JPH05213950A - エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なカルボキシアルキル誘導体類 - Google Patents

エンケファリナ−ゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なカルボキシアルキル誘導体類

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JPH05213950A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｂ１及びＢ２は水素、ヒドロキシなど、Ａは結
合、メチレン又は酸素、硫黄、ＮＲ４又はＮＣＯＲ５、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキルなど、Ｒ５は−ＣＦ３、
Ｃ１〜１０アルキルなど、Ｒ３は水素又は−ＣＨ２ＯＣ
（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｒ１はＣ１〜４アルキル又は−
ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、ｎは１〜３の整数
を示す〕を有する化合物。 【効果】 上記化合物はエンケファリナ−ゼ及びアンギ
オテンシン転換酵素阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はエンケファリナーゼ及び
ＡＣＥの阻害剤として有用な新規なカルボキシアルキル
誘導体類に関する。
【０００２】
【従来の技術】エンケファリナーゼ、又はより特定的に
は、エンドペプチダーゼ-24.11は、循環しているある種
の調節ペプチド類の代謝的分解に関与する哺乳類の細胞
外酵素（ectoenzyme）である。この酵素は、Ｚn+2-メタ
ロペプチダーゼであって、細胞外ペプチド類を疎水性残
基のアミノ基で切断することによってその効果を示し、
調節メッセンジャーとしてペプチド類を不活性化する。
【０００３】エンケファリナーゼはβ-エンドルフィン
やエンケファリン類のようなエンドルフィン類や、心房
性ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＡＮＰ）及びその他
の循環系調節ペプチド類を含めた種々の循環系調節ペプ
チド類の代謝的分解に関与している。
【０００４】エンドルフィン類は脳の種々の領域でアヘ
ン剤受容体に結合し、それによって苦痛の域値を高める
ことで鎮痛効果を提供する天然ポリペプチド類である。
エンドルフィン類はα-エンドルフィン、β-エンドルフ
ィン、γ-エンドルフィン、並びにエンケファリン類を
含めた種々の形式で存在する。エンケファリン類、すな
わちMet-エンケファリンとLeu-エンケファリンは、脳組
織、脊髄、及び胃腸管の神経終末部に存在するペンタペ
プチド類である。他のエンドルフィン類と同様、エンケ
ファリン類は脳内のアヘン剤受容体に結合することによ
って鎮痛効果を提供する。エンケファリナーゼを阻害す
ることにより、天然エンドルフィン類とエンケファリン
類の代謝的分解が抑制され、それによって強力なエンド
ルフィン又はエンケファリン媒介性鎮痛効果が提供され
る。従って、エンケファリナーゼの阻害は、急性又は慢
性の痛みのある患者に有用である。また、エンケファリ
ナーゼの阻害は抑うつ効果を提供し、アヘン剤やモルヒ
ネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げるにも有用で
ある。
【０００５】ＡＮＰは、血圧並びにナトリウム及び水分
レベルの恒常性調節に関与する天然ペプチド類の一族を
さす。ＡＮＰ類はアミノ酸の長さで約21-126個の範囲に
あり、共通した構造上の特徴は、アミノ酸１７個がジス
ルフィドでループした配列を１又はそれ以上有すること
であり、種々のアミノ-及びカルボキシ-末端配列がシス
チン部分に結合されている。ＡＮＰは、腎臓、副腎、大
動脈、及び血管平滑筋を含めた種々の組織で、特異的な
結合部位に結合することがわかっており、親和度は約50
ピコモル（pM）ないし約500ナノモル（nM）の範囲にあ
ることがわかっている［ニードルマン（Needleman）、H
ypertension 7巻469頁（1985年）]。更に、ＡＮＰは脳
内の特定の受容体に結合し、恐らく神経調整剤として、
並びに慣用の末梢ホルモンとして作用するものと考えら
れる。
【０００６】ＡＮＰの生物学的性質は、強力な利尿／ナ
トリウム排泄効果、及び血管拡張／血圧低下効果、並び
にリ−ニンとアルドステロン分泌に対する抑制効果を含
む［デボルド（deBold）、Science 230巻767頁（1985
年）］。エンケファリナーゼを抑制することによって、
天然ＡＮＰの代謝的分解が抑制され、それによって強力
なＡＮＰ媒介性の利尿、ナトリウム排泄、血圧低下、血
中アルドステロン低下効果が提供される。従って、エン
ケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血圧、眼内
圧、リ−ニン、又はアルドステロン恒常性の異常を特徴
とする病状、例えば限定はされないが高血圧、腎臓病、
高アルドステロン血症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血
性心不全にかかった患者に有用である。
【０００７】更に本発明はアンギオテンシン転換酵素
（ＡＣＥ）の阻害剤である。ＡＣＥはアンギオテンシン
ＩをアンギオテンシンIIに変換することを触媒するペプ
チジルジペプチダ−ゼである。アンギオテンシンIIは血
管収縮剤であり、これはまた副人皮質によるアルドステ
ロン分泌を刺激する。ＡＣＥの阻害は従って、高血圧及
び欝血性心不全等の病気にかかった患者に有用である
〔ウイリアム W. ダグラス、「ポリペプチド−アンギオ
テンシン，プラズマキニン類及びその他(Polypeptides-
Angiotensin, Plasma Kinins and Others)」２７章、グ
ッドマンアンドギルマンズザファ−マコロジカルベイシ
スオブセラピュウティックス(Goodman And Gillman's T
he Pharmacological Basis of Therapeutics) 第７版、
1985、652〜3頁、ニュ−ヨ−ク州ニュ−ヨ−クのマクミ
ランパブリッシングカンパニ−〕。更にＡＣＥ阻害剤は
欝血性の病気を処置するのに有用であることが開示され
ている〔ドイツ出願第３９０１−２９１−Ａ、１９８９
年８月３日発行〕
【０００８】
【課題を解決する手段】本発明は式
【化１６】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
でき、Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又
はＮＣＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10
アルキル又はＡｒ−Ｙ−基であり、Ｒ3は水素又は−Ｃ
Ｈ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、Ｒ1は水素、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）3であ
り、ｎは１〜３の整数である〕の新規化合物を提供する
ことである。
【０００９】本発明は更に式（Ｉ）の化合物のエンケフ
ァリナ−ゼ阻害有効量を必要とする患者に投与すること
からなる、必要とする患者のエンケファリナ−ゼを阻害
する方法をさらに提供する。本発明は又、式（Ｉ）の化
合物のＡＣＥ阻害有効量を患者に投与することからな
る、必要とする患者のＡＣＥを阻害する方法を提供す
る。更に、本発明は、不活性担体と混合又は別の形で組
合せた式(Ｉ)化合物の検定可能な量を含めてなる組成物
を提供している。本発明はまた、一つ以上の製薬上受入
れられる担体又は付形剤と混合するか、又はその他の方
法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の阻害有効量を含めてな
る製剤組成物を提供している。
【００１０】本明細書で使用される用語「C1-C4アルキ
ル」は1-4個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカ
ルビル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。Ｃ1〜Ｃ8アルキル及びＣ1〜Ｃ10アルキルという用
語は、飽和直鎖又は分枝鎖の１〜８個及び１〜１０個の
炭素原子の炭化水素基をさし、これらにはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、
２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル等が含まれる。ハロ
ゲン、ハロ、ハライド又はＸという用語は塩素、臭素又
はヨウ素原子をさしている。
【００１１】本明細書で使用する「Ａｒ−Ｙ−」という
用語は、Ａｒがアリ−ル基でＹがＣ 0−Ｃ4アルキルであ
る基をさしている。「Ａｒ」という用語は未置換又は１
〜３個のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される
置換基でされたフェニル又はナフチル基をさしている。
Ｃ0〜Ｃ4アルキルという用語は０〜４個の炭素原子の飽
和、直鎖又は分枝鎖炭化水素基をさしており、結合、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第三ブチル等を含んでいる。Ａｒ−Ｙ−と
いう用語の範囲内に含まれるものは特定していえば、フ
ェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベンジル、フェ
ニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベン
ジル及びｐ−クロロベンジルである。
【００１２】本明細書で使用する波型の記号「〜〜」
（波の山と谷がその逆の記号も含む）は立体化学が指定
されていないキラル原子への結合をさしており、ここで
Ａが結合である式Ｉの化合物は５員環であることが理解
される。
【００１３】Ａがメチレン、酸素、硫黄又はＮＨであ
り、Ｒ1がｔ−ブチルであり、Ｒ3がジフェニルメチルで
ある式Ｉの化合物は当業者によく知られ認められた手順
と技術を用いて製造できる。これらの化合物を製造する
為の一般合成反応経路を反応経路Ａに述べ、ここで全て
の置換基は示されていない限り前に定義したとおりであ
る。
【００１４】反応経路Ａ
【化１７】 Ａ’＝結合、−ＣＨ2−、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。
【００１５】Ａが結合メチレン、酸素、硫黄又はＮＨで
ある式Ｉの化合物は構造式２の適当な３−フェニル−２
−カルボアルコシキアルキルプロピオン酸化合物を適当
な構造式１のアミンの化合物と反応させることによって
造ることができる。例えば、適当な構造式１のアミノ化
合物は、適当な中性溶媒、例えば塩化メチレン中の、Ｅ
ＥＤＱ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキノリン）、ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド）、又はジエチルシアノホスホネ
−ト等のカップリング試薬の存在下において、適当な構
造式１の適当なアミノ化合物は構造式２の適当な３−フ
ェニル−２−カルブアルコキシアルキルプロピオン酸化
合物と反応させることができ、式Ｉの適当な三環式化合
物を与える。
【００１６】別の方法として構造式２の３−フェニル−
２−カルブアルコキシアルキルプロピオン酸化合物は対
応する３−フェニル−２−カルブアルコキシアルキルプ
ロピオン酸酸塩化物に転換され、続いて構造式１の適当
なアミノ化合物と反応させられ、式Ｉの適当な化合物を
与えることができる。
【００１７】表１にまとめられうように、構造式３の化
合物上のＲ1及びＲ3基は、この分野の当業者によってよ
く知られ、認められた技術及び手順を用いて操作がさ
れ、構造式４〜９の対応する化合物を与える。
【００１８】例えば適当な構造式３の化合物のジフェニ
ルメチルエステル官能基及びｔ−ブチルエステル官能基
の両方は、トリフルオロ酢酸を用いて除去することがで
き、構造式４の適当なジカルボン酸化合物を与えること
ができる。
【００１９】例えばＲ1がｔ−ブチルでＲ3がジフェニル
メチルである構造式３の適当な三環式化合物はトリフル
オロ酢酸等の適当な酸性溶媒中で接触される。反応体は
典型的には室温で１〜２４時間の範囲の期間一緒に攪拌
される。構造式４のカルボン酸化合物はこの分野で知ら
れるように、抽出方法によって反応帯域から回収され
る。これはシリカゲルクロマトグラフィ−で精製でき
る。
【００２０】構造式４の適当なジカルボン酸化合物のカ
ルボン酸官能基の両方が、この分野でよく知られ、認め
られる技術及び手順を用いて再エステル化することが出
来る。例えば、構造式５のジピバロイルメチルエ−テル
エステル化合物は構造式４のジカルボン酸化合物を適当
な中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で非親核塩
基、例えば、炭酸セシウムと共に２モル当量のピバリン
酸クロロメチルで処理されることによって造ることがで
きる。
【００２１】Ｒ1がＣ1〜Ｃ4でＲ3がジフェニルメチルで
ある構造式３の適当な三環式化合物のジフェニルメチル
エステル官能基は、この分野で知られるように接触的水
素添加を用いて選択的に除去でき、適当なＣ1〜Ｃ4アル
キルエステル／カルボン酸化合物、構造式６を与える。
例えば構造式６のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／カルボン
酸化合物はＲ1がＣ1〜Ｃ4でＲ3がジフェニルメチルであ
る構造式３の適当な三環式化合物を触媒量のパラジウム
／炭素及びモル過剰の蟻酸アンモニウムで処理すること
によって製造できる。反応体は典型的には適当な極性有
機溶媒、例えばメタノ−ル中で接触される。反応体は典
型的には室温で３分から２４時間の範囲の期間接触され
る。構造式６のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／カルボン酸
化合物は瀘過して溶媒を蒸発させることによって反応帯
域から回収できる。
【００２２】構造式６の適当なＣ1〜Ｃ4アルキルエステ
ル／カルボン酸化合物のカルボン酸官能基は、再エステ
ル化でき、構造式７の適当なＣ1〜Ｃ4アルキルエステル
／ピバロイルメチルエ−テルエステルを与える。例えば
構造式７のＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／ピバロイロキシ
メチルエステル化合物は、構造式６の適当なＣ1〜Ｃ4ア
ルキルエステル／カルボン酸化合物を適当な中性溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中で炭酸セシウム等の非親
核塩基と共に１モル当量のピバリン酸クロロメチルで処
理することによって製造できる。
【００２３】Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステルがｔ−ブチルで
ない構造式７の適当なＣ1〜Ｃ4アルキルエステル／ピバ
ロイルメチルエ−テルエステルのＣ1〜Ｃ4アルキルエス
テル官能基は、この分野で知られるようにメタノ−ル中
の水酸化リチウム等の塩基性条件下で加水分解でき、構
造式８のカルボン酸／ピバロイルメチルエ−テルエステ
ルを与える。
【００２４】Ｒ1がピバロイロキシメチルエステルでＲ3
が水素である式Ｉの化合物は多段階方法によって製造出
来る。
【００２５】例えばＣ1〜Ｃ4アルキルエステルがｔ−ブ
チルでない構造式３の適当な三環式化合物の適当なＣ1
〜Ｃ4アルキルエステル／ジフェニルメチルエステルの
Ｃ1〜Ｃ4アルキルエステル官能基は、この分野で知られ
るようにメタノ−ル中の水酸化リチウム等の塩基性条件
下で加水分解でき、中間体のカルボン酸／ジフェニルメ
チルエステル化合物を与える。
【００２６】適当な中間体カルボン酸／ジフェニルメチ
ルエステル化合物のカルボン酸官能基は次に、再エステ
ル化でき、中間体ピバロイロキシメチルエステル／ジフ
ェニルメチルエステル化合物を与える。例えば、中間体
ピバロイロキシメチル／ジフェニルメチルエステル化合
物は、適当な中間体カルボン酸／ジフェニルメチルエス
テル化合物を炭酸セシウム等の非親核塩基と共に、ジメ
チルホルムアミド等の適当な中性溶媒中の１モル当量の
ピバリン酸クロロメチルで処理することによって製造す
ることができる。
【００２７】適当な中間体ピバロイロキシメチル／ジフ
ェニルメチルエステル化合物のジフェニルメチルエステ
ル官能基はこの分野で知られるように、水素添加で除去
することができ、構造式９のピバロイロキシメチル／カ
ルボン酸化合物を与える。例えば、構造式９のピバロイ
ロキシメチル／カルボン酸化合物は、適当な中間体ピバ
ロイロキシメチル／ジフェニルメチルエステル化合物を
触媒量のパラジウム／炭素及びモル過剰の蟻酸アンモニ
ウムで処理することによって製造することができる。反
応体は典型的にはメタノ−ル等の適当な極性有機溶媒中
で接触させられる。反応体は典型的には、室温で３分〜
２４時間の範囲の期間接触される。構造式９のピバロイ
ロキシ／ カルボン酸化合物は反応帯域から瀘過及び溶
