvonási tünetek enyhítésére.
Azon páciensek meghatározása, akiknek enkefalináz gátló hatásra van szükségük, a szakember feladata. A betegek meghatározása klinikai tesztekkel, fizikai vizsgálattal és az orvosi/családi anamnézis felvételével történhet.
Az I általános képletű vegyületek hatásos enkefalináz gátló mennyisége olyan mennyiség, amely az enkefalináz gátlásában, és így a természetben előforduló keringésszabályozó peptidek - endorfinok, így enkefalinok, valamint az ANP - metabolikus lebomlásának gátlásában hatásos. A sikeres kezelésbe beleértendő a profilaktikus kezelés is, például az akut vagy krónikus fájdalomtól esetleg később szenvedő betegek operáció előtti kezelése.
Valamely I általános képletű vegyület hatásos enkefalináz gátló mennyisége olyan mennyiség, amely az ilyen kezelésre szoruló páciensek esetében az enkefalináz gátlásában hatásos. Ez a kezelés endorfinvagy enkefalin-mediált analgetikus hatást vagy ANPmediált diuretikus, natriuretikus, hipotenzív, hipoaldoszteronémikus hatást eredményez.
A hatásos enkefalináz gátló mennyiség közönséges módszerekkel könnyen meghatározható. A hatásos dózis meghatározásánál olyan faktorokat kell figyelembe venni, mint például a páciens fajtája, mérete, kora, általános egészségi állapota; a konkrét betegsége; a betegség komolysága; a páciens szervezetének reagálása a kezelésre; a konkrét beadott vegyület; a beadás módja; a beadott vegyület biológiai hasznosíthatósága; a választott dózistartomány; valamint az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyítási módok.
Valamely I általános képletű vegyület hatásos enkefalináz gátló mennyisége általában körülbelül 0,01 mg/testsúlykg/nap és körülbelül 20 mg/kg/nap között változik. Egy napi dózis előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg között van.
A találmány szerinti vegyületek ACE-inhibitor hatást is mutatnak, így hatásos mennyiségben beadva jól alkalmazhatók olyan páciensek esetében, akiknek ilyen kezelésre van szükségük. Azon pácienseknek lehet ACE-gátló hatású kezelésre szükségük, akik magasvérnyomásban, krónikus szívelégtelenségben, hiperaldoszteronémiában vagy a kognitív funkciók valamilyen rendellenességében szenvednek. Az ACE-gátlás csökkenti az angiotenzin II szinteket és így gátolja az angiotenzin okozta érszűkítő, hipertenzív és hiperaldoszteronémikus hatásokat. Az I általános képletű vegyületek hatásos ACE-gátló mennyisége olyan mennyiség, amely ACE-gátlás szempontjaiból hatásos az ilyen kezelésre rászoruló páciensek esetében. A hatásos ACE-gátló mennyiség azonos a hatásos enkefalináz gátló mennyiséggel.
Az I általános képletű vegyületeket bármilyen, a biológiai hasznosulás szempontjából megfelelő beadási módon, így orális vagy parenterális úton egyaránt bead6
HU 214 596 Β hatjuk. Például a vegyületek beadhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan stb. Általában előnyös az orális beadási mód. A szakember feladata a körülmények mérlegelésével a megfelelő beadási mód meghatározása.
Az I általános képletű vegyületeket a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal készített gyógyszerkészítmények formájában adhatjuk be, így a találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek előállítási eljárása is. Az ilyen készítményeket használhatjuk például mérési standard anyagokként, kiszereletlen készítményként vagy gyógyszerkészítményként. Valamely I általános képletű vegyület mérésre alkalmas mennyisége olyan mennyiség, amely standard, az irodalomban ismert mérési módszerekkel jól mérhető. Ez a mennyiség általában körülbelül 0,001 tömegszázalék és körülbelül 75 tömegszázalék közötti. Inért hordozóanyagként általában bármilyen, az I általános képletű vegyülettel reakcióba nem lépő anyag alkalmazható. Megfelelő inért hordozóanyag lehet például a víz; a vizes pufferek, így a HPLC analízisben általánosan használt ilyen anyagok; szerves oldószerek, így acetonitril, etil-acetát, hexán stb. Minden gyógyászatilag alkalmazható hordozóés/vagy segédanyag alkalmazható.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, és emellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Ezek előállítása ismert módon történhet. A hordozóanyag bármilyen, a hatóanyag számára hordozó- vagy töltőanyagként szolgáló szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, ezek az irodalomban szintén jól ismertek. A gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális felhasználásra megfelelő formában állíthatjuk elő, ezek tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók stb. lehetnek.
