ES2246575T3 - Prevencion del infarto cerebral mediante la administracion de una combinacion de un farmaco antiplaquetario bloqueador del receptor adp y un farmaco antihipertensivo. - Google Patents
Prevencion del infarto cerebral mediante la administracion de una combinacion de un farmaco antiplaquetario bloqueador del receptor adp y un farmaco antihipertensivo.Info
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Abstract
El uso de clopidogrel e irbesartán en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención, la inhibición o el tratamiento del infarto cerebral en una especie mamífera.
Description
Prevención del infarto cerebral mediante la
administración de una combinación de un fármaco antiplaquetario
bloqueador del receptor ADP y un fármaco antihipertensivo.
La presente invención se refiere a una novedosa
combinación de un fármaco antiplaquetario bloqueador del receptor
ADP, tal como clopidogrel, a un fármaco antihipertensivo, por
ejemplo, un antagonista de la angiotensina II, tal como irbesartán,
y a un procedimiento para la prevención o inhibición de la aparición
del infarto cerebral mediante el empleo de tal combinación.
El hidrocloruro de ticlopidina se revela en la
patente estadounidense nº: 4.591.592 como un inhibidor de la
agregación plaquetaria, se comercializa en EE.UU. con el nombre de
Ticlid® por los Laboratorios Roche y tiene el nombre químico de
hidrocloruro de
5-[(2-clorofenil)metil]-4-5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina,
con la estructura
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\vskip1.000000\baselineskip
El clopidogrel es un derivado de la
tieno-[3,2-c]piridina, que tiene el nombre
químico de
(4)-(S)-\alpha-(o-cloro-fenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5-acetato
de metilo y la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo las sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente, la
sal de sulfato de hidrógeno, y se revela en las patentes
estadounidenses nº: 4.529.596 de Aubert et al. y nº:
4.847.265 de Badorc et al. por tener una actividad de
inhibición de la agregación de las plaquetas sanguíneas y una
actividad antitrombótica, y por tanto, ser útil en la inhibición o
prevención de la trombosis arterial y
venosa.
La patente estadounidense nº: 5.576.328 de
Herbert et al. revelan que el clopidogrel puede emplearse en
la prevención secundaria de eventos isquémicos, tales como infarto
de miocardio, angina estable o inestable, reoclusión aguda tras una
angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), restenosis
tras una ACTP, ataque trombótico, ataque isquémico transitorio,
déficit neurológico isquémico reversible y claudicación
intermitente.
El documento WO 97/29753, publicado el 21 de
agosto de 1997, revela una composición farmacéutica que contiene
clopidogrel y aspirina.
Bernhart et al., en la patente
estadounidense nº: 5.270.317, revelan una serie de derivados
heterocíclicos N-sustituidos que poseen una
actividad antagonista contra la angiotensina II. Bernhart et
al. revelan que tales compuestos pueden utilizarse en el
tratamiento de varias afecciones cardiovasculares, concretamente,
hipertensión, fallo cardíaco e insuficiencia venosa, así como en el
tratamiento del glaucoma, la retinopatía diabética y varias
afecciones del sistema nervioso central. También se revela que tal
compuesto puede utilizarse en combinación con otros agentes
activos, tales como tranquilizantes, compuestos beta bloqueadores,
un antagonista del calcio o un diurético.
Los inhibidores selectivos de la endopeptidasa
neutra son revelados por Delaney et al. en las patentes
estadounidenses nº: 4.722.810 y nº: 5.223.516, y el uso de los
inhibidores selectivos de la endopeptidasa neutra individualmente o
en combinación con inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina para tratar la hipertensión queda revelado por Delaney
et al. en la patente británica nº: 2.207.351 y por Haslanger
et al. en la patente estadounidense nº: 4.749.688. El
tratamiento del fallo cardíaco congestivo mediante la administración
de una combinación de un inhibidor selectivo de la endopeptidasa
neutra y un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina es
revelado por Seymour en la patente estadounidense nº: 5.225.401.
