SK282695B6

SK282695B6 - Použitie metoklopramidu

Info

Publication number: SK282695B6
Application number: SK1259-98A
Authority: SK
Inventors: Mary Psilogenis
Original assignee: Ribogene, Inc.
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2002-11-06
Also published as: BG102780A; UA57733C2; EE9800295A; NO984245D0; PT891186E; CZ289797B6; SK125998A3; US5760086A; AU707467B2; NO984245L; WO1997033573A1; IL126199A; DE69740060D1; KR100420673B1; NZ331991A; EP0891186A1; EP0891186A4; PL328940A1; CA2248968C; IL126199A0

Abstract

Použitie metoklopramidu na výrobu lieku vo forme farmaceuticky prijateľného nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka použitia metoklopramidu vo forme nazálneho sprejového prípravku.

Doterajší stav techniky

Emetogénna reakcia sa týka napínania na vracanie (t. j. ťažkého dýchania, ťažoby v žalúdku) a/alebo vracania. Emetogénna reakcia je najčastejším sprievodným javom odpovede na chemoterapeutiká, ako sú bleomycín, vinkristín, vinblastín, adriamycín, etopozid, metotrexát, doxorubicín, cyklofosfamid, 5-fluoruracil, cisplatina a niektoré ich kombinácie. Najvážnejšia emetogénna reakcia zvyčajne sprevádza terapiu cisplatinou.

Vo všeobecnosti existujú emetogénne reakcie s akútnym nástupom (ďalej uvedené ako synonymá „akútne vracanie“ alebo „akútne vyvolané vracanie“) a oneskorené emetogénne reakcie (ďalej uvedené ako synonymá „oneskorené vracanie“ alebo oneskorený nástup vracania“). Akútne vracanie a oneskorené vracanie zvyčajne zahŕňajú nutkanie na vracanie (skutočné a/alebo žalúdočnú ťažobu) a/alebo pocity napínania na vracanie. Ale v prípade akútneho vracania, sa napínanie alebo vracanie vyskytuje počas prvých 24 hodín po chemoterapii. Na rozdiel od toho, oneskorené napínanie na vracanie a/alebo vracanie sa vyskytuje po prvých 24 hodinách po chemoterapii. Oneskorené vracanie je odlišný stav od akútneho vracania, ktoré sa vyskytuje po podávaní cytostatík, najmä cisplatiny.

V práci Kris et al.: Regulácia oneskoreného vracania: dvojito slepá, randomizovaná štúdia porovnávajúca placebo, samotný dexametazon a metoklopramid plus dexametazon u pacientov liečených cisplatinou, publikovaná v Journal of Clinical Oncology, Vol. 7, č. 1, s. 108 až 114 (január 1989), sa uvádza, že oneskorené napínanie na vracanie sa zaznamenalo v období 4 dní po terapii cisplatinou (v dávke 120 mg/m² povrchu tela) u 74 % pacientov a oneskorené vracanie sa zistilo u 87 % tých istých pacientov v rovnako 4-dňovom období po podaní cisplatiny. Kris et al. ďalej uviedli, že závažnosť a výskyt oneskoreného vracania boli najčastejšie (t. j. najhoršie) počas 48 až 72 hodín (t. j. na 2. až 3. deň po podaní cisplatiny) od času, keď bola cisplatina podaná. Ďalej podľa Krisa et al.: „Keďže sa zlepšuje zvládanie akútneho vracania po podaní vysokých dávok cisplatiny, stáva sa opodstatnenou potreba venovať sa problému oneskoreného nutkania na vracanie a vracania (t. j. oneskoreného vracania) začínajúceho alebo pretrvávajúceho viac ako 24 hodín po podaní cisplatiny (vrátane vysvetlenia) Idnas. 113“.

Pacienti v štúdii Kris et al. dostávali dvojitý liekový režim perorálne podávaného dexametazonu (t. j. DXM po) a metoklopropamidu (t. j. MCP po). Vedľajšie účinky zistené u pacientov v štúdii Kris et al. zahŕňali štikútanie, zoslabený pohyb čriev (LBM), pálenie záhy, nepokoj, ospalosť, nespavosť a akútne distonické reakcie. Z týchto symptómov sa najčastejšie objavovali nepokoj a ospalosť.