A gyógyszerkészítményeket beadhatjuk orálisan, például valamilyen inért hígítóanyag vagy megehető hordozóanyag kíséretében. Az összekevert anyagokat zselatin kapszulákba zárhatjuk vagy tablettákká sajtolhatjuk. Orális beadás céljára megfelelő gyógyszerkészítmények a tabletták, pirulák, kapszulák, elíxirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik stb. Ezek a készítmények hatóanyagként legalább 4 tömeg% I általános képletű vegyületet kell tartalmazzanak egységenként, ez a mennyiség 4 tömeg% - körülbelül 70 tömeg% között változhat egységenként. A hatóanyag mennyisége annyi kell legyen a készítményben, hogy beadásra alkalmas egységdózis formát kapjunk.
A tabletták, pirulák, kapszulák stb. a hatóanyag mellett egy vagy több segéd- vagy adalékanyagot is tartalmazhatnak. Ezek az alábbiak lehetnek: kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin; töltőanyagok, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szerek, így alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb; lubrikánsok, így magnézium-starát vagy sterotex; glidánsok, így kolloid szilikon-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. Ha a dózisegységforma kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy zsírsavas olajat. Az egyéb dózisegység formák olyan egyéb anyagokat is tartalmaznak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják: ilyenek például a bevonatok. A tablettákat vagy pirulákat cukorral, shellakkal, vagy egyéb enterális bevonószerekkel vonhatjuk be. A szirup a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, és bizonyos konzerválószereket, festékeket és színező-, valamint ízesítőszereket is tartalmazhat. Az ilyen kompozíciókban használt anyagok gyógyászatilag tiszták kell legyenek és feltétel, hogy az alkalmazott mennyiségben ne legyenek toxikusak.
Parenterális beadás céljára az I általános képletű vegyületekből oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetünk gyógyszerkészítményeket. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazzanak: a hatóanyagtartalom 0,1 - körülbelül 50 tömeg% között változhat. Az ilyen kompozíciók annyi hatóanyagot kell tartalmazzanak, hogy megfelelő dózist kapjunk.
Az oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyagon kívül egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak, s ezek a következők lehetnek: steril hígítóanyagok, így injekció céljára szolgáló víz; sóoldat, telített olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzilalkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok, valamint a tonicitást szabályozó anyagok, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket ampullákba, adagolásra alkalmas fecskendőkbe vagy üveg illetőleg műanyag többszörös dózisú fiolákba tölthetjük.
Az I általános képletű vegyületek különböző izomer konfigurációjúak lehetnek, beleértve a különféle szerkezeti, valamint sztereoizomereket. A találmány oltalmi körébe tartoznak a különböző izomerek keverékei és maguk az izomerek is.
Az alábbiakban az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatását bizonyítjuk egy különösen hatásos képviselőjének, az MDL 101287 jelű vegyületnek farmakológiai hatásán keresztül. A találmány szerinti vegyületek enkefalináz és ACE inhibitor hatását a következő vizsgálatokkal illusztráltuk.
Az enkefalinázt patkány veséből nyertük ki részlegesen tisztítva. Az enzimet a microvilli frakcióból Triton X-l00 segítségével extraháltuk, Malfroy és Schwartz [J. Bioi. Chem. 259, 14365-14370(1984)] módszerével vagy proteolitikus kezeléssel, Almenoff és Orlowski [Biochem. 22, 590-599 1983)]. Az enzimet anioncserélő kromatográfiával (Mono Q™ oszlop, Pharmacia) tisztítottuk tovább, Pharmacia FPLC rendszerrel. Az enzimaktivitást Florentin és társai [Anal. Biochem. 141, 62-69 (1984)] vagy Almenoff és Orlowski [J. Neurochemistry 42, 151-157(1984)] fluorometriás módszerével mérhetjük. Az enzimet
HU 214 596 Β mM HEPES pufferben (pH = 7,4), 3,0 ml-es reakciótérfogatban mértük, amely 12 μΜ dansyl-D-AlaGly(p-nitro)PheGly (Km =40 μΜ) szubsztrátot tartalmazott. A mérést 25 °C-on végeztük. A szubsztrátot (és inhibitort) egy koncentrált tárolt oldatból adagoltuk, DMSO-ban (legfeljebb 0,1 ml DMSO végtérfogat). Az enzimet kis térfogatban (körülbelül 0,1 μg FPLC-vel tisztított protein) adtuk, hogy iniciálja a reakciót és egy fluorométerrel folyamatosan regisztráltuk a fluorescensz növekedés sebességét (kibocsátás 339 nm-nél, emisszió 562 nm-nél).
Az ACE enzimatikus aktivitását spektrofotometriás szubsztrát segítségével [Homquist és társai, Anal. Biochem. 95, 540-548 (1979)], a Ryan által leírt [Methods of Enzymatic Analysis, 3. Kiadás, Kiadó: H. U: Bergmeyer, V. kötet, Verlag Chemie, Weinheim, 1983, 20-34] pufferrendszerrel.