Los compuestos que poseen actividad inhibidora
tanto de la endopeptidasa neutra como de la enzima conversora de la
angiotensina quedan revelados por Flynn et al. en la patente
estadounidense nº: 5.366.973, solicitud de patente europea nº:
481.522 y solicitudes de patente PCT WO 93/16103 y WO 94/10193,
solicitudes de patente europea de Warshawsky et al. nº:
534.363, nº: 534.396 y nº: 534.492, solicitud de patente europea de
Fournie-Zaluski nº: 524.553, solicitud de patente
europea de Barrish et al. nº: 599.444, solicitud de patente
europea de Karanewsky nº: 595.610, solicitud de patente europea de
Robl et al. nº: 629.627, patente estadounidense de Robl nº:
5.362.727 y solicitud de patente estadounidense 153.854 presentada
el 18 de noviembre de 1993.
El documento EP-A 0 463 636
revela composiciones que comprenden dibenzotiepinas e inhibidores de
la ECA para un novedoso enfoque terapéutico de las enfermedades
tromboembólicas.
El documento EP-A 0 555 042
revela composiciones para la inhibición de la agregación plaquetaria
que comprenden ticlopidina y un derivado de la
1,5-benzotiocepina.
Chan C. C. et al., European Journal of
Pharmacology, vol. 110, nº: 3, 1985, pp.
323-328, trata la potenciación del efecto
inhibitorio de un antagonista del tromboxano A_{2}
(1-640, 035) sobre la formación de la trombosis
arterial en conejos mediante el inhibidor de la enzima conversora
de la angiotensina enalapril.
El documento 6B 20 38 178 A revela que la
combinación de la ticlopidina con beta bloqueadores
antihipertensivos es útil en la prevención de accidentes
relacionados con el proceso trombótico.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la prevención o inhibición de la aparición del
infarto cerebral en mamíferos, en el que se administra un fármaco
antiplaquetario bloqueador del receptor ADP, tal como el
clopidogrel, en combinación con un fármaco antihipertensivo en
cantidades terapéuticamente eficaces para inhibir la aparición de un
infarto cerebral (conocido también como ataque trombótico).
Además, según la presente invención, se
proporciona una novedosa combinación que incluye un fármaco
antiplaquetario bloqueador del receptor ADP, tal como el
clopidogrel, y un fármaco antihipertensivo.
Los fármacos bloqueadores del receptor ADP que se
pueden utilizar en la combinación y el procedimiento de la invención
incluyen el clopidogrel.
Los fármacos antihipertensivos que pueden ser
utilizados en la combinación y el procedimiento de la invención en
combinación con el fármaco antiplaquetario bloqueador del receptor
ADP incluyen antagonistas de la angiotensina I.
Se cree que la combinación de un fármaco
antiplaquetario bloqueador del receptor ADP con el fármaco
antihipertensivo, que funciona mediante un mecanismo distinto de la
inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el ADP, es un
sorprendente y exclusivo concepto en el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la agregación plaquetaria, la formación de trombos
y los eventos isquémicos, pues esta combinación puede proporcionar
una agregación antiplaquetaria, efectos antiisquémicos y
antitrombóticos adicionales con respecto a los obtenidos utilizando
cada uno de los componentes de la combinación por separado. Se puede
esperar el empleo de niveles reducidos de cada fármaco
antiplaquetario bloqueador del receptor ADP y el fármaco
antihipertensivo para lograr los resultados deseados, aunque con
efectos secundarios reducidos y a un coste reducido de los
productos.
Las siguientes definiciones se aplican a los
términos tal y como se utilizan a lo largo de la memoria, a no ser
que se especifique lo contrario en los ejemplos concretos.
El término "fármaco antiplaquetario bloqueador
del receptor ADP" se refiere a los fármacos que inhiben la
agregación plaquetaria inducida por el ADP mediante el bloqueo del
receptor ADP plaquetario, incluyendo el clopidogrel y sin incluir
fármacos tales como la aspirina, que inhibe la agregación
plaquetaria mediante otros mecanismos.