V inej štúdii vedľajšie účinky perorálne podaného MPC na profylaxiu oneskoreného vracania (t. j. oneskorenej nauzey a/alebo vracania) navodeného cisplatinou opísali Grunberg et ah, v „Perorálny metoklopramid s alebo bez difenhydraminu: Možnosť prevencie neskorého nutkania na vracanie a vracania navodeného cisplatinou, publikovanej v Journal of the Cancer Inštitúte, Vol. 80, č. 11, s. 864 až 868 (3. augusta 1988). Najvážnejšími zaznamenanými toxickými účinkami boli extrapyramidálne symptómy, nepokoj a depresia.

Vedľajšie účinky môžu interferovať so znášanlivosťou pacienta (znášanlivosť = dodržiavanie predpísaného režimu) s predpísaným liekovým režimom, ako aj môžu interferovať so schopnosťou pacienta účinne zvládať povahu a závažnosť tejto interferencie a vedľajších účinkov. Dokonca aj pri krátkodobom liekovom režime sa slabá znášanlivosť alebo neznášanlivosť objavuje u 25 % pacientov.

Okrem toho, perorálna liečba môže byť nevhodná pre niektorých pacientov, ktorí majú skúsenosť s oneskorenou emetogénnou reakciou. Kvôli nutkaniu na vracanie alebo kvôli vracaniu môže pacient dokonca odmietať perorálny liekový režim. Preto tu potreba poskytnúť liečbu alebo prevenciu (t. j. úplnú alebo čiastočnú prevenciu) oneskoreného vracania v primeranej dávke, kde sa problémom súvisiacim s neznášanlivosťou (napr. perorálnych alebo intravenóznych foriem) zabráni.

US patent č. 4 624 965 (ďalej Weniq) sa zaoberá nazálnym podávaním MPC. Vo Weniqu, v stĺpci 1, v riadkoch 40 až 52 sa píše: „Je už známe veľké množstvo látok s antiemetickým účinkom. Takéto látky majú v terapii široké použitie, hlavne pri liečbe nutkania na vracanie a vracania... Na nešťastie, mnoho z týchto látok je nevhodných pre (1) nežiaduce vedľajšie účinky, (2) pre nedostatočné a rozdielne absorbovanie so súčasne dostupných dávkových foriem, (3) pre obtiažne alebo nepríjemné podávanie v súčasnosti dostupných dávkových formách (napr. perorálne, intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne dávkové formy)“.... (vrátane vysvetlenia)

Ďalej, v príkladoch 8 a 9 Weniqu (pozri stĺpce 11 a 12), sa sledujú podávania u ľudí. Gélový intranazálny prípravok je použitý namiesto nazálneho spreja. Vo Weniqu nie je objavená žiadna skúsenosť s použitím nazálneho sprejového prípravku MCP (MCP ns) u ľudí.

Keďže chronické alebo vážne nutkanie na vracanie a/alebo vracanie môže významne ovplyvniť schopnosť pacienta uchovať si prijateľnú kvalitu zdravia, napr. po chemoterapii, je želateľné, aby sa poskytol spôsob liečby a dostatočného zabránenia (profylaktickej regulácie) takýmto emetogénnym reakciám. V prípade chemoterapiou navodeného oneskoreného nutkania na vracanie a/alebo vracania, regulácia a liečba nutkania na vracanie a/alebo vracania môže nielen pomôcť udržať prijateľnú kvalitu zdravia, ale môže tiež slúžiť na zachovanie podávania agresívnej cytostatickej liečby.

Zatiaľ čo sa dosiahli pokroky v oblasti regulácie a liečby akútneho vracania, liečba na dostatočné zabránenie oneskorenému vracaniu je doteraz nedostupná.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie metoklopramidu na výrobu lieku na nazálne podanie v účinnom množstve, vo forme farmaceutický prijateľného nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania.

Podľa výhodného uskutočnenia účinné množstvo je medzi 40 mg/defl a 120 mg/deň. Výhodnejšie je, ak účinné množstvo je 60 mg/deň.

Podľa ďalšieho uskutočnenia účinné množstvo látky môže byť rozdelené do 3 alebo 4 rovnakých menších dávok na podanie v rovnakých časových intervaloch počas 24 hodín.

Výhodne menšie dávky predstavujú 20 mg a podávajú sa každých 8 hodín.

Účinné množstvo látky môže byť medzi 1,95 mg/kg a 3,90 mg/kg telesnej hmotnosti a výhodne 0,8 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.

