CZ289797B6

CZ289797B6 - Prostředek pro profylaxi oddáleného zvracení

Info

Publication number: CZ289797B6
Application number: CZ19982922A
Authority: CZ
Inventors: Mary Psilogenis
Original assignee: Ribogene, Inc.
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-03-13
Publication date: 2002-04-17
Also published as: BG102780A; UA57733C2; EE9800295A; NO984245D0; PT891186E; SK282695B6; SK125998A3; US5760086A; AU707467B2; NO984245L; WO1997033573A1; IL126199A; DE69740060D1; KR100420673B1; NZ331991A; EP0891186A1; EP0891186A4; PL328940A1; CA2248968C; IL126199A0

Abstract

e en se t²k pou it metoclopramidu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku ve form spreje do nosu k profylaxi odd len ho zvracen , vyvolan ho nap° klad chemoterapi nebo jin²m zp sobem. Prost°edek se obvykle pod v 24 a 168 hodin po ukon en terapie.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě spreje do nosu k profylaxi oddáleného zvracení, například k profylaxi oddáleného zvracení, vyvolaného chemoterapií nebo jiným způsobem.

Dosavadní stav techniky

Emetogenní reakce označuje zvracení (tj. skutečné zvracení nebo dávení nebo zvedání žaludku) a/nebo nevolnost. Emetogenní reakce je nejčastěji spojena s odpovědí na chemoterapeutická činidla, jako je bleomycin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, etoposid, methotrexát, doxorubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, cisplatina a některé jejich kombinace. Z těchto chemoterapeutických činidel je nejzávažnější emetogenní reakce obvykle spojena s terapií cisplatinou.

Obecně existují emetogenní reakce s akutním nástupem (zde synonymní s „akutní emesou“ nebo „akutním nástupem zvracení“) a oddálené emetogenní reakce (zde synonymní s „oddáleným zvracením“ nebo „oddáleným nástupem zvracení“). Akutní zvracení a oddálená zvracení obvykle obsahují episody zvracení (skutečné zvracení a/nebo dávení nebo zvedání žaludku) a/nebo pocit nevolnosti. Nicméně, při akutním zvracení probíhá zvracení a/nebo nevolnost v průběhu 24 hodin po chemoterapii. Oproti tomu, při oddáleném zvracení probíhá zvracení a/nebo nevolnost po prvních 24 hodinách po chemoterapii. Oddálená zvracení je syndrom odlišný od akutního zvracení, který probíhá za více než 24 hodin po podání protinádorového činidla, zejména cisplatiny.

Ve studii provedené Křis et al. nazvané Controlling Delayed Vomiting: Double Blind, Randomized Trial Comparing Placebo, Dexamethason Alone, and Metoclopramide Plus Dexamethason in Patients Receiving Cisplatin publikované v Joumal of Clinical Oncology, svazek 7, č. 1, str. 108-114 (January 1989) autoři popisují, že oddálené zvracení bylo pozorováno v průběhu 4 dní po terapii cisplatinou (při dávce 120 mg/m² povrchu těla) u 74 % pacientů a že oddálená nevolnost byla pozorována u 87 % stejných pacientů během stejného 4-denního období po podání cisplatiny. Křis et al. dále popisuje, že závažnost a incidence oddáleného zvracení byla nejvýznamnější (tj. nejhorší) v průběhu 48 - 72 hodin (tj. v den 2 - 3 po podání cisplatiny) po podání cisplatiny. Dále, podle Křis et al., „Se zlepšením kontroly akutního zvracení po vysokých dávkách cisplatiny vychází najevo problém oddálené nevolnosti a zvracení (tj. oddálené zvracení) začínajícího nebo persistujícího po více než 24 hodin po podání cisplatiny“ str. 113.

Pacienti ve studii provedené Křis et al. dostali dva lékové režimy obsahující orální dexamethason (tj. DXM p.o.) a orální metoclopramid (tj. MCP p.o.). Vedlejší účinky pozorované u pacientů ve studii provedené Křis et al., zahrnovaly Skytání, ztrátu střevních pohybů (LBM), pálení žáhy, neklid, ospalost, nespavost a akutní dystonické reakce. Z těchto příznaků byly nejčastější neklid a ospalost.

V jiné studii byly popsány vedlejší účinky orálního MCP podaného pro profylaxi oddáleného zvracení (tj. oddálené nevolnosti a/nebo zvracení) indukovaného cisplatinou, jak popisuje Grunberg et al., v Oral Metoclopramide With or Without Diphenhydramine: Potential for Prevention of Latě Nausea and Vomiting Induced by Cisplatin, publikované v Joumal of National Cancer Institute, svazek 80, č. 11, str. 864-868 (August 3, 1988). Nejzávažnějšími pozorovanými nežádoucími účinky byly extrapyramidové příznaky, agitace a deprese.