El término "clopidogrel" como se emplea aquí
incluye el clopidogrel en su forma de ácido libre, ésteres del
mismo, incluyendo el acetato y/o todas las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, incluyendo la sal de sulfato de
hidrógeno.
El término "infarto cerebral" como se emplea
aquí se refiere a un ataque trombótico primario o secundario.
Se entiende que el término "fármaco
antihipertensivo" se refiere a agentes antihipertensivos que
incluyen antagonistas de la angiotensina II, que contribuyen, junto
con el fármaco antiplaquetario, a inhibir la aparición del infarto
cerebral primario y secundario.
La combinación del fármaco antiplaquetario
bloqueador del receptor ADP, tal como el clopidogrel, y el fármaco
antihipertensivo se empleará en una proporción de peso entre ambos
que pertenece al rango de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente
0,001:1, y preferiblemente, de aproximadamente 0,05:1 a
aproximadamente 100:1.
El antagonista del receptor de la angiotensina II
(también denominado aquí antagonista de la angiotensina II o
antagonista AII) apto para su uso aquí incluye el irbesartán,
incluyendo las sales del mismo, tales como las sales de K y Na del
mismo (revelado en la patente estadounidense nº: 5.270.317 de
Bernhart et al.).
El fármaco antiplaquetario bloqueador del
receptor ADP será empleado en combinación con un antagonista AII en
una proporción de peso con respecto al antagonista AII perteneciente
al rango de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 50:1, y
preferiblemente, de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente
20:1.
Se entenderá además que los fármacos o compuestos
empleados aquí según la presente invención pueden emplearse en
conjunción o combinación con uno o más agentes terapéuticos
conocidos para la prevención o el tratamiento del infarto cerebral,
tal como, por ejemplo, fármacos reductores del colesterol tales como
los incluidos dentro del grupo de los inhibidores de la
HMG-CoA reductasa, preferiblemente, pravastatina,
lovastatina, simvastatina, atovastatina, fluvastatina y
cerivastatina.
Otros fármacos reductores del colesterol aptos
para su uso aquí incluyen agentes antihiperlipoproteínicos, tales
como los derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato,
gemfibrocilo, clofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clinofibrato
y similares, probucol y compuestos relacionados como se revela en la
patente estadounidense nº: 3.674.836, siendo los preferidos el
probucol y gemfibrocilo; secuestrantes de ácido biliar, tales como
colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex
(Secholex®, Polidexide®), así como clofibrato, lipostabil
(Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un
derivado de la etanolamina N-sustituida), imanixil
(HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL),
istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina
(Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del
azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035,
American Cyanamid CL-277.082 y
CL-283.546 (derivados de la urea disustituida),
ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, derivados de la
poli(diallilmetilamina) tales como los revelados en la
patente estadounidense nº: 4.759.923, poli(cloruro de
diallildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos tales como los
revelados en la patente estadounidense nº: 4.027.009, y otros
agentes reductores conocidos del colesterol del suero
sanguíneo.
sanguíneo.
En la combinación de la invención, se puede
incluir opcionalmente la aspirina.
En la realización del procedimiento de la
presente invención, se puede administrar el fármaco antiplaquetario
bloqueador del receptor ADP en combinación con el fármaco
antihipertensivo a especies mamíferas tales como monos, perros,
gatos, ratas, humanos, etc., y como tales, pueden estar incorporados
en una forma de dosificación sistémica convencional, tal como
comprimido, cápsula, elixir o inyectable. Las anteriores formas de
dosificación también incluirán el material de vehículo, excipiente,
lubricante, tampón, agente antibacteriológico, agente de carga (tal
como el menitol) y antioxidantes (ácido ascórbico de bisulfito de
sodio) necesarios. Se prefieren las formas de dosificación oral,
aunque las formas parenterales también son bastante
satisfactorias.
Se debe ajustar la dosis administrada según la
edad, el peso, la condición del paciente, así como la vía de
administración, forma y régimen posológico y el resultado
deseado.