Podľa ďalšieho uskutočnenia účinné množstvo na deň môže byť rozdelené do 3 alebo 4 rovnakých menších dávok na podanie v rovnakých časových intervaloch počas 24 hodín.

Oneskorené vracanie môže byť vyvolané chemoterapiou.

Ďalej neskorené vracanie môže byť vyvolané cytostatikami vybranými zo skupiny cisplatiny, cyklofosfamidu, adriamycínu, vinblastínu, etopozidu, bleomycínu, vinkristínu a ich kombinácií.

Účinné množstvo látky sa podľa vynálezu môže podávať počas 24 až 168 hodín po podaní chemoterapie.

Výhodne sa účinné množstvo látky môže podávať počas 24 až 144 hodín po podaní chemoterapie alebo počas 24 až 120 hodín po podaní chemoterapie a najvýhodnejšie počas 24 až 96 hodín po podaní chemoterapie.

Výhodou je, že použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme farmaceutický prijateľného nazálneho sprejového prípravku na liečbu oneskoreného vracania zabraňuje výskytu neznášanlivosti u pacienta, alebo ju znižuje.

Zároveň zabraňuje alebo znižuje výskyt vedľajších účinkov alebo zabraňuje závažnosti vedľajších účinkov zaznamenaných u pacientov.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na poskytnutie spôsobu dostatočnej regulácie oneskoreného vracania navodeného chemoterapiou cisplatinou pomocou intranazálnej aplikácie MCP vo forme nazálneho spreja zabraňuje alebo znižuje problémy súvisiace s neznášanlivosťou u pacienta.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke od asi 1,95 mg/kg po asi 3,9 mg/kg v prvý až siedmy deň, keď chemoterapia je podávaná v deň 0.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke od asi 1,95 mg/kg po asi 3,9 mg/kg v prvý až šiesty deň, keď bola podaná cisplatina.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke od asi 0,8 mg/kg do asi 1,0 mg/kg v prvý až piaty deň, keď bola podaná cisplatina.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke od asi 0,9 mg/kg do asi 1,1 mg/kg v prvý až štvrtý deň, keď bola podaná cisplatina.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskorené ho vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke od asi 40 mg/kg do asi 120 mg/kg v prvý až siedmy deň, keď sa chemoterapia podávala v deň 0.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke od asi 40 mg/kg do asi 120 mg/kg v prvý až šiesty deň, keď sa cisplatina podávala v deň 0.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke asi 60 mg/kg v prvý až šiesty deň, keď sa chemoterapia podávala v deň 0.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke asi 60 mg/kg v prvý až šiesty deň, keď sa cisplatina podávala v deň 0.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke asi 60 mg/kg v prvý až piaty deň, keď sa cisplatina podávala v deň 0.

Použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania intranazálnym podávaním farmaceutický prijateľnej dávkovej formy nazálneho spreja v terapeutickej dávke asi 60 mg/kg v prvý až štvrtý deň, keď sa cisplatina podávala v deň 0.

Tieto a ďalšie ciele predkladaného vynálezu sú spojené s intranazálnym podávaním terapeuticky účinnej dávky MCP nazálneho spreja vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme, ktorá je terapeuticky a medicínsky prijateľná u pacientov, u ktorých bolo oneskorené vracanie zaznamenané.

Predkladaný vynález je zameraný na použitie metoklopramidu na výrobu liečiva vo forme nazálneho sprejového prípravku na liečbu a na zabránenie oneskoreného vracania použitím MCP prípravku v podobe nazálnej sprejovej dávkovej formy. MCP nazálna dávková forma obsahuje terapeuticky účinné množstvo MCP tak, že pri intranazálnom podaní sa pacientovi dodá terapeuticky účinné množstvo MCP. Okrem toho, terapeuticky účinné množstvo MCP je zvolené tak, aby sa minimalizovala závažnosť a výskyt nežiaducich vedľajších účinkov a liekových interakcií pripadajúcich do úvahy s MCP.