-1 CZ 289797 B6

Vedlejší účinky mohou interferovat s „complience“ pacienta („complience“ = dodržování předepsaného režimu dávek) předepsaným režimem stejně jako mohou interferovat se schopností pacienta účinně sdělit charakter a závažnost těchto a jiných vedlejších účinků. I při krátkodobém režimu medikace je špatná „complience“ nebo žádná „complience“ pozorována u asi 25 % pacientů.

Kromě toho, orální terapie může být nevhodná pro určité pacienty, u kterých probíhá oddálená emetogenní reakce. Vzhledem k nevolnosti a/nebo zvracení se může pacient vzepřít dodržování režimu orálního podání léku. Proto zde existuje potřeba léčby nebo profylaxe (tj. úplné nebo ío Částečné profylaxe) oddáleného zvracení za použití vhodné dávkové formy, která by nebyla doprovázena problémy spojenými s non-complience (např. s orálními nebo intravenosními dávkovými formami).

U.S. patent č. 4 624 965 (zde Wenig) uvádí nasální podání MCP. Ve Wenig, v odstavci 1, řádku 15 40 - 52, je uvedeno, že:

,Je již známo mnoho činidel proti nevolnosti a proti zvracení. Tato činidla jsou ve značném rozsahu používána terapeuticky, zejména při léčbě nevolnosti a zvracení... Naneštěstí, mnoho z těchto činidel při použití (1) způsobuje nežádoucí vedlejší účinky, (2) jsou neúčinně 20 a variabilně absorbovány ze současných dávkových forem, (3) jsou obtížně nebo nevhodně podávány v současných dávkových formách (například orálních, intravenosních, intramuskulámích nebo subkutánních dávkových formách)“.

Dále, v příkladech 8 a 9 ve Wenig (viz sloupce 11 a 12) jsou studovány lidské subjekty.

Nicméně, místo nasálního spreje je použita gelová intranasální formulace. Ve Wenig nejsou popsány žádné zkušenosti s podáváním formulace MCP v nasálním spreji (MCP ns) lidským subjektům.

Protože chronická nebo závažná nevolnost a/nebo zvracení může signifikantně ovlivnit schopnost 30 pacienta udržovat přijatelnou úroveň zdravotního stavu, například po chemoterapii, je žádoucí poskytnout metodu pro léčbu a dostatečnou kontrolu (profylaktickou kontrolu) takových emetogenních reakcí. V případě chemoterapií indukovaného oddáleného zvracení nemá kontrola a léčba nevolnosti a/nebo zvracení za úkol pouze udržet přijatelnou úroveň zdravotního stavu, ale také má za cíl dodržení programu agresivní protinádorové léčby.

Doposud není, i přes pokroky učiněné v oblasti kontroly a léčby akutního zvracení, dostupná léčba pro adekvátní kontrolu oddáleného zvracení.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu oddáleného zvracení za použití dávkové formy MCP, která se vyhýbá nebo která redukuje incidenci „non-complience“ pacienta.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu oddáleného zvracení za použití MCP v nasálním spreji, který se vyhýbá nebo redukuje incidencí vedlejších účinků u pacienta.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu oddáleného zvracení za použití MCP nasálního spreje podaného intranasálně.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií za použití dávkové formy MCP, která se vyhýbá nebo která redukuje incidenci „non-complience“ pacienta.

-2CZ 289797 B6

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro léčbu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií cisplatinou za použití dávkové formy MCP, která se vyhýbá nebo která redukuje incidenci „non-complience“ pacienta.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro dostatečnou léčbu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií za použití dávkové formy MCP, který se vyhýbá nebo redukuje incidencí vedlejších účinků u pacienta.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro dostatečnou léčbu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií cisplatinou za použití MCP v nasálním spreji, kteiý se vyhýbá nebo redukuje incidencí vedlejších účinků u pacienta.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro dostatečnou léčbu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií za použití MCP nasálního spreje podaného intranasálně po prvních 24 hodinách po dokončení chemoterapie.