El clopidogrel se empleará en una dosificación
diaria oral en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente
1.000 mg y, preferiblemente, de aproximadamente 25 a aproximadamente
600 mg, siendo lo más preferible, de aproximadamente 50 a 100
mg.
El antagonista de la angiotensina II se puede
administrar en un rango de dosificación de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 75 mg por kg de peso corporal, siendo el preferido
un rango de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15
mg por kg de peso corporal o lo prescrito en "Physicians Desk
Reference" 1998 (52 Ed.).
Para la administración oral, se puede obtener un
resultado satisfactorio empleando inhibidor de la
HMG-CoA reductasa en dosis empleadas, por ejemplo,
para la lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina,
lovastatina, atorvastatina o cerivastatina, como se indica en
"Physician's Desk Reference" 1998 (52 Ed.), tal como en una
cantidad dentro del rango de aproximadamente 0,1 a 2.000 mg, y
preferiblemente, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 200
mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal
como comprimidos o cápsulas, contendrá clopidogrel o ticlopidina en
una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, y el
agente antihipertensivo en una cantidad de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 1.000 mg.
Cuando haya otros fármacos reductores del
colesterol en sangre presentes, se emplearán en las dosis
normalmente empleadas según lo indicado en "Physician's Desk
Reference", para cada uno de tales agentes, tal que en una
cantidad dentro del rango de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 7.500 mg, y preferiblemente, de aproximadamente 2
mg a aproximadamente 4.000 mg.
\newpage
De estar presente, la aspirina (empleada con el
fármaco antiplaquetario bloqueador del receptor ADP y el agente
antihipertensivo) se empleará en dosis diarias dentro del rango de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente, de
aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, y en una proporción
en peso con respecto al fármaco antiplaquetario bloqueador del
receptor ADP dentro del rango de aproximadamente 0,02:1 a
aproximadamente 1000:1, preferiblemente, de aproximadamente 0,04:1 a
aproximadamente 20:1.
El fármaco antiplaquetario bloqueador del
receptor ADP y el agente antihipertensivo, y opcionalmente, los
fármacos para la prevención o el tratamiento del infarto cerebral,
se pueden emplear juntos en la misma dosis oral o por separado en
distintas formas de dosificación oral tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones anteriormente descritas pueden
ser administradas en las formas de dosificación descritas
anteriormente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al
día. Puede ser aconsejable comenzar con un paciente a una
combinación de dosis baja e ir aumentando gradualmente a una
combinación de dosis elevada.
Se pueden preparar comprimidos de varios tamaños,
p.ej., de aproximadamente 2 a 2.000 mg en peso total, que contienen
una o ambas sustancias activas en los rangos anteriormente
descritos, siendo el resto un vehículo fisiológicamente aceptable de
otros materiales según la práctica farmacéutica aceptada. Estos
comprimidos pueden, por supuesto, estar marcados para proporcionar
dosis fraccionadas. De manera similar, se pueden formular cápsulas
de gelatina.
También se pueden preparar formulaciones líquidas
mediante la disolución o la suspensión de una o la combinación de
sustancias activas en un vehículo líquido convencional aceptable
para la administración farmacéutica y así proporcionar la
dosificación deseada en una a cuatro cucharaditas.
Tales formas de dosificación se pueden
administrar al paciente en un régimen de una a cuatro dosis al
día.
Según otra modificación, con el fin de regular
con mayor precisión el calendario posológico, se pueden administrar
las sustancias activas por separado en unidades individuales de
dosificación al mismo tiempo o según un horario detenidamente
coordinado. Las respectivas sustancias se pueden formular
individualmente en formas unitarias de dosificación separadas de
una manera similar a la anteriormente descrita.
Son más convenientes y preferibles las
combinaciones fijas de fármaco antiplaquetario bloqueador del
receptor ADP, agente antihipertensivo y componentes opcionales,
especialmente en forma de comprimidos o cápsulas para una
administración oral.
Al formular las composiciones, las sustancias
activas, en las cantidades anteriormente descritas, son compuestas
según la práctica farmacéutica aceptada con un vehículo
fisiológicamente aceptable, excipiente, aglutinante, conservante,
estabilizador, sabor, etc., en el tipo determinado de forma unitaria
de dosificación.