MCP nazálny sprejový prípravok sa podáva tak, aby uvoľňoval 20 mg trikrát denne, zloženie je uvedené ďalej (zloženie per 0,1 ml MCP nazálneho spreja (MCP ns = nazálna sprejová dávková forma metoklopramidu)):

mg/0,1 mlhydrochlorid metoklopramidu

1,5 mg benzylalkohol

0,8 mg NaCl

0,320 mg ľadová kyselina octová

0,077 mg octan sodný

6,425 mg sorbitol

0,1 ml purifikovaná voda (qs ad 0,1 ml)

SK 282695 Β6

MCP nazálny sprejový prípravok bol podaný (pacientom označeným na obr. 1 (a) a l(b) ako streknutie do nosnej dierky (t. j. 2 streknutia v dávke 10 mg/streknutie (10 mg/0,1 ml a 0,1 ml/streknutie) trikrát denne (2 streknutia TID počas 6 dni). Spomenutý prípravok bol sterilný, s počtom baktérií o 10 nižším, ako je hladina, ktorú USP povoľuje v 1 ml. Okrem toho, patogény sa nevyskytli. Hodnota pH uvedeného prípravku bola asi 4,0.

Typickými MCP nazálnymi sprejovými dávkovými formami sú roztoky alebo suspenzie, ktoré je možné podávať vo forme nazálneho spreja.

Ale, je možné použiť aj nosné kvapky. MCP nazálny sprejový dávkový prípravok obsahuje účinnú látku v akejkoľvek vhodnej forme, t. j. soli, ako je hydrochlorid, atď. MCP nazálny sprejový dávkový prípravok bežne tiež obsahuje látky na úpravu pH, emulgátory alebo dispergujúce činidlá, pufre, konzervančné látky a zvlhčovadlá, ako je odborníkom v oblasti dobre známe. Pozri REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 14. vydanie, 1970. Typicky je MCP nazálny dávkový prípravok izotonický.

Typický MCP nazálny prípravok je vo forme roztoku, má svetlojantárové sfarbenie a pri pohľade voľným okom nie je zakalený, jeho pH je medzi asi 3,0 až 5,0. Typický prípravok môže obsahovať benzylalkohol najmenej asi 13,5 mg/ml, prakticky úplne bez nečistôt, ako to bolo stanovené HPLC a množstvo baktérií je menšie ako 250UFC/ml, bez patogénov, tak aby sa vytvorila farmaceutický prijateľná nazálna sprejová forma. Rozpúšťadlom je bežne purifikovaná voda vhodná na použitie v nazálnych dávkových formách alebo iná ekvivalentná voda (napr. aqua pro injectione), ktorú je možné v takýchto nazálnych dávkových formách použiť. Pozri Remington‘s Pharmaceutical Sciences, ktorékoľvek vydanie 1980 až 1996. Na primeranú a/alebo dostatočnú liečbu a zabránenie oneskoreného vracania (napr. navodeného chemoterapiou, cisplatinou alebo inými príčinami) je bežnou dávkou taká dávka, ktorá je terapeuticky účinná a ktorá minimalizuje vedľajšie účinky a liekové interakcie, napr. u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu.

Bežné dávkovanie MCP nazálneho spreja na liečbu a zabránenie oneskorenému nástupu vracania závisí od stupňa a závažnosti oneskoreného vracania zaznamenaného u bežného pacienta (t. j. chemoterapiou navodeného vracania). Dávkovanie MCP nazálneho spreja sa môže pohybovať medzi asi 40 mg/deň až 120 mg/deň. Dávka vyššia ako asi 120 mg/deň môže viesť k nežiaducim vedľajším účinkom zaznamenaným u pacientov, ktorí dostávali dávky vyššie ako 120 mg/deň. Výhodné dávkovanie MCP nazálneho spreja predstavuje 60 mg/deň, bežne sa podáva 20 mg trikrát denne (t. j. 2 streknutia 10 mg/0,1 ml MCP nazálneho spreja, jedno streknutie do každej nosnej dierky).

Hmotnosť pacienta tiež môže ovplyvňovať dávkovanie, ktoré má byť použité. Bežne sa podáva dávka medzi asi 1,95 mg/kg až po 3,90 mg/kg pacientovi, u ktorého sa zaznamenalo oneskorené vracanie (t. j. chemoterapiou vyvolané oneskorené vracanie). Výhodná dávka je asi 0,8 mg/kg.

Spomenuté dávkovania pri liečbe a zabránení oneskorenému vracaniu sa podávajú 24 hod. po podaní cyklu chemoterapeutického režimu.