Ještě jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro dostatečnou kontrolu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií cisplatinou za použití MCP v nasálním spreji, který se vyhýbá nebo redukuje incidenci vedlejších účinků u pacienta.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelné dávkové formy MCP nasálního spreje v terapeutické dávce v rozmezí od asi 1,95 mg/kg do asi 3,9 mg/kg v dny 1-7, kdy chemoterapie byla podána v den 0.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelné dávkové formy MCP nasálního spreje v terapeutické dávce v rozmezí od asi 1,95 mg/kg do asi 3,9 mg/kg v dny 1 -6, při podání cisplatiny.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelné dávkové formy MCP nasálního spreje v terapeutické dávce v rozmezí od asi 0,8 mg/kg do asi 1,0 mg/kg v dny 1 -5, při podání cisplatiny.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelné dávkové formy MCP nasálního spreje v terapeutické dávce v rozmezí od asi 0,9 mg/kg do asi 1,1 mg/kg v dny 1 -4, při podání cisplatiny.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelného MCP nasálního spreje v terapeutické dávce v rozmezí od asi 40 mg/den do asi 120 mg/den v dny 1 - 7, kdy chemoterapie byla podána v den 0.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelného MCP nasálního spreje v terapeutické dávce v rozmezí od asi 40 mg/den do asi 120 mg/den v dny 1-6, kdy cisplatina byla podána v den 0.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelného MCP nasálního spreje v terapeutické dávce přibližně 60 mg/den v dny 1 - 6, kdy chemoterapie byla podána v den 0.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelného MCP nasálního spreje v terapeutické dávce přibližně 60 mg/den v dny 1 - 6, kdy cisplatina byla podána v den 0.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelného MCP nasálního spreje v terapeutické dávce přibližné 60 mg/den v dny 1 - 5, kdy cisplatina byla podána v den 0.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro profylaxi oddáleného zvracení za použití intranasálního podání farmaceuticky přijatelného MCP nasálního spreje v terapeutické dávce přibližně 60 mg/den v dny 1 - 4, kdy cisplatina byla podána v den 0.

Tyto a další předměty předkládaného vynálezu jsou provedeny intranasálním podáním terapeuticky účinné dávky MCP nasálního spreje ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě pacientům s oddálenou emesí, kde tato dávková forma je terapeuticky a lékařsky přijatelná.

Předkládaný vynález je zaměřen na způsob pro léčbu a kontrolu oddáleného zvracená za použití dávkové formulace MCP nasálního spreje. Dávková forma MCP nasálního spreje je formulována tak, aby obsahovala terapeuticky účinné množství MCP tak, že po podání intranasální cestou je terapeuticky účinné množství MCP dodáno pacientovi. Kromě toho, terapeuticky účinné množství MCP je vybráno tak, aby byla minimalizována incidence a závažnost nežádoucích účinků a lékových interakcí pozorovaných při použití MCP.

Přípravek MCP nasálního spreje, který podává dávku 20 mg třikrát denně, je ukázán dále [formulace na 0,1 ml MCP nasálního spreje (MCP ns = metoclopramid v dávkové formě nasálního spreje)]:

metoclopramid hydrochlorid 10 mg/0,1 ml benzylalkohol 1,5 mg

NaCl 0,8 mg

Ledová kyselina octová 0,320 mg

Octan sodný 0,077 mg

Sorbitol 6,425 mg

Přečištěná voda 0,1 ml.

Přípravek MCP nasálního spreje byl podáván pacientům jako jeden vstřik na nosní dírku [tj. 2 vstřiky o 10 mg/vstřik (10 mg/0,1 ml a 0,1 ml/vstřik) třikrát denně] (2 vstřiky TID po dobu 6 dní). Výše uvedený přípravek byl sterilní s počtem bakterií 10-krát nižším než je hladina povolená U.S.P. na ml báze. Kromě toho, nebyly přítomné patogeny. pH výše uvedeného přípravku bylo okolo 4,0.

Typicky jsou dávkové formy MCP ve formě nasálního spreje roztoky nebo suspenze, které mohou být podány jako nasální sprej. Nicméně, mohou být také použity nosní kapky. Dávková formulace MCP nasálního spreje obsahuje aktivní činidlo v jakékoliv vhodné formě, například jako sůl, například jako hydrochlorid atd. MCP nasální dávkové formulace typicky také obsahují činidla upravující pH, emulzifikátory nebo dispergační činidla, pufrovací činidla, konzervační činidla a zvlhčující činidla, jak jsou odborníkům v oboru známé. Viz Remington’s Pharmaceutical Sciences, 14. vydání, 1970. Typicky je dávková formulace MCP nasálního spreje izotonická.

Typicky je formulace MCP nasálního spreje roztok mající světle jantarovou barvu a čirý při prohlížení pouhým okem s pH mezi přibližně 3,0 a 5,0. Typická formulace může obsahovat benzylalkohol v koncentraci alespoň 13,5 mg/ml neobsahující prakticky žádné nečistoty, jak je určeno kapalinovou chromatografií při vysokém tlaku (HPLC) a s počtem bakterií menším než 250 ufc/ml a bez patogenů v dostatečné míře pro vytvoření přijatelné farmaceutické dávkové formy nasálního spreje. Rozpouštědlem je typicky přečištěná voda vhodná pro použití v dávkových formách nasálního spreje nebo jakákoliv rovnocenná voda (například voda pro injekce), která je vhodná pro použití v takových nasálních dávkových formách. Viz Remington’s Pharmaceutical Sciences, jakékoliv vydání z 1980 - 1996. Pro adekvátní a/nebo dostatečnou léčbu a kontrolu oddáleného zvracení (například indukované chemoterapií, indukované cisplatinou nebo indukované jinak) je typickou dávkou taková dávka, která je terapeuticky účinná a která minimalizuje vedlejší účinky a lékové interakce, například u pacienta po chemoterapii.

Typická dávka MCP nasálního spreje pro léčbu a kontrolu zvracení s oddáleným nástupem závisí na stupni a závažnosti oddáleného zvracení u typického pacienta (například s oddálenou emesí indukovanou chemoterapií). Dávka MCP nasálního spreje může být v rozmezí od 40 mg/den do asi 120 mg/den. Dávka vyšší než 120 mg/den může být nežádoucí vzhledem k nežádoucím vedlejším účinkům, které se projeví u pacienta, který dostal více než 120 mg/den v dávkové formě MCP nasálního spreje. Výhodnou dávkou MCP nasálního spreje 60 mg/den, typicky jako 20 mg třikrát denně (tj. 2 vstřiky po 10 mg/0,1 ml MCP nasálního spreje, jeden vstřik na nosní dírku).

Tělesná hmotnost pacienta může také ovlivňovat podanou dávku. Typicky je pacientovi s oddálenou emesí (například oddálenou emesí indukovanou chemoterapií) podána dávka mezi 1,95 mg/kg až 3,90 mg/kg. Výhodnou dávkou je přibližně 0,8 mg/kg.

Výše uvedené dávky pro léčbu a kontrolu oddáleného zvracení jsou podány po 24 hodinách od doby, kdy byl podán cyklus chemoterapeutického režimu. Tak například, když je cyklus chemoterapeutického režimu podán mezi 14,00 a 15,00 v den 0 pak je podáván MCP nasální sprej od 16,00 v den 1-7, typicky ve třech nebo čtyřech stejných dávkách ve třech nebo čtyřech stejných časových intervalech, v příslušném pořadí. Nicméně, dávka může být podána v době, kdy pacient bdí, takže není nutné pacienta budit. Povšimněte si, že dávková forma MCP nasálního spreje je podána intranasálně a je podána spolu s medikací podanou pro léčbu a kontrolu akutního zvracení. Všechny odkazy citované v této patentové přihlášce jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

Po popisu vynálezu jsou uvedeny následující příklady pro ilustraci výhod předkládaného vynálezu. Příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako omezení rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tabulka 1 ukazuje charakteristiky pacientů, kterým byl podán metoclopramidový nasální sprej samostatně nebo metoclopramidový nasální sprej (MCP ns) a dexamethason (DXM) pro kontrolu oddáleného zvracení indukovaného chemoterapií. Primární místo onemocnění ukazuje primární lokalizaci nádoru.

-5CZ 289797 B6

Tabulka 1 - Charakteristiky pacientů

Počet pacientů	12
Pohlaví
Muži	2
Ženy	10
Věk (roky)
Průměr	50
Rozmezí	23-63
Místo primárního onemocnění
Vaječníky	8 pacientů
Varlata	1 pacient
Močový měchýř	3 pacienti

Tabulka ukazuje chemoterapeutický režim, který každý pacient dostal v den 0.

Tabulka 2 - Chemoterapeutický režim (podaný v den 0)

Cisplatina1

Cisplatina + Cyklofosfamid5

Cisplatina + Cyklofosfamid + Adriamycin3

Cisplatina + Cyklofosfamid + Vinblastin + Methotrexát2

Cisplatina + Etoposid + Bleomycin(

Příklad 2

Tabulka 3 ukazuje zvracení, zvedání žaludku a nevolnost popisovanou u každého pacienta během dnů 1 až 6 po chemoterapii v den 0. MCP nasální spray (60 mg/den) označuje podání následující formulace MCP nasálního spreje na 0,1 ml:

metoclopramid hydrochlorid	10 mg/0,11
benzylalkohol	1,5
NaCl	0,8 mg
Ledová kyselina octová	0,320 mg
Octan sodný	0,077 mg
Sorbitol	6,425 mg
Přečištěná voda do	0,1 ml.

Formulace MCP nasálního spreje byla podána jako 1 vstřik na nosní dírku [tj. 2 vstřiky o 10 mg/vstřik (10 mg/0,1 ml a 0,1 ml/vstřik)] třikrát denně (2 vstřiky TID po dobu 6 dnů). Výše uvedená formulace byla sterilní od bakterií. Kromě toho, nebyly přítomné patogeny. pH výše uvedené formulace bylo 4,0.

-6CZ 289797 B6

Tabulka 3 - Zvracení, zvedání žaludku a nevolnost popisovaná u každého pacienta v průběhu dnů 1 až 6 po chemoterapii (chemoterapie podána v den 0)

Léčba	Pac. Zvracení	Zvedání žaludku	Nevolnost
	č. (počet epizod/den)	(počet epizod/den)	(intenzita*/den)
	Den	Den	Den
	1 2 3 4 5 6	1 2 3 4 5 6	1 2 3 4 5 6

MCP ns	1	0	3	0	0	0	0	1	1	1	2	2	1	1	0
60 mg/den	3	0	0	0	0	0	0	0	0	3	2	3	3	2	2
	4	0	1	0	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0
	5	0	6	3	4	2	0	0	0	0	2	2	2	2	2
	6	0	1	4	0	0	0	0	0	0	0	1	1	1	1
MCP ns	7	10	10	9	10	10	10	0	0	3	3	3	3	2	2
60 mg/den	8	0	0	0	1	0	0	0	0	1	1	1	3	1	1
+	9	2	3	1	0	0	0	0	0	2	2	2	2	1	1
DXM	10	2	3	3	4	3	2	1	2	1	1	2	2	3	3
8 mg/den	11	0	1	0	0	0	0	0	0	1	1	1	0	0	0
	12	0	0	0	0	0	0	0	0	1	1	0	0	0	0

* 1 = mírná, 2 = střední, 3 = těžká

Pacient č. 2 nebyl zahrnut do studie, protože dostal frakcionovanou chemoterapii. Byl léčen MCP ns a neměl ani zvracení, ani zvedání žaludku ani nevolnost (kompletní odpověď).

Příklad 3

Výsledky terapie MCP nasálním sprejem (podaném v den 1 až 6) pro léčbu a pro kontrolu (částečnou nebo úplnou profylaxi) oddáleného zvracení jsou ukázány v tabulce 4.

Tabulka 4 (a) - Kompletní odpověď (žádné epizody zvracení) podle dnů studie

Kompletní odpověď ¹ Den	MCP ns Počet pacientů	MCP ns + DXM Počet pacientů
1	5/5	3/6
2	1/5	2/6
3	3/5	3/6
4	4/5	3/6
5*	8/11	—
6*	9/11	—

V den 1 nikdo z 5 pacientů, kteří dostali MCP ns, neměl žádnou emetickou epizodu (kompletní odpověď), zatímco pouze 3 z 6 pacientů, kteří dostali MCP ns + DXM nevykazovali žádné emetické epizody.

-7CZ 289797 B6

Tabulka 4 (b) - Významná odpověď (1-2 emetické epizody)

Kompletní odpověď²Den	MCPns Počet pacientů	MCPns + DXM Počet pacientů
1	—	2/6
2	2/5	1/6
3	—	1/6
4	—	1/6
5*	1/11	—
6*	1/11	—

¹ kompletní odpověď = 0 emetická epizoda ² významná odpověď =1-2 emetické epizody * = v den 5 a 6 byl všem pacientům podán pouze MCP ns (60 mg/den); a — = 0.

Podobně jako v den 1, žádný pacient, který dostal MCPns neměl žádnou emetickou epizodu (významná odpověď), zatímco 2 ze 6 pacientů, kterým byl podán MCP + DXM měli 1 - 2 emetické epizody.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě spreje do nosu k profylaxi oddáleného zvracení.

2. Použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku s obsahem účinné látky 40 až 120 mg jako denní dávky.

3. Použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1, v němž je denní dávka rozdělena na tři nebo čtyři stejné menší dávky pro podání v rovnoměrných intervalech v průběhu 24 hodin.

4. Použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku ve formě spreje do nosu k profylaxi oddáleného zvracení, vyvolaného chemoterapií.

5. Použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaxi oddáleného zvracení po chemoterapii látkami ze skupiny cisplatina, cyklofosfamid, adriamycin, vinblastin, methotrexát, etoposid, bleomycin, vinkristin nebo kombinací těchto látek.

6. Použití metoclopramidu pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 5 pro podávání 24 až 168 hodin po ukončení terapie.