媒の蒸発によって回収できる。
【００２８】 表 １ Ｒ1とＲ3の操作 化合物 Ｒ1 Ｒ3 ４ Ｈ Ｈ ５ CH2OCOC(CH3)3 -CH2OCOC(CH3)3 ６ Ｃ1〜Ｃ4アルキル− Ｈ ７ Ｃ1〜Ｃ4アルキル -CH2OCOC(CH3)3 ８ Ｈ -CH2OCOC(CH3)3 ９ -CH2OCOC(CH3)3 Ｈ
【００２９】Ａが−ＮＲ4である式Ｉの化合物は、当業
者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。こ
れらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Ｂに述
べられる。反応経路Ｂにおいて全ての置換基は別途示さ
れない限り前に定義した通りである。
【００３０】反応経路Ｂ
【化１８】
【００３１】反応経路ＢはＡが−ＮＲ4である式Ｉの化
合物を製造する一般合成手順を与えている。構造式１０
の適当なアミノ化合物のアミノ官能基は、この分野でよ
く知られるようにナトリウムシアノボロハイドライドを
用いて、構造式１１の適当なアルデヒドでの還元的アル
キル化にかけられ、構造式１２の対応するＮ−アルキル
アミノ化合物を与える。
【００３２】Ａが−ＮＲ4である式Ｉの化合物上のＲ1及
びＲ3基は反応経路Ａ及び表１において前に記載したよ
うに操作できる。
【００３３】Ａが−ＮＣＯＲ5である式Ｉの化合物は当
業者によく知られ認められた技術と手順で製造できる。
これらの化合物を製造する一般合成手順は反応経路Ｃに
述べられる。反応経路Ｃで全ての置換基は別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
【００３４】反応経路Ｃ
【化１９】 反応経路ＣはＡが−ＮＣＯＲ5である式１の化合物を製
造するための一般合成手順を与える。構造式１０の適当
なアミノ化合物は、適当な構造式１３の塩化アシル又は
適当な構造式１４の無水物を用いて、この分野でよく知
られるようにアシル化され、構造式１５の対応するＮ−
アシルアミノ化合物を与える。
【００３５】Ｒ1とＲ3基はこの分野でよく知られ認めら
れ及び反応経路Ａに前記した技術及び手順によって、そ
して表１に示すように操作することができる。
【００３６】反応経路Ａから反応経路Ｃで使用される出
発物質は当業者に容易に入手できる。例えばＸがＳであ
る構造式１のある種の三環式アミノ化合物は、ヨ−ロッ
パ特許０ ２４９ ２２３（１９８７年１２月１６日）
中に記載され、Ａがメチレンである構造式１の他の三環
式アミノ化合物は、ヨ−ロッパ特許出願であって、フィ
ン及びベイト、第３４５３３Ａ ＥＰ（１９８７年６月
１１日）中に記載されるように製造できる。
【００３７】ＡがＯである構造式１の三環式アミノ化合
物は、反応経路Ｄに記載されるように製造できる。反応
経路Ｄにおいて全ての置換基は別途示さない限り前に定
義した通りである。
【００３８】反応経路Ｄ
【化２０】
【化２１】 反応経路Ｄは、ＡがＯである構造式１のアミノ化合物を
製造するための一般合成手順を与える。
【００３９】段階ａにおいて、構造式１６の適当なフタ
ロアミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体が対応す
る酸塩化物に転換され、次に構造式１７の適当なＬ−セ
リンメチルエステルと反応させられ、対応する構造式１
８の１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメ
チルエスエテルを与える。
【００４０】例えば、構造式１６の適当なフタルイミド
封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶
媒、例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させ
ることができる。生じる酸塩化物は次に適当な中性溶媒
例えばジメチルホルムアミド中でＮ−メチルモルホリン
を用いて構造式１７の適当なＮ−セリンメチルエステル
と結合させることができ、構造式１８の適当な１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステル
を与える。
【００４１】段階ｂにおいて、構造式１８の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエス
テルのヒドロキシ官能基は、構造式１９のアリルイミデ
−トでアリル化されて構造式２０の対応する１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルを与える。
【００４２】例えば構造式１８の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルは、構
造式１９のアリルイミデ−２モル当量及び適当な酸、例
えばトリフルオロメタンスルホン酸１モル当量と接触さ
れる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、例え
ば塩化メチレン／シクロヘキサン中で接触される。反応
体は典型的には室温で不活性雰囲気下で２〜２４時間の
範囲の期間一緒に攪拌される。構造式２０の１−オキソ
−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチ
ルエステルは、この分野で知られるように抽出方法によ
って反応帯域から回収される。これはシリカゲルクロマ
トグラフィ又は結晶化によって精製できる。
【００４３】段階ｃにおいて、構造式２０の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリ
ルメチルエステルは、環化され、対応する構造式２１の
（４Ｓ）−エナミンを与える。
【００４４】例えば構造式２０の適当な１−オキソ−３
−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエ
ステルは、まずモル過剰のオゾン／酸素混合物と接触さ
せられる。反応体は典型的には適当な有機溶媒混合物、
例えば塩化メチレン／メタノ−ル中で接触させられる。
反応体は典型的には５分〜３０分の範囲の期間、又は青
色が持続するまで−７８℃〜−４０℃の温度で一緒に攪
拌される。反応は過剰のメチルスルフィドで停止され、
そして中間体のアルデヒド化合物がこの分野で知られる
抽出法で反応帯域から回収される。
【００４５】中間体アルデヒド化合物は次に適当な中性
溶媒、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と接触
させられ、対応する構造式２１の（４Ｓ）−エナミンを
与える。
【００４６】段階ｄにおいて、構造式２１の適当な（４
Ｓ）−エナミンは環化されて、酸触媒フリ−デルクラフ
ト反応によって、構造式２２の対応する（４Ｓ）−三環
式化合物を与える。例えば、構造式２１の適当な（４
Ｓ）−エナミンはトリフルオロメタンスルホン酸と無水
トリフルオロ酢酸の適当な中性溶媒、例えば塩化メチレ
ン中の混合物で処理することによって構造式２２の対応
する（４Ｓ）−三環式化合物に転換出来る。
【００４７】段階ｄにおいて、ワ−クアップの条件のた
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
も知れない。例えば、粗生成物を適当な中性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド中で、非親核塩基、例えば炭酸
セシウムと共にブロモジフェニルメタンで処理すること
を使用でき、対応する（４Ｓ）−ジフェニルメチルエス
テルを与える。
【００４８】段階ｅにおいて、構造式２２の適当な（４
Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護基は、ＸがＯで
ある構造式２３の対応するアミノ化合物を与える為に除
去される。例えば構造式２２の適当な（４Ｓ）−三環式
化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル等の適当な
プロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ−トを使用
して除去することができ、構造式２３の対応する（４
Ｓ）−三環式アミノ化合物を与える。
【００４９】ＡがＮＨである構造式１の三環式アミノ化
合物は、反応経路Ｅに記載されるように製造できる。反
応経路Ｅにおいて全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
【００５０】反応経路Ｅ
【化２２】
【化２３】 反応経路ＥはＡがＮＨである構造式１のアミノ化合物を
製造するための別の一般合成手順を提供する。
【００５１】段階ａにおいて、構造式１６の適当なフタ
ルイミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応
する酸塩化物に転換され、次に構造式２４の３−トリフ
ルオロアセチルアミノ−３−アリル−Ｌ−２−アミノプ
ロピオン酸メチルエステルと反応され、以前に反応経路
Ｄ段階ａに記載したように構造式２５の対応する１−オ
キソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを与え
る。
【００５２】段階ｂにおいて、構造式２５の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルは、環
化されて前に反応経路Ｄ段階ｃに記載したように構造式
２６の対応するエナミンを与える。
【００５３】段階ｃにおいて、構造式２６の適当な（４
Ｓ）−エナミンは環化され、反応経路Ｄ段階ｄにおいて
前に記載したように対応する構造式２７の（４Ｓ）−三
環式化合物を与える。
【００５４】段階ｄにおいて、構造式２７の適当な（４
Ｓ）−三環式化合物のフタルイミド保護基は、除去さ
れ、反応経路Ｄ段階ｅに記載したように、構造式２８の
ＸがＮＨである対応する（４Ｓ）−アミノ化合物を与え
る。
【００５５】Ａがメチレンである構造式１の三環式アミ
ノ化合物は、反応経路Ｆに記載されるように製造でき
る。反応経路Ｆにおいて全ての置換基は、別途示されな
い限り前に定義したとおりである。
【００５６】反応経路Ｆ
【化２４】
【化２５】 反応経路ＦはＡがメチレンである構造式１の三環式アミ
ノ化合物を製造するための一般合成手順である。
【００５７】段階ａにおいて構造式１６の適当なフタル
イミド封鎖（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応す
る酸塩化物に転換することができ、次に結合反応におい
て構造式２９の適当なアミノ酸メチルエステルと反応さ
せられる。例えば構造式１６の適当なフタルイミド封鎖
（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、適当な中性溶媒、
例えば塩化メチレン中で塩化オキザリルと反応させられ
る。生じる酸塩化物は、次に適当な中性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中でＮ−メチルモルホリンを使用して
構造式２９の適当なアミノ酸メチルエステルと結合させ
ることができ、構造式３０の適当な１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体を与え
る。
【００５８】段階ｂにおいて、構造式３０の適当な１−
オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステ
ル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、この分野でよ
く知られ認められた酸化技術によって構造式３１の適当
なアルデヒドに酸化できる。例えば、構造式３０の適当
な１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸−メチ
ルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基は、適当
な中性溶媒、例えば塩化メチレン中の塩化オキザリル及
びジメチルスルホキシドを使用してスエルン酸化によっ
て構造式３１の適当なアルデヒドに酸化できる。
【００５９】段階ｃにおいて、構造式３１の適当なアル
デヒドは、酸触媒によって構造式３２の適当なエナミン
に環化できる。例えば構造式３１の適当なアルデヒド
は、塩化メチレンなどの適当な中性溶媒中でトリフルオ
ロ酢酸で処理することによって適当な構造式３２のエナ
ミンに環化できる。
【００６０】段階ｄにおいて、構造式３２の適当なエナ
ミンは酸触媒フリ−デルクラフト反応によって構造式３
３の対応する三環式化合物に変換できる。例えば構造式
３２の適当なエナミンは、適当な中性溶媒、例えば塩化
メチレン中でトリフルオロメタンスルホン酸と無水トリ
フルオロ酢酸の混合物で処理することによって構造式３
３の対応する三環式化合物に変換できる。
【００６１】段階ｄにおいて、ワ−クアップの条件のた
めにカルボキシ官能基を再エステル化することが必要か
もしれない。例えばジメチルホルムアミドなどの適当な
中性溶媒中で炭酸セシウム等の非親核塩基と共に粗生成
物をブロモジフェニルメタンで処理することを使用で
き、対応するジフェニルメチルエステルを与える。
【００６２】段階ｅにおいて構造式３３の適当な三環式
化合物のフタルイミド保護基はこの分野でよく知られた
技術と手順を用いて除去できる。例えば構造式３３の適
当な三環式化合物のフタルイミド保護基は、メタノ−ル
等の適当なプロトン性溶媒中でヒドラジンモノハイドレ
−トを使用して除去でき、構造式３４の対応するアミノ
化合物を与える。
【００６３】Ａが結合である式Ｉの化合物は当業者によ
く知られ認められた手順と技術を用いて製造できる。こ
られの化合物を製造する一般合成手順は、反応経路Ｇに
述べられ、ここで全ての置換基は別途示されない限り前
に定義したとおりである。
【００６４】反応経路Ｇ
【化２６】 反応経路ＧはＡが結合である式Ｉの化合物を製造する一
般合成手順を与える。
【００６５】段階ａにおいて、構造式３５のＮ−（フェ
ニルメチレン）グリシンメチルエステルはテトラヒドロ
フラン等の適当な中性溶媒中でリチウムジイソプロピル
アミド等の非親核塩基１当量で処理され、続いて構造式
３６の４−ハロブテンを加えることによって構造式３７
の２−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グ
リシンメチルエステルを与える。
【００６６】段階ｂにおいて、構造式３７の２−（３−
ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グリシンメチル
エステルのＮ−（フェニルメチレン）官能基は酸性条件
下、例えば適当な中性溶媒、例えばエチルエ−テル中の
塩化水素酸下で加水分解でき、構造式３８の２−（３−
ブテニル）グリシンメチルエステルを与える。
【００６７】段階ｃにおいて、構造式３８の適当なアミ
ド化合物は、塩化メチレン等の適当な中性溶媒中でＥＥ
ＤＱによるなどの結合反応条件下で構造式３９の２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステルと適当な構造
式１６のフタルイミド保護（Ｓ）−フェニルアラニン化
合物を反応させることによって造ることができる。
【００６８】段階ｄにおいて、構造式３９の適当なアミ
ド化合物のオレフィン官能基は、酸化的開裂の条件下、
例えば適当な溶媒混合物、例えば塩化メチレンとメタノ
−ル中のオゾンでの処理で構造式４０の適当なアルデヒ
ド化合物に転換できる。
【００６９】Ａが結合である式Ｉの化合物は、反応経路
Ｆ段階ｃ〜ｅ及び反応経路Ａにおいて前に概略を示した
方法において構造式４０の適当なアルデヒドから製造で
きる。
【００７０】Ａが結合である式Ｉの化合物の個々の３
（Ｓ）及び３（Ｒ）エステルは、反応経路Ｆ段階ｃにお
いて前に概略を示した方法において構造式４０の適当な
アルデヒドから製造でき、反応経路Ｆ段階ｃにおいて記
載した環化反応から形成されるエナミン化合物の３
（Ｓ）及び３（Ｒ）エステルを分離し、反応経路Ｆ段階
ｄ−ｅ及び反応経路Ａにおいて概略を示したように、そ
の方法を完了させることによって製造できる。
【００７１】Ｒ1とＲ3基は、この分野でよく知られ認め
られ反応経路Ａ及び表１において前に記載した技術及び
方法によって操作することができる。
【００７２】反応経路Ｄ及びＧに概略を示した一般合成
手順において使用する出発物質は当業者に容易に入手で
きる。例えばＮα−（ベンジルオキシカルボニル）−β
−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、J. Am. Chem. Soc., 1
07(24) 7105 1985に記載されており、Ｎ−（フェニルメ
チレン）グリシンメチルエステルはJ.Org. Chem. 41,34
91 1976に記載され、そしてアリルトリクロロアセトイ
ミデ−トはJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(11) 2247 1
985に記載されている。
【００７３】次の実施例は反応経路Ａ〜Ｇに記載された
典型的な合成を提供している。これらの実施例は説明の
みのものと理解され、いかなることがあっても本発明の
範囲を限定する意図ではない。ここで使用される次の用
語は示される意味を有している。ｇはグラム、ｍmolは
ミリモル、mLはミリリットル、bpは沸点、mpは融点、℃
は摂氏の度、mm Hgは水銀ミリメ−トル、μLはマイクロ