Teda, napr., ak sa cyklus chemoterapeutického režimu podal medzi 2:00 až 4:00 v deň 0, potom sa MCP nazálny sprej začne podávať asi o 4:00 v deň 1 až 7, bežne v troch alebo štyroch rovnakých dávkach, v troch alebo štyroch rovnakých časových intervaloch. Ale, dávky možno podávať v skorých ranných hodinách bez toho, aby sa pacient zobudil. Je potrebné si uvedomiť, že MCP nazálna dávková forma sa podáva intranazálnej a podáva sa ako doplnok k liekom podávaným na liečbu a zabránenie akútnemu vracaniu. Každá literatúra citovaná v tejto patentovej žiadosti je vo všetkých prípadoch uvedená úplnou citáciou.

Po opise vynálezu sa uvádzajú príklady, ktoré ilustrujú výhody a pozitíva predkladaného vynálezu. Príklady sú iba ilustratívne a nepredstavujú limitovanie oblasti vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tabuľka I vyjadruje charakteristiky pacientov, ktorí dostávali meklopramidový nazálny sprej samotný alebo meklopramidový nazálny sprej (MCP ns) a dexametazon (DXM) na zabránenie oneskorenému vracaniu vyvolanému chemoterapiou. Miesto primárneho ochorenia označuje primáme rakovinové ložisko.

Tabuľka I -

Počet pacientov	12
Pohlavie Muži	2
Ženy	10
Vek (roky) Priemerný	50
Rozmedzie	23-63
Miesto primárneho ochorenia Vaječníky	8 pacientok
Testes	1 pacient
Močový mechúr	3 pacienti

Tabuľka II vyjadruje chemoterapeutický režim, ktorý každý pacient dostal v deň 0.

Tabuľka II - Chemoterapeutický režim (podaný v deň 0)

Cisplatina	1 pacient
Cisplatina + Cyklofosfamid	5 pacientov
Cisplatina + Cyklofosfamid + Adriamycín	3 pacienti
Cisplatina + Cyklofosfamid + Vinblastin + Metotrexát	2 pacienti
Cisplatina + Etopozid + Bleomycín	1 pacient

Príklad 2

Tabuľka III vyjadruje vracanie, napínanie na vracanie a nauzeu zaznamenanú u každého pacienta počas prvého až šiesteho dňa po podaní chemoterapie v deň 0. Treba poznamenať, že MCP nazálny sprej (60 mg/deň) vyjadruje podávanie MCP nazálneho sprejového prípravku per 0,1 ml:

10 mg/0,1	mlhydrochlorid metoklopramidu
1,5 mg	benzylalkohol
0,8 mg	NaCl
0,320 mg	ľadová kyselina octová
0,077 mg	octan sodný
6,425 mg	sorbitol
0,1 ml	purifíkovaná voda (qs do 0,1 ml)

MCP nazálny sprejový prípravok sa podával ako 1 streknutie do nosnej dierky (t. j. 2 streknutia 10 mg/streknutie (10 mg/0,1 ml a 0,1 mi/streknutie) trikrát denne (2 streknutia TID počas 6 dní). Spomenutý prípravok bol abakteriálny. Okrem toho neobsahoval žiadne patogény. Hodnota pH prípravku bola približne 4,0.

Tabuľka III - Vracanie, napínanie na vracanie a nauzca zaznamenaná u každého pacienta počas dní 1 až 6 po chemoterapii (chemoterapia podávaná v deň 0)

Liečba	Pacient č.	VRACANIE	NAPÍNANIE NA VRACANIE	NAUZEA
		Počet prípadov vracania/deň	Počet prípadov /deň		Intenzita*/deň
		DEŇ	DEŇ			DEN
		1	2	3	4	5	6	1	2	3	4	5	6	1	2	3	4	5	6
	1	0	3	0	0	0	0	0	1	1	0	0	0	1	2	2	1	1	0
	2	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	3	2	3	3	2	2
MCPns	3	0	1	0	0	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
(60mg/deň)	4	0	1	0	0	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
	5	0	6	3	4	2	0	0	0	0	0	0	0	0	2	2	2	2	2
	6	0	1	4	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	1	1	1	1
MCP ns	7	10	10	9	10	10	10	0	0	0	0	0	0	3	3	3	3	2	2
(60mg/deň)	8	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0	0	1	1	1	3	1	1
+	9	2	3	1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	2	2	2	2	1	1
DXM	10	2	3	3	4	3	2	0	1	2	0	0	0	1	1	2	2	3	3
(8mg/deň)	11	0	1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	1	1	1	0	0	0
	12	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	1	1	0	0	0	0

* 1 = slabá * 2 = mierna * 3 = silná

Pacient č. 2 nebol zahrnutý, pretože dostával frakcionačnú chemoterapiu, bol liečený MCP a nevracal, nemal žiadne nutkanie na vracame alebo nauzeu (úplná odpoveď)

Príklad 3

Výsledky MCP nazálnej sprejovej terapie (podanej v dňoch 1 až 6) na liečbu a zabránenie (čiastočná alebo úplná profylakcia) oneskorenému vracaniu sú vyjadrené v tabuľke ľV.