Az enzimatikus aktivitás analízisének eredményei az 1. táblázatban látható adatok szerint azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek enkefalináz inhibitor hatásúak.
1. táblázat
Az enkefalináz és ACE inhibitor hatású (1) általános képletü vegyületek Kj értékei
Vegyület Enkefalináz Kj(nM)
101 287 5
101 287 =(4S, 4a, 7a (R*), 12bB/-7-{l-[2-(karboxi-metil)-3-fenil-propionil]-amino}-l,2,3,4,6,7, 8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav
A 101 287 számú vegyület ACE gátló aktivitásának igazolására az alábbi vizsgálatot végeztük.
Hím Sprague-Dawley patkányokat (220 g) elaltattunk, majd gerincvelőirtást végeztünk a szemzugon és az agy velőn keresztül vezetett acél pálcával. A patkányok bal carotid artériájába katétert helyeztünk (0,01% heparin tartalommal) a szisztémás vérnyomás mérésére és a jobb combcsonti vénájába is katétert helyeztünk az angiotensin I (Vega Biochemicals, Tucson, AZ) alkalmazására. Angiotensin I-t (0,55 g/kg i.v.) 30 perccel a gerincvelőirtás után alkalmaztuk és ezután minden 10. percben addig, amíg két válasz 10%-on belül megegyező nem lett. A presszorválaszt a teszt vegyület illetve a vivőanyag (1% nátrium-bikarbonát) alkalmazása után a 15., 30., 45., 60., 90. és 120. percben határoztuk meg. A mért értékeket az alábbi táblázatban összegeztük.
Angiotensin I által indukált presszorválasz gerincvelőirtott patkánynál
Dózis Idő Presszorválasz változása (%)
Vivőanyag 15 perc 30 perc 45 perc 60 perc 90 perc 120 perc 3,0±l,7 6,8±3,3 10,3 ±4,8 10,5±3,6 8,5±4,5 11,5±7,4
10 mg/kg i.v. 15 perc 30 perc 45 perc 60 perc 90 perc 120 perc -14,5±6 -0,5±l,6 -5,0±3,4 -6,5±4,8 -2,5±5,8 -5,8±6,7
30 mg/kg i.v. 15 perc 30 perc 45 perc 60 perc 90 perc 120 perc -20,5±5,8 -1,3±3,9 5,0±4,2 9,8±4,6 9,0±4,7 12,3±4,4
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol n jelentése a fenti, R] jelentése terc-butil-csoport, valamilyen savval kezelünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n = 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a [4S, 4a, 7a (R*), 12bB]-7-{ l-[2-(karboxi-metil)-3-fenil-propionil]-amíno} -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,1 -a] [2]benzazepin-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - egy vagy több, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU 214 596 Β
Int. Cl.6:
HU 214 596 Β Int. Cl.6:
Á reokcióvozlat
HU 214 596 Β Int. Cl.6:
F reakciovozlot
HU 214 596 Β Int. Cl.6:
R rzakciovozlal (jotytotos) ciUlízáció d lépés
HU9203076A 1991-09-27 1992-09-25 Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214596B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76728191A 1991-09-27 1991-09-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203076D0 HU9203076D0 (en) 1992-12-28
HUT65174A HUT65174A (en) 1994-05-02
HU214596B true HU214596B (hu) 1998-04-28

Family

ID=25079018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203076A HU214596B (hu) 1991-09-27 1992-09-25 Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5472959A (hu)
EP (1) EP0534492B1 (hu)
JP (1) JP3173673B2 (hu)
KR (1) KR100273734B1 (hu)
AT (1) ATE146482T1 (hu)
AU (1) AU657794B2 (hu)
CA (1) CA2078759C (hu)
DE (1) DE69216026T2 (hu)
DK (1) DK0534492T3 (hu)
ES (1) ES2097847T3 (hu)
FI (1) FI101304B (hu)
GR (1) GR3022654T3 (hu)
HU (1) HU214596B (hu)
IL (1) IL103265A (hu)
NO (1) NO300844B1 (hu)
NZ (1) NZ244442A (hu)
ZA (1) ZA927211B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0534363T3 (da) * 1991-09-27 1997-09-22 Merrell Pharma Inc 2-substituerede indan-2-mercaptoacetylamid-forbindelse med inhiberende virkning på enkephalinase og ACE.
DK0625987T3 (da) * 1992-02-14 1999-01-11 Merrell Pharma Inc Aminoacetylmercaptoacetylamid-derivater, der kan anvendes som inhibitorer af enkephalinase og ACE
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5504080A (en) * 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
AU7186094A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Ciba-Geigy Ag Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
US5525723A (en) * 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US6929953B1 (en) * 1998-03-07 2005-08-16 Robert A. Levine Apparatus for analyzing biologic fluids
PT1087775E (pt) 1998-06-17 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
ES2246894T3 (es) 1999-08-30 2006-03-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ramipril para la prevencion de sucesos cardiovasculares.