リットル、μgはマイクログラム、nMはナノモル、μMミ
クロモルをさす。
【００７４】
【実施例】
実施例１ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル−
３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
− ＭＤＬ １０１，２８７ 反応経路Ｆ、段階ａ：（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−
ヒドロキシ（Ｓ）−ノルロイシン、メチルエステル
【００７５】無水フタル酸（１．８２kg、１２．３モ
ル）、（Ｓ）−フェニルアラニン（１．８４kg、１１．
１モル）及び無水ジメチルホルムアミド（２．２６L）
を混合する。１１５〜１２０℃で２時間窒素雰囲気下で
攪拌する。急速に攪拌する水（３２．６L）中に注ぎ、
一夜０℃で冷却する。瀘過し冷水（２×２L）で洗浄
し、空気乾燥する。９Ａエタノ−ル（８．０５L）と水
（８．０５l）の混合物中に溶解し還流温度で加熱す
る。重力瀘過し、環境温度に冷却し、０℃で一夜冷蔵す
る。結晶化生成物を瀘過し、冷たい５０：５０の９Ａエ
タノ−ル／水（２×２L）で洗浄し、空気乾燥し、２．
９６kg（９０．３％）のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェ
ニルアラニンを生じる、融点１７７−１７９℃。
【００７６】Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニ
ン（５０．２g、０．１７モル）、塩化メチレン（６６
０mL）及びジメチルホルムアミド（０．５mL）を窒素雰
囲気下で混合する。塩化オキザリル（１７．７mL、０．
２モル）を攪拌しながら約５分間かけて加える。環境温
度で３時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、固体として
Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物を
残す（５４．３ｇ、１０１．９％）。
【００７７】６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメ
チルエステル、塩酸塩（３３．５g、０．１モル）とジ
メチルホルムアミド（２０１mL）を混合し、約０℃に冷
却し、窒素雰囲気下におく。滴下によりポット温度が０
〜５℃に留るように冷却しながらＮ−メチルモルホリン
（５１mL、０．４６モル）を加える。０〜５℃でさらに
１０分間攪拌し、次に塩化メチレン（２７０mL）中のＮ
−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物（５
３．５g、０．１７モル）の溶液を３０分かけて温度が
０〜５℃に留るように冷却しながら加える。冷却浴を除
去し、室温で１８時間攪拌する。
【００７８】塩化メチレンを真空で蒸発させ、残ってい
る残留物を酢酸エチル（８００mL）で希釈する。生じる
混合物を水（８００mL）で抽出し、有機層を分離し１Ｎ
塩酸（２７０mL）続いて水（３×５００mL）で抽出す
る。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ 4）、瀘過し、真空で蒸
発させ、粗生成物を生じる（７６g、９８％）。粗生成
物を熱いトルエン（２２３．５mL）中に溶解し、室温に
冷却し、次に約０℃で一夜冷却する。結晶化生成物を瀘
過し、冷たいトルエンで洗浄し、空気乾燥して表題化合
物５６．６g（７６％）を生じる、融点１２８−１３０
℃。
【００７９】反応経路Ｆ、段階ｂ：２−（１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−
イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル−６−オキ
ソ（Ｓ）−ノルロイシン、メチルエステル 塩化オキザリル（８０mL，０．９２モル）と塩化メチレ
ン（２L）を混合し、窒素雰囲気下におく。−５０℃以
下に冷却し、塩化メチレン（４２５mL）中のジメチルス
ルホキシド（６５．４mL、０．９２モル）の溶液を加え
る。１５分間攪拌し、塩化メチレン（８００mL）中の
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−６−ヒドロキシ−（Ｓ）−
ノルロイシンメチルエステル（２００g、０．４５６モ
ル）の溶液を、３０分間ポット温度を−５０℃以下に保
ちながら、約４５分かけて加える。３０分かけてトリエ
チルアミン（４２０mL、３．０１モル）を加える。０℃
に１，２５時間かけて温めながら攪拌する。反応混合物
を１２Lのフラスコに移す。ポット温度が１５℃以下に
保つような速度で水（６．７４L）中のオキソン（カリ
ウムペルオキシモノサルフェ−ト）（５６６ｇ）の溶液
を加えながら攪拌冷却する。５分間攪拌し、有機層を分
離し、水層を塩化メチレンで抽出する（１L）。有機層
を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして瀘過して表
題化合物を溶液として生じる。
【００８０】反応経路Ｆ、段階ｃ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル 塩化メチレン（容量約４．５L）中の２−（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−
オキソ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステルの溶液を
１２Lのフラスコに移し、窒素雰囲気下におく。攪拌し
一度にトリフルオロ酢酸（４４０mL、５．７１モル）を
加える。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、次に約０
℃に急速に冷却する。水（３．４L）中の水酸化ナトリ
ウム（２４０ｇ、６．０モル）の溶液を遅い流れとして
ポット温度が約０℃に留る速度で激しく攪拌した混合物
に加える。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（１
L）で抽出する。有機層を一緒にし、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ4）。瀘過して真空で溶媒を除去し残留物をのこす
（２６２ｇ、１３７％）。
【００８１】ジエチルエ−テル（１L)中に上の残留物を
溶解し、水で洗う（５×５００mL）。真空で有機層を蒸
発させ、残留物２２９ｇを残す。残留物を塩化メチレン
（２００mL）で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィ
（塩化メチレン）で精製し、粘性の残留物２２５ｇを生
じる。
【００８２】上の残留物をジエチルエ−テル（２５０m
L）で希釈し、室温で２４時間放置する。固体を瀘過
し、ジエチルエ−テルで洗浄し、空気乾燥し、１２３．
２ｇを生じる、融点１４０〜１４２．５℃。ポット温度
が７５℃に達するまで溶媒を沸騰除去し、そして生じる
試料を室温で２４時間放置することによって再結晶化す
る（塩化メチレン（１２５mL）／イソプロパノ−ル（６
１５mL））。瀘過し、冷たいイソプロパノ−ルで洗浄
し、空気乾燥し、１０１．５ｇの表題化合物を生じる、
融点１４４〜１４６℃。瀘液を１０１．５ｇから真空で
蒸発させ、２４ｇを生じる。再結晶化し（イソプロパノ
−ル）追加の３．５ｇの表題化合物を生じる。
【００８３】真空で１２３．２ｇから瀘液を蒸発させ、
６２ｇの油を残す。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し（２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）、２１〜５０
０mLのフラクションを集める。フラクション９〜２０を
一緒にし、真空で蒸発させ、３５ｇの粘性の油を生じ
る。３回再結晶し、（イソプロパノ−ル／５mL／ｇ）追
加の１１．９ｇの表題化合物を生じる。融点１４２．５
−１４４．５℃。有用な物質の合計収率１１６．９ｇ
（６１．３％）。
【００８４】反応経路Ｆ、段階ｄ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸、ジフェニルメチルエステル トリフルオロメタンスルホン酸（５００ｇ、３．３３モ
ル）と無水トリフルオロ酢酸（７４．８mL、０．５３mL
モル）を混合し、窒素雰囲気下におく。攪拌しポット温
度を３５℃以下に保つ速度で、冷却しながら塩化メチレ
ン（１L）中の［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ピリジン
カルボン酸、メチルエステル（２００ｇ、０．４８モ
ル）の溶液を加えた。環境温度で２日間攪拌した。激し
く攪拌した氷水（５L）中に注ぎ、３０分間攪拌した。
酢酸エチル（３×１L）で抽出し有機層を一緒にし、水
で洗浄する（３×５００mL）。真空で蒸発させて残留物
とする。酢酸エチル（４L）中に残留物を溶解し、１／
４飽和炭酸水素カリウム（１L）で抽出し、次に１／３
飽和炭酸水素カリウムで抽出する（７×１L）。水性抽
出物を一緒にし、酢酸エチルで希釈する（２L）。生じ
る混合物を攪拌し、５〜１０℃に冷却する。濃塩酸を用
いてｐＨ２に調節する（約７５０mL）。
【００８５】有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出す
る（３×１L）。酢酸エチル抽出物を一緒にし水で洗浄
し（３×１L）、次に飽和塩化ナトリウム（０．８L）で
洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ4）。瀘過して酢酸エチル
で洗浄する（３×２００mL）。真空で蒸発させ、１８
８．３ｇ、１０１．５％の［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸を無色のフォ−ムとして残
す。
【００８６】塩化メチレン（１．２L）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１１３．９
ｇ、０．２８モル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０
ｇ）上で乾燥する。瀘過して塩化メチレンで洗浄する
（３×２００mL）。真空で蒸発して残留物にする。残留
物を無水ジメチルホルムアミド（８６０mL）中に溶解
し、窒素雰囲気下におく。炭酸セシウムを一度に加える
（９８．９ｇ、０．３モル）。環境温度で４５分間攪拌
する。ブロモジフェニルメタン（１６４．８ｇ、０．６
７モル）を加える。生じる混合物を環境温度で１８時間
攪拌する。反応を酢酸エチル（２．４６４L）及び水
（６３０mL）で停止させる。有機層を分離し水で洗浄し
（７×６２５mL）、１／４飽和炭酸水素カリウム（６２
５mL）で洗浄し、水（６２５mL）で洗浄し、そして飽和
塩化ナトリウム（６２５mL）で洗浄する。乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、瀘過して真空で蒸発させ、２１４．４ｇの油
を生じる。一緒にした水性洗液を酢酸エチルで抽出し
（３×５００mL）、水で洗浄し（４×３００mL）そして
乾燥する（ＭｇＳＯ4）。瀘過して真空で蒸発させ、追
加の２０．２ｇの油を生じる。
【００８７】塩化メチレン（２００mL）中に粗生成物
（２３４．６ｇ）を溶解し、２１３ｇのシリカゲルをと
おして瀘過し、塩化メチレンで溶離する（２L）。溶媒
を沸騰で除去し、ヘキサンと置き換え（３L）、ポット
温度が最大６５℃に達する。環境温度に冷却し、沈殿し
た油を傾斜で除き、そして結晶化させ、（９Ａエタノ−
ル）９６．６ｇ（６０％）の表題化合物を生じる、融点
１５３−１５５℃。
【００８８】反応経路Ｆ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸、ジフェニルメチルエステル 窒素雰囲気下で４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピ
リド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸、ジフェニルメチルエステル（１７０．９ｇ、０．
３モル）、ヒドラジンモノハイドレ−ト（３４．４ｇ、
０．６８モル）及びメタノ−ル（３．４L）を混合す
る。５時間還流で加熱する。環境温度に冷却し、瀘過し
てフタロイルヒドラジドを除去する。真空で瀘液を蒸発
させて残留物にし、クロロホルム（６００mL）中にスラ
リ−にする。瀘過によって不溶のフタロイルヒドラジド
を除去し、クロロホルムで洗浄する（４×２１０mL）。
瀘液を水で洗浄し（４×４２９mL）、乾燥し（ＭｇＳＯ
4）、そして瀘過する。瀘液を表題化合物の固体残留物
に蒸発させる。重量１４２ｇ（１０７．７％）。
【００８９】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カ
ルボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアセピン
−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン（３０mL）中にジイソプロピルアミ
ン（３．５mL、２５mL）を溶解する。ｎ−ブチルリチウ
ムを加える（ヘキサン中１．６M溶液、１４mL、２２．
４mモル）。１５分間攪拌し、−７８℃に冷却する。滴
下によりジヒドロケイ皮酸メチル（３．５mL、２０mモ
ル）を加え、３０分間攪拌する。ｔ−ブチルブロモアセ
テ−ト（４．０mL、２５mモル）を加え、徐々に室温に
一夜温める。溶液を塩化アンモニウム溶液（１０mL）で
停止させ、水（２５mL）とエチルエ−テル（５０mL）の
間に分配する。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして溶媒を真空で蒸発させる。シリカゲルク
ロマトグラフィ（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、薄黄色油として３−フェニル−２−ｔ−ブチルカル
ボキシメチルプロピオン酸エチルエステルを得る（２．
６８ｇ、４６％）。
【００９０】エタノ−ル（９５％、６０mL）と水（３０
mL）中に３−エチル−２−ｔ−ブチルカルボキシメチル
プロピオン酸エチルエステル（２．６８ｇ、９．１７m
モル）を溶解する。水酸化カリウムで処理する（２．９
４ｇ、５２mモル）。室温で３時間攪拌する。水（７５m
L）を加え、エチルエ−テル（２×５０mL）で抽出す
る。一緒にしたエ−テル層を水（７５mL）で抽出し、一
緒にした水層を水性１M酒石酸で酸性ｐＨ２〜３にす
る。酢酸エチル（２× １２５mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ
4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。塩化メチレン中に
残留物を取りだし、瀘過して薄黄色固体として３−フェ
ニル−２−ｔ−ブチルカルボキシメチルプロピオン酸
（１．９６ｇ、８１％）を与える。
【００９１】塩化メチレン６mL中に［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂＢ］］−７−（アミノ）−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂオクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（２５０mg、０．５６
７mモル）を溶解し、３−フェニル−２−ｔ−ブチルカ
ルボキシメチルプロピオン酸（２２６mg、０．８５５m
モル）及びＥＥＤＱ（２１１mg、０．８５３mモル）で
処理する。室温で１９時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発さ
せる。残留物を酢酸エチル（５０mL）中に取りだし、５
％硫酸（２０mL）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウ
ム（２０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空
で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ
（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル〜１：１ヘキサン／
酢酸エチル）によって精製し、白色の固体として［４Ｓ
−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１オ
キソ−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，
８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの１：１ジアステレオマ−混合物を得
る（２６６mg、６８％）。
【００９２】無水塩化メチレン（３mL）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１オキ
ソ−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（２６６mg、０．３８７mモル）を溶解
し、アニソ−ル（０．２mL、１．８mモル）で処理す
る。氷−メタノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸
（０．８mL、１０mモル）を加え、室温に温めながら２
０分かけて攪拌する。酢酸エチル（２５mL）と塩水（１
５mL）の間に分配する。有機層を分離し塩水（１５mL）
で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合
物をジアステレオマ−混合物として与える（１５０m
g）。
【００９３】実施例２ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（ピバロイロキシメチルカルボキ
シ）メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸、ピバロイロキシメチルエステル 塩化メチレン（１mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１オキソ−２−カル
ボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸（３０mg、０．１４mモル）を溶解し、無
水ＭｇＳＯ4（６０mg）上で乾燥する。瀘過して塩化メ
チレン（３×２０mL）で洗浄する。真空で蒸発させて残
留物にする。残留物を無水ジメチルホルムアミド１０mL
中に溶解し、窒素雰囲気下におく。一度に炭酸セシウム
（１００mg、０．３mモル）を加える。４５分間環境温
度で攪拌する。ピバリン酸クロロメチル（４２mg、０．
２８mモル）を加える。生じる混合物を環境温度で１８
時間攪拌する。反応物を酢酸エチル（３mL）と水（１０
mL）で停止させる。有機層を分離し、水（７×１０m
L）、１／４飽和炭酸水素カリウム（１０mL）、水（１
０mL）そして飽和塩化ナトリウム（１０mL）で洗浄す
る。ＭｇＳＯ4で乾燥し、瀘過して真空で蒸発させて表
題化合物を生じる。
【００９４】実施例３ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（メチルカルボキシ）メチル−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 ジメチルホルムアミド（５mL）中に３−フェニルプロピ
オン酸（１．５ｇ、１０mモル）を溶解し、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロライド（７．５ｇ、５０mモル）と
イミダゾ−ル（６．８ｇ、０．１モル）を加える。室温
で４８時間攪拌し、エチルエ−テルと水中に注ぎ、有機
層を分離する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させ、３−フェニルプロピオン酸、ｔ−ブチルジメチル
シリルエステルを得る。
【００９５】テトラヒドロフラン（７．５mL）中にジイ
ソプロピルアミン（０．８８mL、６．２８mモル）を溶
解する。氷浴中で冷却し、滴下によりｎ−ブチルリチウ
ムを加える（ヘキサン中１．６M溶液、３．６mL、５．
７５mモル）。１５分間攪拌し、次に−７８℃に冷却す
る。テトラヒドロフラン（５mL）中の３−フェニルプロ
ピオン酸、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（１．３
３ｇ、５．０４mモル）の溶液を加える。４５分間攪拌
し、次にメチルブロモアセテ−ト（９４９mg、６．２m
モル）を加える。３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム
（６mL）を加え、室温に温める。エチルエ−テル（７５
mL）と水（１０mL）の間に分配する。Ｎａ 2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィで精製し、３−フェニル−２−メチルカルボキシメチ
ルプロピオン酸、ｔ−ブチルジメチルシリルエステルを
得る。
【００９６】テトラヒドロフラン（１１mL）中に、３−
フェニル−２−メチルカルボキシメチルプロピオン酸ｔ
−ブチルジメチルシリルエステル（３．０７ｇ、９．１
３mモル）を溶解し、アルゴン雰囲気下に置く。滴下に
よりテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（テ
トラヒドロフラン中の1M溶液、１１ml、１１mモル）を
加える。室温で１時間攪拌し、エチルエ−テルと水の間
で分配する。有機層を分離し飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、瀘過し、真空で溶媒を
蒸発させ、３−フェニル−２−メチルカルボキシメチル
プロピオン酸を与える。
【００９７】テトラヒドロフラン（５mL）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）
−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１５０
mg、０．３４mモル）とＥＤＣ（９８mg、０．５０mモ
ル）を溶解する。３−フェニル−２−メチルカルボキシ
メチルプロピオン酸（８９．５mg、０．４２６mモル）
で処理する。室温で１５時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発
させる。残留物を酢酸エチル（３５mL）と１Ｎ塩酸（６
mL）の間に分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
（６mL）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（メチルカルボキシ）メチル−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルを与える。無水メタノ−ル
（１０mL）中に［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂ
β］］−７−［（１−オキソ−２−メチルカルボキシ）
メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（３．２２ｇ、５m
モル）を懸濁し、１０％パラジウム／炭素（０．２〜
０．３ｇ）を加える。アルゴン雰囲気下で一度に無水蟻
酸アンモニウムを（２３mモル）を加える。室温で３〜
４０分間攪拌し、触媒を瀘過助剤を通して瀘過すること
によって除去し、乾燥メタノ−ル（１０mL）で洗浄す
る。真空で溶媒を蒸発させ、酢酸エチルに抽出し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲル
クロマトグラフィで精製して表題化合物を得る。
【００９８】実施例４ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（メチルカルボキシ）メチル−３
−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸、ピバロイロキシメチルエステル 塩化メチレン（３mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−
（メチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸（１３４mg、０．２８mモ
ル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4（６０mg）上で乾燥す
る。瀘過し塩化メチレン（３×２２mL）で洗浄する。真
空で残留物に蒸発する。残留物を無水ジメチルホルムア
ミド（１０mL）に溶解し、窒素雰囲気下におく。炭酸セ
シウム（１００mg。０．３mモル）を一度に加える。４
５分間環境温度で攪拌する。ピバリン酸クロロメチル
（４２mg、０．２８mモル）を加える。生じる混合物を
環境温度で１８時間攪拌する。反応物を酢酸エチル（３
mモル）と水（１０mモル）で停止させる。有機層を分離
し、水（７×１０mL）、１／４飽和炭酸水素カリウム
（１０mL）、水（１０mL）、そして飽和塩化ナトリウム
（１０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥し、瀘過して
真空で蒸発させ、表題化合物を生じる。
【００９９】実施例５ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−カルボキシメチル−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ピバロイロキ
シメチル メタノ−ル（３mL）と１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．
５０mL、０．５０mモル）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−
（メチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ピバロイロキシメチルエス
テル（７１mg、０．１２mモル）を溶解する。３０分間
アルゴン雰囲気下で環境温度で攪拌する。容量を１．５
mLに真空下で減少し、次に滴下により２Ｎ塩酸（２mL）
の攪拌溶液を急速に加える。生じる沈殿を集め、水で洗
浄し、真空デシケ−タで１時間乾燥する。３５℃で一夜
乾燥し、表題化合物を与える。
【０１００】実施例６ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（ピバロイロキシメチルカルボキ
シメチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸 メタノ−ル（３mL）と１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．
５０mL、０．５０mモル）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−
（メチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（７７．３mg、０．１２mモル）を溶解する。３０分間
アルゴン雰囲気下で環境温度で攪拌する。容量を真空で
１．５mLに減少し、次に滴下により２Ｎ塩酸（２mL）の
攪拌溶液に急速に加える。生じる沈殿を集め、水で洗浄
し、真空デシケ−タで１時間乾燥する。３５℃で一夜乾
燥し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−
７−［（１−オキソ−２−（カルボキシ）メチル−３−
フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，
７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルをえる。
【０１０１】塩化メチレン（３mL）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ
−２−（カルボキシ）メチル−３−フェニルプロピル）
アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（１７６mg、０．２８mモル）を溶解し、無水ＭｇＳＯ4
（６０mg）上で乾燥する。瀘過し、塩化メチレン（３×
２０mL）で洗浄する。真空で残留物に蒸発させる。残留
物を無水ジメチルホルムアミド（１０mL）中に溶解し、
窒素雰囲気下におく。一度に炭酸セシウム（１００mg、
０．３mL）を加える。４５分間環境温度で攪拌する。ピ
バリン酸クロロメチル（４２mg、０．２８mモル）を加
える。生じる混合物を環境温度で１８時間攪拌する。反
応物を酢酸エチル（３mL）と水（１０mL）で停止させ
る。有機層を分離し、水（７×１０mL）、１／４飽和炭
酸水素カリウム（１０mL）、水（１０mL）及び飽和塩化
ナトリウム、（１０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥
し、瀘過して真空で蒸発し、［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−（ピバ
ロイロキシメチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルを得る。
【０１０２】無水メタノ−ル（１０mL）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オ
キソ−２−（ピバロイロキシメチルカルボキシ）メチル
−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（３．７２ｇ、５mモル）を
溶解し、１０％パラジム／炭素（０．２／０．３ｇ）を
加える。アルゴン雰囲気下で一度に無水蟻酸アンモニウ
ム（２３mモル）を加える。室温で３〜４０分間攪拌
し、触媒をフィルタ−エイドを通して瀘過し、乾燥メタ
ノ−ル（１０ml）で洗浄する。真空で溶媒を蒸発し、酢
酸エチル中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を真
空で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製して
表題化合物を得る。
【０１０３】実施例７ ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（カルボキシメチル−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］
−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸の製造 反応経路Ｄ、段階ａ：Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−セリン、メ
チルエステル
【０１０４】塩化メチレン（４５０mL）中のＮ−フタロ
イル−（Ｓ）−フェニルアラニン（９０ｇ、０．３モ
ル）のスラリ−にし、そして滴下により塩化オキザリル
（５４mL、０．６２モル）を加える。乾燥雰囲気下（Ｃ
ａＳＯ4チュ−ブ）におき、ジメチルホルムアミド（１
０μL）で処理する。５時間攪拌し、瀘過して真空で濃
縮し、灰白色の無定形の固体としてＮ−フタロイル−
（Ｓ）−フェニルアラニンを与える。
【０１０５】テトラヒドロフラン（３００mL）中にセリ
ンメチルエステル塩酸塩（５６ｇ、０．３６モル）を溶
解し、０℃に冷却し、４−メチルモルホリン（８８mL、
０．８モル）を加える。滴下によりテトラヒドロフラン
（２００mL）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルア
ラニン酸塩化物の溶液を加える。室温に温め、３時間攪
拌する。瀘過して真空で瀘液を濃縮する。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、有機層を分離する。水で洗浄し、次
に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発して油を与える。シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し（勾配５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンから酢酸エチルまで）、表題化合物（８０．８ｇ、６
７％）を与える、融点１２９〜１３２℃。
【０１０６】反応経路Ｄ、段階ｂ：Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ
−２−プロペニル−Ｌ−セリン、メチルエステル 塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１、６００mL）中
にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−
フェニルプロピル］−Ｌ−セリン、メチルエステル（２
５ｇ、６３mモル）を溶解する。アリルトリクロロアセ
トイミデ−ト（２６ｇ、１２８mモル）及びトリフルオ
ロメタンスルホン酸（５ml、５６．６mモル）を加え
る。室温で窒素雰囲気下に５時間攪拌し、塩化メチレン
で希釈する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。
シリカゲルクロマトグラフィで精製し（勾配２０％酢酸
エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）、
表題化合物を与える、融点９５〜９７℃。
【０１０７】反応経路Ｄ、段階ｃ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−オキサジン−３−カルボン酸、メチルエステ
ル 塩化メチレン／メタノ−ル（１０：１、２２０mL）中に
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリン、
メチルエステル（１３ｇ、２９．８mモル）を溶解す
る。−７８℃に冷却し、青色が続くまでおよそ１０分
間、オゾン／酸素の混合物を通じる。−７８℃で１０分
間窒素を通じて過剰のオゾンを除去する。メチルスルフ
ィド（６０mL、０．８２モル）で処理し、室温に温め
る。室温で２．５時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させ、
残留物を酢酸エチル（２００mL）中に溶解する。水で洗
浄し、塩化ナトリウムで飽和させ、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、溶媒を真空で蒸発させ、中間体のＮ−［２−（１，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−
ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］
−Ｏ−２−オキソエチル−Ｌ−セリン、メチルエステル
をフォ−ムとして与える（１３．６ｇ）。
【０１０８】塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１０：
１／３３０mL）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−オキ
ソエチル−Ｌ−セリン、メチルエステル（１３．６ｇ）
を溶解する。室温で２．５時間攪拌し、溶媒を真空で蒸
発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し（３５
％酢酸エチル／ヘキサン）再結晶化し（酢酸エチル／ヘ
キサン）、表題化合物をえる（８．５２ｇ、６８％）、
融点７０〜７２℃。
【０１０９】反応経路Ｄ、段階ｄ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸、ジフェニ
ルメチルエステル 塩化メチレン（５mL）中に［Ｓ−（Ｒ*、Ｒ*）］−Ｎ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−３，４，ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキ
サジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、
５．９mモル）を溶解し、滴下により予め製造したトリ
フルオロメタンスルホン酸（４．０mL、４５mモル）及
び無水トリフルオロ酢酸（０．１mL、７．１mモル）の
溶液に加える。窒素雰囲気下におき、室温で１２３時間
攪拌する。氷（２００ｇ）と酢酸エチル（２００mL）を
含有している分液ロ−トに注ぐ。有機層を分離し、水で
洗浄し（３×２００mL）そして飽和塩化ナトリウム水溶
液（１００mL）で洗浄する。有機層を１０重量％炭酸水
素カリウム（４×４０mL）及び水（４０mL）で抽出す
る。一緒にした塩基性の水層を酢酸エチル（１００mL）
と層にし、氷浴中で冷却する。滴下により６Ｎ塩酸を加
え、温度を５〜１０℃に保ちながらｐＨを１に調節す
る。有機層を分離し水層を酢酸エチル（３×２００mL）
で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥する。真空で溶媒を蒸発し、残留物を高真空下で５
６℃で２４時間乾燥し、中間体［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１．７５
ｇ、７３％）を与える。
【０１１０】塩化メチレン（１２mL）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（５０
０mg、１．２３mモル）を溶解し、ジフェニルジアゾメ
タン（３６０mg、１．８６mモル）で処理する。５．５
時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発する。シリカゲルクロマ
トグラフィで精製し（勾配２０％酢酸エチル／ヘキサン
〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（５６３
mg、８０％）、融点１７８〜１８１℃（イソプロパノ−
ル）を与える。
【０１１１】反応経路Ｄ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２−ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル メタノ−ル（５mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（２９６mg、０．５１７mモル）を溶解
し、ヒドラジンモノハイドレ−ト（メタノ−ル中の１M
溶液、１．１mL、１．１mモル）で処理する。室温で４
４時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発し、残留物を塩化メチ
レン（１０mL）中にスラリ−にする。瀘過して真空で溶
媒を蒸発し、表題化合物（２１８mg、９５％）を与え
る。
【０１１２】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カ
ルボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２−ｂ−ヘキサヒドロ
−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 塩化メチレン（１０mL）中に［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，６，
７，８，１２−ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４
５０mg、１．０１８mモル）と３−フェニル−２−ｔ−
ブチルカルボキシメチルプロピオン酸（２９６mg、１．
１２mモル）を溶解する。ＥＥＤＱ（２８０mg、１．１
３mモル）を加え、室温で１６時間攪拌する。真空で溶
媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル
−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２−ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１
Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
を与える。
【０１１３】無水塩化メチレン（３mL）中に［４Ｓ−
［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オ
キソ−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，
８，１２−ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（２
６６mg、０．３８７mモル）を溶解し、アニソ−ル
（０．２mL、１．８mモル）で処理する。氷−メタノ−
ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８mL、１０m
モル）を加え、２．５時間０℃で攪拌する。酢酸エチル
（２５mL）と塩水（１５mL）の間に分配する。有機層を
分離し、塩水（１５mL）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィ
で精製してジアステレオマ−混合物として表題化合物を
与える。
【０１１４】実施例８ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキシ−２−カ
ルボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製造 塩化メチレン（１０mL）中に［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−トリアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４
６６mg、１．０１８mモル）と３−フェニル−２−ｔ−
ブチルカルボキシメチルプロピオン酸（２９６mg。１．
１２mモル）を溶解する。ＥＥＤＱ（２８０ｍｇ、１．
１３mモル）を加え、室温で１６時間攪拌する。真空で
溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２（ｔ−ブチロキシカルゴニル）メチ
ル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
１Ｈ−［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
を与える。
【０１１５】塩化メチレン（１０mL）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ
−２（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−チ
アジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（５５０mg、０．７８
mモル）を溶解し、アニソ−ル（０．２mL、１．８mモ
ル）とトリフルオロ酢酸（０．８mL、１０．４mモル）
で処理する。３．２５時間室温で窒素雰囲気下で攪拌す
る。真空で溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィ
で精製して表題化合物を与える。
【０１１６】実施例９ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カ
ルボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−
ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 反応経路Ｅ、段階ａ：Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−
［（トリフルオロアセチル−２−プロペニル）アミノ］
−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル メタノ−ル（５００mL）中にＮα−（ベンジロキシカル
ボニル）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニン（４７．６
ｇ、０．２モル）を溶解し、濃硫酸（０．５mL）で処理
する。６０℃で１６時間加熱し、冷却し、真空で５０％
だけ溶媒を減少する。エチルエ−テル（５００mL）で希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次に塩水で洗
浄する。次にＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
し、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アミ
ノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを与える。
【０１１７】塩化メチレン／シクロヘキサン（１：１、
６００mL）中にＮα−（ベンジロキシカルボニル）−β
−（アミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（１５．９
ｇ、６３mモル）を溶解する。アリルトリクロロアセト
イミデ−ト（２６ｇ、１２８mモル）とトリフルオロメ
タンスルホン酸（５mL、５６．６mモル）を加える。室
温で窒素雰囲気下に５時間攪拌し、塩化メチレンで希釈
する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。シリカゲル
クロマトグラフィで精製してＮα−（ベンジロキシカル
ボニル）−β−（アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチル
エステルを与える。
【０１１８】無水テトラヒドロフラン（１５mL）中にＮ
α−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アリルアミ
ノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル（６６３mg、２．２
７mモル）を溶解する。ピリジン（１８３μL、２．２７
mモル）で処理し、続いて無水トリフルオロ酢酸（３２
１μL、２．２７mモル）で処理し、室温で一夜攪拌す
る。エチルエ−テルと水の間に分配する。有機層を分離
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィで精製して、Ｎα−（ベンジ
ロキシカルボニル）−β−（トリフルオロアセチルアリ
ルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを与える。
【０１１９】フラスコ中に三臭化ホウ素（２１５mg、
０．８６mモル）を入れ、０℃に冷却する。注意深くト
リフルオロ酢酸（５mL）を攪拌しながら加える。溶媒を
蒸発させ、ボロントリス（トリフルオロアセテ−ト）を
与える。
【０１２０】トリフルオロ酢酸（１０mL）中にボロント
リス（トリフルオロアセテ−ト）（０．３ｇ、０．８６
mモル）を溶解し、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）
−β−（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−ア
ラニンメチルエステル（１０５mg、０．２７mモル）を
加える。アルゴン雰囲気下に１時間攪拌し、次に溶媒を
真空で、室温で蒸発させる。メタノ−ルを加え、繰返し
蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、β
−（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル塩酸塩を与える。
【０１２１】テトラヒドロフラン（３００mL）中のβ−
（トリフルオロアセチルアリルアミノ）−Ｌ−アラニン
メチルエステル塩酸塩（１０４．８ｇ、０．３６モル）
を溶解し、０℃に冷却し、４メチルモルホリン（８８m
L、０．８モル）を加える。滴下によりテトラヒドロフ
ラン（２００mL）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニ
ルアラニン酸塩化物（１０８．７ｇ、０．３６モル）の
溶液を加える。室温に温め３時間攪拌する。瀘過して真
空で瀘液を濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶解し、
有機層を分離する。水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、油を与える。シリカゲルクロマトグラフィで精製
し、表題化合物を与える。
【０１２２】反応経路Ｅ、段階ｂ：［Ｓ−（Ｒ*，
Ｒ*）］−Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−４−トリフルオロアセチル−１，４−アザジン−３−
カルボン酸，メチルエステル 塩化メチレン／メタノ−ル（１０：１、２２０mL）中に
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−（Ｓ）−３−［（トリフルオロアセ
チル−２−プロペニル）アミノ］−２−アミノ−プロピ
オン酸メチルエステル（１５．８ｇ、２９．８mモル）
を溶解する。−７８℃に冷却し、オゾン／酸素の混合物
をおよそ１０分間青色が続くまで通じる。窒素を１０分
間−７８℃で通じて過剰のオゾンを除く。メチルスルフ
ィド（６０mL、０．８２モル）で処理し、室温に温め
る。室温で２．５時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発させ、
残留物を酢酸エチル（２００mL）中に溶解する。水で洗
浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発し、中間体Ｎ−［２−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−
２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｎ
−２−オキソエチルメチルエステルを与える。
【０１２３】塩化メチレン／トリフルオロ酢酸（１０：
１／３３０mL）中にＮ−［２−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−３−
［（トリフルオロアセチル−２−オキソエチル）アミ
ノ］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステル（１
５．９ｇ、２９．８mモル）を溶解する。室温で２．５
時間攪拌し、溶媒を真空で蒸発させる。シリカゲルクロ
マトグラフィで精製し、表題化合物を与える。
【０１２４】反応経路Ｅ、段階ｃ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸，ジフェニルメチルエステル 塩化メチレン（５mL）中に［Ｓ−（Ｒ*、Ｒ*）］−Ｎ−
［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４−トリフル
オロアセチル−１，４−アザジン−３−カルボン酸メチ
ルエステル（３．０４ｇ、５．９mモル）を溶解し、滴
下により前に製造したトリフルオロメタンスルホン酸
（４．０mL、４５mモル）と無水トリフルオロ酢酸
（１．０mL、７．１mモル）の溶液に加える。窒素雰囲
気下におき、室温で１２３時間攪拌する。氷（２００
ｇ）と酢酸エチル（２００mL）を含有する分液ロ−トに
注ぐ。有機層を分離し、水（３×２００mL）で洗浄し、
そして飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄す
る。有機層を１０重量％炭酸水素カリウム（４×４０m
L）と水（４０mL）で抽出する。一緒にした塩基性水層
を酢酸エチル（１００mL）と層にし氷浴中で冷却する。
滴下により６Ｎ塩酸を加えｐＨを１に調節する一方、温
度を５〜１０℃に保つ。有機層を分離し、水層を酢酸エ
チル（３×２００mL）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発し、
残留物を高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、中間体
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ
インド−ル−２−イル）］−３，４，６，７，８，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオ
ロアセチル−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸を与える。
【０１２５】塩化メチレン（１２mL）に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２
−イル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−
［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸（６１６ｍｇ、１．２３mモル）
を溶解し、ジフェニルジアゾメタン（３６０mg、１．８
６mモル）で処理する。５．５時間攪拌し、真空で溶媒
を蒸発する。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表
題化合物を与える。
【０１２６】反応経路Ｅ、段階ｅ：［４Ｓ−［４α，７
α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸，ジフェニルメチルエステル メタノ−ル（５mL）中に［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−４−トリフルオロアセチル−［１，
４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（３４５mg、
０．５１７mモル）を溶解し、ヒドラジンモノハイドレ
−ト（１．１mL、メタノ−ル中１M溶液、１．１mモル）
で処理する。室温で４４時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発
させ、残留物を塩化エチレン（１０mL）中にスラリ−に
する。瀘過して真空で溶媒を蒸発し、表題化合物を得
る。
【０１２７】反応経路Ａ：［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［１−オキソ−２−カル
ボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸 塩化メチレン（１０mL）中に［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ
*），１２ｂβ］］−７−（アミノ）−３，４，６，
７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−
［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４４
９mg、１．０１８mモル）及び３−フェニル−２−ｔ−
ブチルカルボキシメチルプロピオン酸（２９６mg、１．
１２mモル）を溶解する。ＥＥＤＱ（２８０mg、１．１
３mモル）を加え、室温で１６時間攪拌する。真空で溶
媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、
［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−
［（１−オキソ−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル
−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
−［１，４］−アザシノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを与
える。
【０１２８】塩化メチレン（１０mL）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ
−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−
アザシノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（５３６mg、０．７
８mモル）を溶解し、アニソ−ル（０．２mL、１．８mモ
ル）とトリフルオロ酢酸（０．８mL、１０．４mモル）
で処理する。３．２５時間室温で窒素雰囲気下で攪拌す
る。真空で溶媒を蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィ
で精製して表題化合物を与える。
【０１２９】実施例１０ ［４Ｓ−［４α，７α
（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カ
ルボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−
１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−Ｎ4−トリフルオロア
セチル−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸の製造 無水テトラヒドロフラン（１５mL）中に［４Ｓ−［４
α，７α（Ｒ*），１２ｂβ］］−７−［（１−オキソ
−２−カルボキシメチル−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６−オキソ−１Ｈ−［１，４］−アザジノ［３，
４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（１．
０６ｇ、２．２７mモル）を溶解する。ピリジン（１８
３μL、２．２７mモル）で処理し、続いて無水トリフル
オロ酢酸（３２１μL、２．２７mモル）で処理し、室温
で一夜攪拌する。酢酸エチルと水の間で分配する。有機
層を分離しＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発す
る。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
を与える。
【０１３０】実施例１１ ［６α（Ｒ*），１１ｂ
β］］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２−カルボキシ
メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，
３，４，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−
ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３−カル
ボン酸メチルエステル 反応経路Ｇ、段階ａ：Ｎ−（フェニルメチレン）−２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステル テトラヒドロフラン（２５０mL）中にジイソプロピルア
ミン（１５．４mL、１１０mモル）を溶解し、窒素雰囲
気下におき、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の２．７M溶液３９mL、１０５mモル）を加
える。３０分間攪拌し、滴下によりテトラヒドロフラン
（２５mL）中のＮ−（フェニルメチレン）グリシンメチ
ルエステル（１７．７ｇ、１００mモル）の溶液を加え
る。１５分間攪拌し、４−ブロモブテン（１３．５ｇ、
１００mモル）を加え、ゆっくりと室温に温める。ヘキ
サメチルホスホルアミド（２０mL、１００mモル）を加
え、窒素雰囲気下で３時間攪拌する。水中に注ぎエチル
エ−テル中に抽出し、塩水で数回洗浄する。ＭｇＳＯ4
で乾燥し、溶媒を真空で蒸発し、琥珀色の油（２５ｇ）
として表題化合物を与える。
【０１３１】反応経路Ｇ、段階ｂ：２−（３−ブテニ
ル）グリシンメチルエステル エチルエ−テル（４００mL）中にＮ−（フェニルメチレ
ン）−２−（３−ブテニル）グリシンメチルエステル
（２５ｇ）を溶解し、１Ｎ塩酸（１５０mL）と水（１５
０mL）とともに攪拌する。アルゴン雰囲気下におき２時
間攪拌する。水層を分離し、ｐＨを９に調節し、クロロ
ホルム中に抽出し、乾燥して溶媒を真空で蒸発させ、明
るい色の油として表題化合物を与える（４．５ｇ）。
【０１３２】反応経路Ｇ、段階ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル］−２−（３−ブテニル）グリシン、メチルエステ
ル 塩化メチレン（３０mL）中にＮ−フタロイル−（Ｓ）−
フェニルアラニン（２）（６．０ｇ、２０mモル）及び
ＥＥＤＱ（６．０ｇ、２４mモル）を溶解する。２−
（３−ブテニル）グリシンメチルエステル（３．０ｇ、
２１mモル）を加え、１８時間攪拌する。塩化メチレン
中に注ぎ、１０％塩酸（２×１００mL）で洗浄し、続い
て飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。乾燥して真空で
溶媒を蒸発し、８．３ｇの黄色の油を得る。シリカゲル
クロマトグラフィで精製し（２５％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、表題化合物のジアステレオマ−混合物をフォ−ム
として得る（５．２ｇ）。
【０１３３】反応経路Ｇ、段階ｄ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−（Ｓ）−フェニルアラニル］
−２−（３−オキロプロピル）グリシン、メチルエステ
ル ジアステレオマ−混合物の（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
２−（３−ブテニル）−グリシンメチルエステル（４．
２ｇ、１０mモル）を塩化メチレン(100mL)と無水エタノ
−ル(10mL)中に溶解する。−78℃に冷却し、青色までオ
ゾンで処理する。酸素で脱気し、メチルスルフィド(10m
L)及びピリジン(0.5mL)を加える。ゆっくりと室温に温
め、１８時間攪拌する。１０％塩酸、次に塩水で洗浄す
る。乾燥し真空で溶媒を蒸発し、表題化合物のジアステ
レオマ−混合物を油として得る(4.5g)。
【０１３４】反応経路Ｆ、段階ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル-2-イル）］−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロ−ルカ
ルボン酸メチルエステル、及び（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｒ）−ピロ−ル
カルボン酸メチルエステル １，１，１−トリクロロエタン１５０ｍｌ中に（Ｓ）−
Ｎ−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−（Ｓ）−フェニル
アラニル］−２−（３−オキロプロピル）グリシンメチ
ルエステル（４．５g)を溶解し、トリフロオロ酢酸0.5m
lで処理する。18時間還流で加熱し、溶媒を蒸発させ、
シリカゲルクロマトグラフィ（80％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、2(S)表題化合物700mgと2(R)表題化合物6
00mgを得る。
【０１３５】反応経路Ｆ、段階ｄ： ［６α（Ｒ*），
１１ｂβ］］−６−［（Ｓ）−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインド−ル−２−イ
ル）］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒド
ロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸，メチルエステル 無水塩化メチレン（１０mL）中に（Ｓ）−Ｎ−［２−
（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソイ
ンド−ル−２−イル）］−１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−１，２，３−トリヒドロ−２（Ｓ）−ピロ−ル
カルボン酸、メチルエステル（３３８mg、０．８３６m
モル）を溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５m
L）に加える。３．５時間攪拌し、氷浴中で冷却し、水
（２５mL）を注意深く加える。酢酸エチル（７５mL）で
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５mL）で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発する。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し（１：１、酢酸エチル
／ヘキサン〜２：１酢酸エチル／ヘキサン）白色のフォ
−ムとして表題化合物を与える（３１４mg、９３％）。
【０１３６】反応経路Ｆ、段階ｅ： ［６α（Ｒ*），
１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸，メチルエステル メタノ−ル（３mL）中に［６α（Ｒ*），１１ｂβ］−
６−［（Ｓ）−１，３ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
Ｈ−イソインド−ル−２−イル）］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸メチルエステル（244mg、０．６０３mモル）を溶
解し、ヒドラジンモノハイドレ−ト（メタノ−ル中の１
M溶液０．７０mモル）で処理し、室温で２４時間攪拌す
る。追加のヒドラジンモノハイドレ−ト（メタノ−ル中
１M溶液０．３mL）を加え、４８時間攪拌する。フィル
タ−助剤を通して瀘過し、真空で溶媒を蒸発させ、塩化
メチレンを加える。フィルタ−助剤とＭｇＳＯ4の混合
物をゆっくり通して瀘過し、次に真空で溶媒を蒸発さ
せ、黄色の油（１８１mg）として表題化合物を与える。
【０１３７】反応経路Ａ： ［６α（Ｒ*），１１ｂ
β］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２−カルボキシメ
チル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸，メチルエステル 塩化メチレン（６mL）中に３−フェニル−２−ｔ−ブチ
ルカルボキシメチルプロピオン酸（２２３mg、０．８４
５mモル）を溶解し、氷−メタノ−ル浴中で冷却し、塩
化オキザリル（０．９４mL、１１mモル）で処理する。
１．５時間攪拌し、真空で溶媒を０〜５℃で蒸発させ
る。残留物を塩化メチレン（３mL）で希釈し、塩化メチ
レン（６mL）中の［６α（Ｒ*），１１ｂβ］−６−
［（Ｓ）−アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル（１５５mg、０．５６５mモル）の溶液を加え
る。ピリジン（６８μL、０．８５mモル）を加え、２時
間攪拌する。酢酸エチル（６０mL）で希釈し、１Ｎ塩酸
（３０mL）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×３
０mL）で洗浄する。ＭｇＳＯ 4で乾燥し、真空で溶媒を
蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製して［６
α（Ｒ*），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ
−２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェニル
プロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ
−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステルを与える。
【０１３８】塩化メチレン（３mL）中に［６α
（Ｒ*），１１ｂβ］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−
２−（ｔ−ブチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，７，１１ｂ−
ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，１−ａ］
［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸メチルエ
ステル（８５mg、０．１６３mモル）を溶解し、アニソ
−ル（０．１９mL、１．７mモル）で処理する。氷−メ
タノ−ル浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（０．８mL、
１０mモル）を加え、２．５時間０℃で攪拌する。酢酸
エチル（２５mL）と塩水（１５mL）の間で分配する。有
機層を分離し、塩水（１５mL）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、表題化合物を与える。
【０１３９】実施例１２ ［６α（Ｒ*），１１ｂβ］
−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２−カルボキシメチル
−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，
６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カル
ボン酸 メタノ−ル（１．５mL）中に［６α（Ｒ*），１１ｂ
β］−６−［（Ｓ）−（１−オキソ−２−カルボキシメ
チル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
５，６，７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロ
ロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カ
ルボン酸メチルエステル（４５mg、０．０９８mモル）
を溶解し、そして０℃で１Ｎ水酸化リチウム水溶液
（０．６mL、０．６mモル）を加える。テトラヒドロフ
ランを加えて溶液（４mL）を得て、１７時間室温で攪拌
し、氷浴中で冷却し、１Ｎ塩酸（１mL）を加える。塩化
メチレン（３０mL）と水（１５mL）の間で分配し、有機
層を分離する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発
させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合
物を得る。
【０１４０】更に一つの態様で、本発明は必要な患者で
エンケファリナーゼを阻害する方法を提供しており、こ
の方法は式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量
を上記の患者に投与することを含めてなる。
【０１４１】本明細書で使用される「患者」という用語
は、ハツカネズミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物
又は哺乳類をさす。患者は、急性又は慢性の痛みがある
時に、エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要
としているか、エンドルフィン又はエンケファリンで媒
介される鎮痛効果を必要としている。更に、患者が体
液、電解質、血圧、眼内圧、リ−ニン、又はアルドステ
ロン恒常性の異常を特徴とする病状、例えばこれらに限
定はされないが、高血圧、腎臓病、高アルドステロン血
症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全にかかって
いる時には、エンケファリナ−ゼを阻害する処置を必要
としている。これらの場合に、患者はＡＮＰで媒介され
る利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドス
テロン低下等の効果を必要としている。エンケファリナ
ーゼの阻害は、エンドルフィンとエンケファリンの代謝
的分解を抑制することによって、エンドルフィン又はエ
ンケファリンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。エン
ケファリナーゼの阻害は、ＡＮＰの代謝的分解を抑制す
ることによって、ＡＮＰで媒介される利尿、ナトリウム
排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の効果
を提供しよう。
【０１４２】更に、患者は、抑うつ効果を必要とする時
や、アヘン又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程
度を下げる必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害
する処置を必要としている。エンケファリナーゼ阻害の
処置を必要としている患者の確認は、当業者の能力と知
識の範囲内に十分ある。この技術の熟練した臨床医は臨
床試験、身体検査、及び病歴／家族歴を使用することに
よって、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介され
る鎮痛効果を必要とする患者や、ＡＮＰで媒介される利
尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステロ
ン低下等の効果を必要とする患者を容易に確認できる。
【０１４３】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ抑制有
効量は、エンケファリナーゼを阻害するのに有効な量、
従ってエンケファリン類を含めたエンドルフィン類とＡ
ＮＰのような天然の循環系の調節ペプチド類の代謝的分
解を抑制するのに有効な量である。成功を納める処置
は、患者への予防処置、例えば患者が近い将来において
急性又は慢性の痛みに苦しむことになるような手術を受
ける場合の、手術前の処置などをも包含すると理解され
るべきである。
【０１４４】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するの
に有効な量であって、例えばエンドルフィン又はエンケ
ファリンで媒介される鎮痛効果又はＡＮＰで媒介される
利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステ
ロン低下等の効果をもたらす量である。
【０１４５】エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量
は、慣用の技術を用いて、また類似の状況下に得られる
結果を観察することによって、容易に決定できる。有効
投与量を決定するには、患者の種類、その体格、年齢、
及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度
や病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合
物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；
選ばれる最適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾
つかの因子が考慮されるが、これらに限定はされない。
【０１４６】式(Ｉ)化合物のエンケファリナーゼ阻害有
効量は、一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラ
ム（mg/kg/日）〜約20 mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1
mg/kg〜約10 mg/kgの一日量が好ましい。
【０１４７】更に本発明はＡＣＥの阻害を必要とする患
者に式（Ｉ）の化合物の有効ＡＣＥ阻害量を投与するこ
とからなる、そのような患者中のＡＣＥを阻害する方法
を提供する。患者が高血圧、慢性の欝血性心不全、高ア
ルドステロン血症、又は認識の病気にかかっているとき
は、患者はＡＣＥを抑制する処置を必要としている。Ａ
ＣＥの抑制はアンギオテンシンIIの水準を減少させ、従
ってアンギオテンシンIIによって生じる血管拡張、高血
圧及び高アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）
の化合物のＡＣＥ阻害有効量は、例えば、必要とする患
者における降圧効果を生じるＡＣＥの阻害有効量であ
る。ＡＣＥ阻害有効量及びＡＣＥ阻害有効投与量はエン
ケファンリナ−ゼ阻害有効量及び投与量について上に記
載されたのと同じである。
【０１４８】患者の処置を行なうには、式(Ｉ)化合物類
は、経口及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生
物利用を可能とする任意の形式又は方式で投与できる。
例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸経由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好
ましい。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、
病気の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形
式及び方式を容易に選択できる。
【０１４９】式(Ｉ)化合物類は、式(Ｉ)化合物類を製薬
上受け入れられる担体又は付形剤と組み合わせることに
よってつくられる製剤組成物又は薬剤の形で投与でき、
担体や付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準
的な製剤実施法によって決定される。
【０１５０】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不
活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式
(Ｉ)化合物を含めてなる組成物類を提供している。これ
らの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都
合のよい手段として、又は製剤組成物として有用であ
る。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、当業者に周知の認め
られた標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可
能な量である。式(Ｉ)化合物の検定可能量は、一般に組
成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担
体は、式(Ｉ)化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマ
トグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。
【０１５１】更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上
受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の
方法で組み合わせた式(Ｉ)化合物の有効量を含めてなる
製剤組成物類を提供している。
【０１５２】製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知
の方法で調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビ
ヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は
液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術
で周知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合化
され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で
患者に投与できる。
【０１５３】製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は
食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治
療投与のためには、式(Ｉ)化合物には付形剤が混入さ
れ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸
濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形
で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成
分である式(Ｉ)化合物を含有すべきであるが、特定形式
によって変わり、単位の重量の4％〜約70％であるのが
好都合である。組成物中に存在する活性成分の量は、投
与に適した単位適量形式が得られる量である。
【０１５４】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。すなわ
ち結合剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム
又はゼラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、
例えばアルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉
等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステ
ロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び
甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリンを含有できる。また
香料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセ
ルであるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほ
か、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色
剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造
するのに使用される材料は、製薬上純粋なもので、使用
される量において無毒であるべきである。
【０１５５】非経口投与の目的には、式(Ｉ)化合物類は
溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくと
も0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重
量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物
中に存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られる
量である。
【０１５６】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−
ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶
媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパ
ラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫
酸ナトリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン
四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸
塩；及び毒性を調整する試薬、例えば塩化ナトリウムや
デキストロ−ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチッ
ク製のアンプル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与
量バイアル中に封入できる。
【０１５７】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式(Ｉ)化合物類の最終用途にとって
好ましい。
【０１５８】Ｂ1が水素又はアルコキシである式（Ｉ）
の化合物が好ましい。Ｒ1とＲ3が水素である式（Ｉ）の
化合物が好ましい。
【０１５９】式（Ｉ）の化合物は構造異性体及び立体異
性体を含めた種々の異性体形で存在しうることが勿論理
解される。さらに本発明は、それらの種々の構造及び立
体異性体配置における式（Ｉ）の化合物を、個々の異性
体及び異性体の混合物として包含することが理解され
る。
【０１６０】以下の式(Ｉ)化合物類は、本発明化合物類
の最終用途に特に好ましい：ＭＤＬ１０１，２８７。
【０１６１】以下の試験は、エンケファリナーゼ阻害剤
及びＡＣＥ阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例
示している。
【０１６２】エンケファリナーゼはラット腎臓から部分
的に精製される。酵素はマルフロイ（Malfroy）及びシ
ュワーツ(Schwartz）の方法［J. Biol. Chem. 259巻143
65-14370頁（1984年）]に従って、トリトンＸ-100を使
用するか、又はアルメノフ（Almenoff）及びオーロウス
キ（Orlowski）の方法［Biochem. 22巻590-599頁（1983
年）]の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微絨毛フ
ラクションから抽出される。酵素は、ファーマシアＦＰ
ＬＣ系を使用する陰イオン交換クロマトグラフィ（Mono
ＱTMカラム、ファーマシア）によって更に精製され
る。酵素活性は、フロレンティン（Florentin）ら［Ana
l. Biochem. 141巻62-69頁（1984年）］又はアルメノフ
及びオーロウスキ［J. Neurochemistry 42巻151-157頁
（1984年）］の蛍光分析法によって測定できる。酵素は
25℃の50 mM HEPES緩衝液（pH 7.4）中で、基質ダンシ
ル-D-AlaGly(p-ニトロ)PheGly（Ｋm=40μM）12μMを含
有する3.0 ml反応容量として検定される。基質（及び阻
害剤）は、DMSO中の濃厚原液から添加される（0.1 mlの
DMSO最終容量まで）。反応を開始させるために、小容量
の酵素（FPLC精製蛋白約0.1μg）を加え、蛍光計（339
nmで励起、562 nmで発光）を用いて、蛍光増加率を連続
記録する。
【０１６３】ＡＣＥの酵素活性はホルムクイスト等［An
al. Biochem. 95, 540-548(1979)]によって記載された
分光光度的な基質を用い、そしてライアン［Methods of
Enzaymatic Analysis, 第３編、H. U. ベルグマイヤ−
編、Ｖ巻、Verlag Chemie,ワインハイム、1983 20〜34
頁］によって記載された緩衝系を使用してモニタ−され
る。
【０１６４】表１に記載された酵素活性分析の結果は、
本発明化合物類がエンケファリナーゼ阻害剤並びにＡＣ
Ｅ阻害剤であることを示している。 １０１，２８７＝［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル
−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＭ ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 7019−4Ｃ 498/04 513/04 ３７３ 8415−4Ｃ (72)発明者 アラン エム． ワ−ショ−スキ− アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナチシャドウクレスト コ−ト 10713 (72)発明者 ガリ− エイ． フリン アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シ ンシナチユ−クリッド ロ−ド 7121

Claims (36)

    【特許請求の範囲】 エンケファリナ−ゼ及びＡＣＥの阻害剤として有用な新
    規なカルボキシアルキル誘導体類
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−
    Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは１〜３の整数である〕を有する化合物。
  2. 【請求項２】 Ａがメチレンである請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1とＲ3が水素である請求項３に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが−Ｏ−である請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ａが−Ｓ−である請求項１に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ａが−ＮＨ−である請求項１に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 式 【化２】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−
    Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは１〜３の整数である〕を有する化合物のエンケファ
    リナ−ゼ阻害有効量を含んでいるエンケファリナ−ゼ阻
    害剤。
  9. 【請求項９】 エンドルフィン−又はエンケファリン媒
    介の鎮痛効果を必要とする患者において用いられる請求
    項８に記載の阻害剤。
  10. 【請求項１０】 ＡＮＰ媒介降圧効果を必要とする患者
    用の請求項８に記載の阻害剤。
  11. 【請求項１１】 ＡＮＰ媒介利尿効果を必要とする患者
    用の請求項８に記載の阻害剤。
  12. 【請求項１２】 欝血性心不全にかかった患者用の請求
    項８に記載の阻害剤。
  13. 【請求項１３】 式 【化３】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は水素又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−
    Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは１〜３の整数である〕を有する化合物のＡＣＥ阻害
    有効量を含んでいるＡＣＥの阻害剤。
  14. 【請求項１４】 降圧効果を必要とする患者用の請求項
    １２に記載の阻害剤。
  15. 【請求項１５】 認識を強める効果を必要とする患者用
    の請求項１２に記載の阻害剤。
  16. 【請求項１６】 欝血性心不全にかかっている患者用の
    請求項１２に記載の阻害剤。
  17. 【請求項１７】 不活性担体と混合又は他の方法で一緒
    になっている請求項１に記載の化合物の検定可能な量を
    含んでいる組成物。
  18. 【請求項１８】 １又はそれ以上の製薬上受け入れられ
    る担体又は賦形剤と混合又は他の方法で一緒にされてい
    る請求項１に記載の化合物の免疫抑制有効量を含んでい
    る製剤組成物。
  19. 【請求項１９】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル
    −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
    ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
    である請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−（ピバロイロキシ
    メチルカルボキシ）メチル−３−フェニルプロピル）ア
    ミノ］−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
    ヒドロ−６−オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズ
    アゼピン−４−カルボン酸，ピバロイロキシメチルエス
    テルである請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−（メチルカルボキ
    シ）メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
    ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
    オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
    −カルボン酸である請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−（メチルカルボキ
    シ）メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，
    ２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−
    オキソピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
    −カルボン酸，ピバロイロキシメチルエステルである請
    求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル
    −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド
    ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
    酸，ピバロイロキシメチルである請求項１に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−（ピバロイロキシ
    メチルカルボキシメチルカルボキシ）メチル−３−フェ
    ニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，６，７，
    ８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソピリド［２，１
    −ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請
    求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−（カルボキシメチ
    ル−３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，
    ４，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−
    １Ｈ−［１，４］−オキサジノ［３，４−ａ］［２］ベ
    ンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の
    化合物。
  26. 【請求項２６】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル
    −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
    −［１，４］−チアジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
    ゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  27. 【請求項２７】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル
    −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
    −［１，４］−アザジノ［３，４−ａ］［２］ベンズア
    ゼピン−４−カルボン酸である請求項１に記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】 ［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ*），１２
    ｂβ］］−７−［（１−オキソ−２−カルボキシメチル
    −３−フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，４，
    ６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−６−オキソ−１Ｈ
    −［１，４］−Ｎ4−トリフルオロアセチル−アザジノ
    ［３，４−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
    である請求項１に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ［６α（Ｒ*），１１ｂβ］］−６−
    ［（Ｓ）−（１−オキソ−２−カルボキシメチル−３−
    フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
    ７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，
    １−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン
    酸，メチルエステルである請求項１に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ［６α（Ｒ*），１１ｂβ］−６−
    ［（Ｓ）−（１−オキソ−２−カルボキシメチル−３−
    フェニルプロピル）アミノ］−１，２，３，５，６，
    ７，１１ｂ−ヘプタヒドロ−５−オキソ−ピロロ［２，
    １−ａ］［２］ベンズアゼピン−３（Ｓ）−カルボン酸
    である請求項１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 式 【化４】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は水素であり、 Ｒ1は水素であり、 ｎは１〜３の整数である〕の化合物を製造する方法にお
    いて、 式 【化５】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1はｔ−ブチルである〕の化合物を酸と反応させるこ
    とからなる方法。
  32. 【請求項３２】 式 【化６】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10ルキル
    又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは１〜３の整数である〕の化合物を製造する方法にお
    いて、式 【化７】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1とＲ3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存在下
    でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる方
    法。
  33. 【請求項３３】 式 【化８】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は水素であり、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 ｎは１〜３の整数である〕の化合物を製造する方法にお
    いて、式 【化９】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルである〕の化合物を水素の存在
    下でパラジウム／炭素と反応させることからなる方法。
  34. 【請求項３４】 式 【化１０】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、 ｎは１〜３の整数である〕の化合物を製造する方法にお
    いて、式 【化１１】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｍ及びＲ1は上に定義のとおりで
    あり、Ｒ3は水素である〕の化合物を適当な塩基の存在
    下でピバリン酸クロロメチルと反応させることからなる
    方法。
  35. 【請求項３５】 式 【化１２】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3であり、 Ｒ1は水素であり、 ｎは１〜３の整数である〕の化合物を製造する方法にお
    いて、式 【化１３】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ、ｍ及びＲ3は上に定義のとおりで
    あり、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルである〕の化合物を塩基
    と反応させることからなる方法。
  36. 【請求項３６】 式 【化１４】 〔式中Ｂ1とＢ2はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、−
    ＯＲ2であって、Ｒ2がＣ 1〜Ｃ4アルキル又はＡｒ−Ｙ基
    であって、Ａｒがアリ−ルであり、Ｙが水素又はＣ1〜
    Ｃ4アルキルであるか、又はＢ1とＢ2が隣接する炭素原
    子に結合している時はＢ1とＢ2は隣接する炭素原子と一
    緒にベンゼン環又はメチレンジオキシを形成することも
    でき、 Ａは結合、メチレン又は酸素、硫黄又はＮＲ4又はＮＣ
    ＯＲ5であり、ここでＲ 4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又は
    Ａｒ−Ｙ−基であり、Ｒ5は−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
    ル又はＡｒ−Ｙ−基であり、 Ｒ3は水素であり、 Ｒ1は−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）3であり、 ｎは１〜３の整数である〕の化合物を製造する方法にお
    いて、式 【化１５】 〔式中Ｂ1、Ｂ2、Ａ及びｍは上に定義のとおりであり、
    Ｒ1はＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｃ）ＣＨ3）3である〕の化合物
    を水素の存在下でパラジウム／炭素と反応させることか
    らなる方法。
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