Tabuľka IV (a) - Úplná odpoveď (žiadny výskyt vracania) v sledovanom dni

Úplná odpoveď t deň	MCPns počet pacientov	MCP ns + DXM počet pacientov
1	5/5	3/6
2	1/5	2/6
3	3/5	3/6
4	4/5	3/6
5*	8/11	—
6*	9/11	—

Teda, v 1. deň všetkých 5 pacientov z piatich, ktorí dostali MCP ns, nemalo žiadny výskyt vracania (úplná odpoveď), kým po podávaní MCP ns + DXM to boli iba traja zo šiestich pacientov.

Tabuľka IV (b) - Významná odpoveď (1-2 prípady vracania)

Významná odpoveď J: Deň	MCPns počet pacientov	MCP ns + DXM počet pacientov
1		2/6
2	2/5	1/6
3	—	1/6
4	—	1/6
5*	1/11	—
6*	1/11	...

t = úplná odpoveď=0 prípadov vracania

J = významná odpoveď = 1-2 prípady vracania * = v 5. a 6. deň všetci pacienti dostali iba MCP ns (60 mg/deň); a — = 0.

Podobne, v prvý deň žiadny z pacientov, ktorí dostali MCP ns, nezaznamenal žiadny prípad vracania (vý-znamná odpoveď), kým z pacientov, ktorí dostávali MCP + DXM, dvaja zo šiestich zaznamenali 1-2 prípady vracania.

Claims

1. Použitie metoklopramidu na výrobu lieku na nazálne podanie v účinnom množstve, vo forme farmaceutický prijateľného nazálneho sprejového prípravku na prevenciu oneskoreného vracania.

2. Použitie metoklopramidu podľa nároku 1, kde účinné množstvo je medzi 40 mg/deň a 120 mg/deň.

3. Použitie metoklopramidu podľa nároku 2, kde účinné množstvo je 60 mg/deň.

4. Použitie metoklopramidu podľa nároku 1, kde účinné množstvo je rozdelené do 3 alebo 4 rovnakých menších dávok na podanie v rovnakých časových intervaloch počas 24 hodín.

5. Použitie metoklopramidu podľa nároku 4, kde menšie dávky predstavujú 20 mg a podávajú sa každých 8 hodín.

6. Použitie metoklopramidu podľa nároku 1, kde účinné množstvo jc medzi 1,95 mg/kg a 3,90 mg/kg telesnej hmotnosti.

7. Použitie metoklopramidu podľa nároku 6, kde účinné množstvo je 0,8 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.

8. Použitie metoklopramidu podľa nároku 7, kde účinné množstvo na deň je rozdelené do 3 alebo 4 rovnakých menších dávok na podanie v rovnakých časových intervaloch počas 24 hodín.

9. Použitie metoklopramidu podľa nároku 1, kde oneskorené vracanie je vyvolané chemoterapiou.

10. Použitie metoklopramidu podľa nároku 9, kde oneskorené vracanie je vyvolané cytostatikami vybranými zo skupiny cisplatiny, cyklofosfamidu, adriamycínu, vinblastínu, ctopozidu, bleomycínu, vinkristínu a ich kombinácií.

11. Použitie metoklopramidu podľa nároku 10, kde účinné množstvo sa podáva počas 24 až 168 hodín po podaní chemoterapie.

12. Použitie metoklopramidu podľa nároku 10, kde účinné množstvo sa podáva počas 24 až 144 hodín po podaní chemoterapie.

13. Použitie metoklopramidu podľa nároku 10, kde účinné množstvo sa podáva počas 24 až 120 hodín po podaní chemoterapie.

14. Použitie metoklopramidu podľa nároku 10, kde účinné množstvo sa podáva počas 24 až 96 hodín po podaní chemoterapie.