Los ejemplos de adjuvantes que pueden
incorporarse en los comprimidos son los siguientes: un aglutinante
tal como goma tragacant, acacia, almidón de maíz o gelatina; un
excipiente tal como el fosfato de dicalcio o la celulosa; un agente
desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata y ácido
algínico; un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de
magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, aspartamo,
lactosa o sacarina; un agente aromatizante tal como naranja, menta,
aceite de té del Canadá o de cereza. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener además de los materiales
del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros materiales varios como recubrimientos
o modificadores de la forma física de la unidad de dosificación.
Por ejemplo, los comprimidos o las cápsulas pueden estar cubiertos
de goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el
compuesto activo, agua, alcohol o similares como vehículo; glicerol
como solubilizador; sacarosa como agente edulcorante; parabenos de
metilo o propilo como conservantes; un colorante y un aromatizante
tal como cereza o naranja.
Algunas de las sustancias activas anteriormente
descritas forman sales farmacéuticamente aceptables comúnmente
conocidas, tales como sales de metales alcalinos u otras sales
básicas comunes o sales de adición ácida, etc. Las referencias a
las sustancias básicas están por tanto destinadas a incluir esas
sales comunes, que son conocidas por ser sustancialmente
equivalentes al precursor.
Las formulaciones como se describen anteriormente
serán administradas durante un período de tiempo prolongado, es
decir, el período durante el cual continúe existiendo la
posibilidad de producirse un infarto cerebral. También se pueden
emplear formas farmacéuticas de liberación sostenida de tales
formulaciones, que pueden proporcionar tales cantidades bisemanal,
semanal, mensualmente y similares. Para lograr un beneficio mínimo
se requiere un período de dosificación de al menos tres días.
Los siguientes ejemplos representan las
realizaciones preferidas de la presente invención.
Las formulaciones aptas para una administración
oral empleadas para inhibir la agregación plaquetaria y formación
de trombos se preparan como se describe a continuación.
Se preparan cápsulas que contienen cada una 75 mg
de clopidogrel (como se describe a continuación) y 150 mg de
irbesartán (como se describe en el PDR de 1998)
| Ejemplo 1 | |
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
| Clopidogrel hidrógeno sulfato | 75 |
| Lactosa, hídrica, NF ca. | 108 |
| Celulosa microcristalina, ca. NF | 13 |
| Almidón pregelatinizado, NF | 10,5 |
| Polietileno glicol 6000 NF | 7,5 |
| Aceite de ricino hidrogenado, NF | 3,3 |
El comprimido de clopidogrel anterior se prepara
mezclando lactosa anhidra, clopidogrel hidrógeno sulfato, almidón
pregelatinizado y polietileno glicol 6000 en una mezcladora tipo
cubeta durante aproximadamente 15 min a 7 rpm.
Luego se criba la mezcla (malla de 1,25 mm) y se
mezcla durante aproximadamente 30 min a 7 rpm en una mezcladora tipo
cubeta. Se compacta la mezcla con un compactador de rodillo con
equipo de molienda. La granulación molida, que contiene partículas
en el rango de 1 mm a menos de 20 mm, es mezclada con celulosa
microcristalina (cribada a través de una malla de 1,25 mm) y aceite
de ricino hidrogenado en una mezcladora tipo cubeta durante
aproximadamente 30 min a 7 rpm. Se comprime la mezcla en comprimidos
de 240 mg.
Los comprimidos de clopidogrel y los comprimidos
de 150 mg de irbesartán son molidos en polvo y sirven como relleno
de una única cápsula.
Claims (3)
1. El uso de clopidogrel e irbesartán en la
preparación de una composición farmacéutica para la prevención, la
inhibición o el tratamiento del infarto cerebral en una especie
mamífera.
2. Uso como se define en la reivindicación 1, en
el que el infarto cerebral es un evento isquémico primario o
secundario.
3. Una composición farmacéutica que comprende
clopidogrel e irbesartán.
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