US6984645B2 (en) 2001-11-16 2006-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8198311B2 (en) 2006-11-01 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2334671A1 (en) 2008-06-24 2011-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ME01923B (me) 2009-05-28 2015-05-20 Novartis Ag Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina
MX2011012627A (es) 2009-05-28 2011-12-14 Novartis Ag Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina.
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
MX2015010434A (es) 2013-02-14 2015-10-05 Novartis Ag Derivados de acido bisfenil-butanoico sustituido como inhibidores de la endopeptidasa neutra (nep), con una mayor eficacia in vivo.
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334095A (en) * 1965-02-16 1967-08-01 Sandoz Ag Novel pyrrolo-oxazines and pyrrolo-oxazoles
US3334091A (en) * 1965-03-25 1967-08-01 Sandoz Ag Sedatives
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4320057A (en) * 1980-06-23 1982-03-16 American Home Products Corporation Aryl--pyrrolo--thiazepin--diones and aryl--piperidino--thiazepin--diones
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US4552889A (en) * 1983-06-09 1985-11-12 Eli Lilly And Company 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension
US4584294A (en) * 1984-11-07 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Fused tricyclic lactams as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensive agents
ZA874106B (en) * 1986-06-13 1987-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel antihypertensive agent
US4973585A (en) * 1986-06-13 1990-11-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Tricyclic lactams active as antihypertensive agents
ZA874107B (hu) * 1986-06-13 1987-12-09
US4824832A (en) * 1987-12-30 1989-04-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfhydryl containing tricyclic lactams and their pharmacological methods of use
DE3901291A1 (de) * 1988-01-27 1989-08-03 Hoechst Ag Verbindungen mit psychotroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe von stoerungen des zentralen nervensystems
EP0331609A3 (de) * 1988-01-27 1992-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
CA2053340C (en) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
ATE158303T1 (de) * 1990-12-21 1997-10-15 Merrell Pharma Inc Neue trizyklische amino- und nitro verbindungen mit ace-hemmenden eigenschaften
WO1993005809A1 (en) * 1991-09-16 1993-04-01 Schering Corporation Pharmaceutical compositions comprising natriuretic peptides or neutral endopeptidase inhibitors for treating or preventing myointimal proliferation
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase

Also Published As

Publication number Publication date
DK0534492T3 (da) 1997-01-06
NO300844B1 (no) 1997-08-04
US5472959A (en) 1995-12-05
KR930006026A (ko) 1993-04-20
AU2524792A (en) 1993-04-01
FI924312A0 (fi) 1992-09-25
CA2078759C (en) 2003-09-16
IL103265A (en) 1996-09-12
JPH05213950A (ja) 1993-08-24
DE69216026D1 (de) 1997-01-30
ATE146482T1 (de) 1997-01-15
IL103265A0 (en) 1993-02-21
EP0534492A2 (en) 1993-03-31
NO923743L (no) 1993-03-29
DE69216026T2 (de) 1997-07-17
CA2078759A1 (en) 1993-03-28
FI924312A (fi) 1993-03-28
KR100273734B1 (ko) 2001-02-01
HUT65174A (en) 1994-05-02
GR3022654T3 (en) 1997-05-31
ES2097847T3 (es) 1997-04-16
ZA927211B (en) 1993-03-24
JP3173673B2 (ja) 2001-06-04
FI101304B1 (fi) 1998-05-29
EP0534492B1 (en) 1996-12-18
NO923743D0 (no) 1992-09-25
FI101304B (fi) 1998-05-29
HU9203076D0 (en) 1992-12-28
AU657794B2 (en) 1995-03-23
NZ244442A (en) 1995-01-27
EP0534492A3 (en) 1993-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214596B (hu) Eljárás 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2]benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU214821B (hu) Eljárás enkefalináz- és ACE-gátló 7-(acil-amino)-6-oxo-pirido[2,1-a][2] benzazepin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
KR100271239B1 (ko) 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 2-치환인단-2-메르캅토아세틸아미드 유도체
JP3181335B2 (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの抑制剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体類
EP0750631B1 (en) Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
KR100311166B1 (ko) 신규한머캅토아세틸아미드비사이클릭락탐유도체및이의제조방법
HU220596B1 (hu) 7-Szubsztituált pirido-benzazepin-karbonsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US5591739A (en) 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
HUT71246A (en) Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them
US5488047A (en) Carboxyalkyl tricylic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JP3596778B2 (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規なメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類
JP3561753B2 (ja) エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee