JP2000507234A - 遅延発症型嘔吐の治療薬の鼻内投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、メトクロプラミド鼻内スプレーの使用による、遅延性嘔吐の予防的管理法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 遅延発症型嘔吐の治療薬の鼻内投与 発明の背景発明の分野 本発明は、嘔吐反応(emetogenic reaction)の治療法に関する。さらに詳しく は本発明は、最も典型的には化学療法に関連する遅延発症型嘔吐反応の治療法に 関する。関連技術の説明 嘔吐反応とは、嘔吐（すなわち、実際の嘔吐または乾燥上下動または乾性のむ かつき）、および／または吐き気を意昧する。嘔吐反応は、化学療法剤（例えば 、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アドリアマイシン、エト ポシド、メトトレキセート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、５−フルオ ロウラシル、シスプラチン、およびこれらのいくつかの組合せ）に応答して、最 も一般的に見られる。これらの化学療法剤のうち、最も重症の嘔吐反応は通常シ スプラチン療法により引き起こされる。 一般的に、急性発症型の嘔吐反応（以後、「急性嘔吐」または「急性発症型嘔 吐」と同義である）と、遅延発症型嘔吐反応（以後、「遅延性嘔吐」または「遅 延発症型嘔吐」と同義である）がある。急性嘔吐と遅延性嘔吐には、典型的には 嘔吐発作（実際の嘔吐および／または乾燥上下動または乾性のむかつき）、およ び／または吐き気感が含まれる。しかし急性嘔吐では、嘔吐および／または吐き 気は、化学療法の最初の２４時間以内に発生する。これに対して、遅延性嘔吐で は、嘔吐および／または吐き気は、化学療法の最初の２４時間より後に発生する 。遅延性嘔吐は、抗ガン剤（特に、シスプラチン）の投与後の２４時間より後に 発生し、急性嘔吐とは別個の症候群である。 Journal of Clinical Oncology，Vol．7，No．1，pp．108-114（January，198 9)に発表されたKrisらの研究（標題「遅延性嘔吐の制御：シスプラチン投与患者 においてプラセボ、デキサメタゾン単独、およびメトクロプラミドとデキサメ タゾンを比較した二重盲検無作為試験」（Controlling Delayed Vomiting:Doubl e-Blind，Randomized Trial Comparing Placebo，Dexamethasone Alone，and Me toclopramide Plus Dexamethosone in Patients Receiving Cisplatin））で、 著者らは、シスプラチン療法（投与レベルは、１２０mg/m²体表面積）後の４日 間に７４％の患者で遅延性嘔吐が観察され、シスプラチン療法後の同じ４日間に 同じ患者の８７％に遅延性吐き気が観察されたと報告している。Krisらはさらに 、遅延性嘔吐の重症度と頻度は、シスプラチン療法後の４８〜７２時間（すなわ ち、シスプラチン投与の２〜３日後）の間に最も多かった（すなわち、最悪であ った）と報告した。さらにKrisらによれば、 「高用量のシスプラチン後の急性嘔吐の制御が改善されたため、シスプラチン 療法の２４時間以後に始まるまたは持続する遅延性吐き気および嘔吐（すなわち 、遅延性嘔吐）の問題に取り組む必要性が明らかになった 。」（強調は後で加え た）（前述、１１３頁）。 Krisらの研究中の患者は、経ロデキサメタゾン（すなわち、ＤＸＭｐｏ）およ び経口メトクロプラミド（すなわち、ＭＣＰｐｏ）の２つの薬剤投与を受けてい た。Krisらの研究の患者で観察された副作用には、しゃっくり、弛緩排便（ＬＢ Ｍ）、胸焼け、情動不安、眠気、不眠および急性ジストニー反応が含まれていた 。これらの症状のうち、情動不安と眠気が最も一般的であった。 別の研究では、Journal of the National Cancer Institute，Vol．80，No.11 ，pp.864-868(August 3，1988)に発表された「ジフェンヒドラミン有りまたは無 しの経口メトクロプラミド：シスプラチンにより誘発される遅延性の吐き気と嘔 吐の予防の可能性」（Oral Metoclopramide With or Without Diphenhydr amin e:Potential for Prevention of Late Nausea and Vomiting Induced by Cisplatin）中でGrunbergらが、シスプラチンによって誘発される遅延性嘔吐（ すなわち、遅延性吐き気および／または嘔吐）の予防のための経口ＭＣＰの副作 用を報告した。観察された最も重症の毒性は、錐体外路系症状、興奮およびうつ 病である。 副作用は、処方された薬剤の患者のコンプライアンス（コンプライアンス−服 薬法を守ること）を妨げ、またこの副作用および他の副作用の性質や重症度を有 効に伝える患者の能力を妨げることがある。短期間の薬剤服用であっても、患者 の２５％でコンプライアンスがあまりまたはほとんど守られない。 さらに、遅延性嘔吐反応を経験している一部の患者では、経口療法は不適当な ことがある。吐き気および／または嘔吐のために、患者は経口服薬法を守りたが らない。従って、ノンコンプライアンスが引き起こす問題を避けられる適当な剤 型（例えば、経口または静脈内剤型）で遅延性嘔吐の治療または予後（すなわち 、完全または部分的予後）を提供する必要がある。 米国特許第４，６２４，９６５号（以後、Wenig）は、ＭＣＰの鼻内投与を考 察している。Wenigの１欄の４０〜５２行に以下のように記載されている 「すでに多くの抗吐き気剤および抗嘔吐剤が知られている。そのような薬剤は 、〃治療に広く使用されており、主に嘔吐と吐き気の治療に使用されている・・ ・。残念ながら、これらの薬剤の多くは、使用すると：（１）望ましくない副作 用を引き起こし、（２）現状の剤型からの吸収は非効率で変動があり、（３）現 状の剤型（例えば、経口、静脈内、筋肉内または皮下剤型）では投与が困難で不 便である・・・。」（強調は後で加えた） さらに、Wenigの実施例８と９（その１１及び１２欄を参照）では、ヒトの対 象が検討されている。しかし鼻内スプレーをは対照的にゲル鼻内製剤を使用して いる。ＭＣＰの鼻内スプレー製剤（ＭＣＰｎｓ）を使用した、ヒト被験者での経 験についてはWenigには開示されていない。 慢性または重症の吐き気および／または嘔吐は、例えば化学療法後の、許容で きる健康水準を維持する患者の能力に大きく影響を与えるため、そのような嘔吐 反応を治療し充分に制御（予防的に制御）するための方法を提供することが望ま しい。化学療法誘発性の遅延性嘔吐の場合は、吐き気および／または嘔吐の制御 と治療は、許容できる健康レベルを維持するのを助けるのみでなく、強力な癌治 療プログラムを維持することを助けることができる。 この目的のために、急性嘔吐の制御と治療の分野は進歩しているが、遅延性嘔 吐の適切な制御のための治療法はまだ実現していない。発明の要約 従って本発明の目的は、患者のノンコンプライアンスを避けるかまたはその頻 度を低下させるＭＣＰの剤型を使用して、遅延性嘔吐を治療する方法を提供する ことである。 従って本発明の別の目的は、患者が経験する副作用を避けるかまたはその頻度 を低下させるＭＣＰの鼻内スプレーを使用して、遅延性嘔吐を治療する方法を提 供することである。 従って本発明のさらに別の目的は、鼻内に投与されるＭＣＰ鼻内スプレーを使 用して、遅延性嘔吐を治療する方法を提供することである。 従って本発明のさらに別の目的は、患者のノンコンプライアンスの問題を避け るかまたはその頻度を低下させるＭＣＰの剤型を使用して、化学療法により誘発 される遅延性嘔吐を治療する方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、患者のノンコンプライアンスの問題を避けるかま たはその頻度を低下させるＭＣＰの剤型を使用して、シスプラチン化学療法によ り誘発される遅延性嘔吐を治療する方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、患者が経験する副作用を避けるかまたはその頻度 を低下させるＭＣＰの剤型を使用して、化学療法により誘発される遅延性嘔吐を 充分に治療する方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、患者が経験する副作用を避けるかまたはその重症 度を低下させるＭＣＰ鼻内スプレーを使用して、シスプラチン化学療法により誘 発される遅延性嘔吐を充分に治療する方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、化学療法の完了後の最初の２４時間以後に鼻内に 投与されるＭＣＰ鼻内スプレーを使用して、化学療法により誘発される遅延性嘔 吐を制御する方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、患者のノンコンプライアンスが引き起こす問題を 避けるかまたは低下させるＭＣＰの鼻内スプレーを使用して、シスプラチン化学 療法により誘発される遅延性嘔吐を充分に制御する方法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、０日目に化学療法を施した場合に１〜７日に、約 １．９５mg/kg〜約３．９mg/kgの間の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容され るＭＣＰ鼻内スプレー剤型を鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提 供することである。 本発明のさらに別の目的は、シスプラチンを投与した場合に１〜６日に、約１ ．９５mg/kg〜約３．９mg/kgの間の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容される ＭＣＰ鼻内スプレー剤型を鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供 することである。 本発明のさらに別の目的は、シスプラチンを投与した場合に１〜５日に、約０ ．８mg/kg〜約１．０mg/kgの間の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭ ＣＰ鼻内スプレー剤型を鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供す ることである。 本発明のさらに別の目的は、シスプラチンを投与した場合に１〜４日に、約０ ．９mg/kg〜約１．１mg/kgの間の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭ ＣＰ鼻内スプレー剤型を鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供す ることである。 本発明のさらに別の目的は、０日目に化学療法を施した場合に１〜７日に、 約４０mg/日〜１２０mg/日の間の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭ ＣＰ鼻内スプレーを鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供するこ とである。 本発明のさらに別の目的は、シスプラチンを０日目に投与した場合に１〜６日 に、約４０mg/日〜１２０mg/日の間の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容され るＭＣＰ鼻内スプレーを鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供す ることである。 本発明のさらに別の目的は、０日目に化学療法を施した場合に１〜６日に、約 ６０mg/日の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭＣＰ鼻内スプレーを 鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、０日目にシスプラチンを投与した場合に１〜６日 に、約６０mg/日の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭＣＰ鼻内スプ レーを鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、０日目にシスプラチンを投与した場合に１〜５日 に、約６０mg/日の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭＣＰ鼻内スプ レーを鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、０日目にシスプラチンを投与した場合に１〜４日 に、約６０mg/日の治療的投与レベルで、薬剤学的に許容されるＭＣＰ鼻内スプ レーを鼻内投与することによる、遅延性嘔吐の予防法を提供することである。 本発明のこれらおよび他の目的は、遅延性嘔吐を経験している患者に、治療的 および医学的に許容される、薬剤学的に許容される剤型で、治療上有効量のＭＣ Ｐ鼻内スプレーを鼻内投与することにより達成される。好適な実施態様の詳細な説明 本発明は、ＭＣＰ鼻内スプレー投与製剤を使用して、遅延性嘔吐を治療および 制御する方法に関する。ＭＣＰ鼻内スプレー剤型は、鼻内経路により投与した場 合、治療上有効量のＭＣＰが患者に送達されるように、治療上有効量のＭＣＰを 含有させて製剤化する。さらに、好ましくない副作用やＭＣＰの薬剤相互作用の 重篤度と頻度を少なくするために、治療上有効量のＭＣＰが選択される。 ２０mgの投与量を１日３回送達するために投与されるＭＣＰ鼻内スプレー製剤 を以下に示す（ＭＣＰ鼻内スプレ−０．１ml当たりの製剤（ＭＣＰｎｓ＝メトク ロプラミド鼻内スプレー剤型））： １０mg／０．１ml メトクロプラミド塩酸塩 １．５mg ベンジルアルコール ０．８mg ＮａＣｌ ０．３２０mg 氷酢酸 ０．０７７mg 酢酸ナトリウム ６．４２５mg ソルビトール ０．１ml 精製水（０．１mlに調整する） ＭＣＰ鼻内スプレー製剤を、鼻孔当たり１吹き（puff）（すなわち、１吹き１ ０mgで２吹き（１０mg／０．１mlおよび０．１ml／１吹き）として１日に３回（ ６日間で２吹きＴＩＤ）（図１（ａ）と１（ｂ）に記載の患者に）投与した。上 記製剤は、１ml当たりの量で米国薬局方により許容されるレベル以下である細菌 数１０で無菌である。さらに、病原体は存在しなかった。上記製剤のｐＨは、約 ４．０であった。 典型的なＭＣＰ鼻内スプレー剤型は、鼻内スプレーとして投与することができ る液剤または懸濁剤である。しかし、点鼻薬も使用できる。ＭＣＰ鼻内スプレー 投与製剤は、任意の適した型（例えば、塩酸塩などのような塩）中に活性物質を 含有する。ＭＣＰ鼻内スプレー剤型はまた、典型的には当業者に公知のｐＨ調整 物質、乳化剤または分散剤、緩衝剤、保存剤および湿潤剤を含有する。REMINGTO N'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第14版，1970を参照のこと。典型的には、ＭＣ Ｐ鼻内スプレー投与製剤は等張である。 典型的なＭＣＰ鼻内スプレー製剤は、うすい琥珀色で肉眼では曇りがなく、ｐ Ｈは３．０〜５．０を有する溶液型である。典型的な製剤は、高速液体クロマト グラフィー（ＨＰＬＣ）で測定する場合実質的に不純物を含有しない少なくとも 約１３．５mg/mlのベンジルアルコールを含有してもよく、細菌数が２５０ufc/m l未満であり病原体を含有せず、許容される鼻内スプレー剤型を形成するのに充 分である。溶媒は典型的には、鼻内スプレー剤型で使用するのに適した精製水ま たはそのような鼻内剤型での使用に許容される任意の同等の水（例えば、注射水 ）である。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第14版，1970（１９８０〜 １９９６の任意の版）を参照のこと。遅延性嘔吐（例えば、化学療法誘発性、シ スプラチン誘発性、または他の原因により誘発されるもの）の充分な治療と制御 のために、典型的な投与量は、例えば化学療法を受けている患者において、治療 上有効であり副作用や薬剤相互作用を最小にする投与量である。 遅延発症型嘔吐の治療と制御のためのＭＣＰ鼻内スプレーの典型的な投与量は 、典型的な患者が経験する遅延性嘔吐（例えば、化学療法誘発性遅延性嘔吐）の 程度および重篤度に依存する。ＭＣＰ鼻内スプレーの投与量は、約４０mg/日〜 約１２０mg/日の間で変動してもよい。約１２０mg/日を越えると、約１２０mg/ 日以上を投与されている患者が、ＭＣＰ鼻内スプレー投与製剤から経験する不都 合な副作用のために好ましくない可能性がある。ＭＣＰ鼻内スプレーの好適な投 与量は、６０mg/日であり、典型的には２０mgを１日３回投与する（すなわち、 鼻孔当たり１吹きで、１０mg/０．１mlのＭＣＰ鼻内スプレーを２吹き）。 患者の体重も、投与量に影響を与えることがある。典型的には約１．９５mg/k g〜約３．９０mg/kgの投与量が、遅延性嘔吐（例えば、化学療法誘発性遅延性嘔 吐）の患者に投与される。好適な投与量は、約０．８mg/kgである。 遅延性嘔吐の治療と制御のための上記投与量は、化学療法レジメンサイクルが 施された時から２４時間より後に投与される。すなわち、例えば化学療法レジメ ンサイクルが０日目の午後２：００〜４：００の間なら、ＭＣＰ鼻内スプレーは １日目〜７日目のほぼ午後４：００に、典型的には３回または４回の等しい時間 間隔でそれぞれ３つまたは４つの等しい投与量で投与される。しかし投与は、患 者をおこすことがないように、おきている時間に行われる。ＭＣＰ鼻内スプレー 剤型は鼻内に投与され、急性嘔吐の治療と制御のために投与される薬剤に加えて 投与されることに注意されたい。本明細書に引用されたすべての文献は、その全 体がすべての目的のために本明細書中に参考として援用される。 本発明を説明したが、以下の実施例により本発明の利点を例示する。実施例は 例示のためであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。実施例 実施例１ 表１は、化学療法誘発性の遅延性嘔吐を制御するためにメトクロプラミド鼻内 スプレー単独、またはＭＣＰ鼻内スプレー（ＭＣＰｎｓ）とデキサメタゾン（Ｄ ＸＭ）を投与された患者の特徴を示す。原発性疾患部位は、癌の原発部位を示す 。 表２は、０日目に各患者が受けた化学療法を示す。実施例２ 表３は、０日目の化学療法後の１日目〜６日目の間に各患者で報告された嘔吐 、むかつきおよび吐き気を示す。ＭＣＰ鼻内スプレー（６０mg/日）は、以下の ０．１ml当たりのＭＣＰ鼻内スプレー製剤の投与を示す： １０mg／０．１ml メトクロプラミド塩酸塩 １．５mg ベンジルアルコール ０．８mg ＮａＣｌ ０．３２０mg 氷酢酸 ０．０７７mg 酢酸ナトリウム ６．４２５mg ソルビトール ０．１ml 精製水（０．１mlに調整する） ＭＣＰ鼻内スプレー製剤を、鼻孔当たり１吹き（すなわち、１吹き１０mgで２ 吹き（１０ｍｇ／０．１mlおよび０．１ml／１吹き）として１日に３回（６日間 で２吹きＴＩＤ）投与した。上記製剤は、細菌については無菌であった。さらに 、病原体は存在しなかった。上記製剤のｐＨは、約４．０であった。 実施例３ 遅延性嘔吐の治療と制御（部分的または完全な予防）のためのＭＣＰ鼻内スプ レー療法（１日目〜６日目に投与）の結果を表４に示す。 表４（ａ） − 試験日毎の完全応答（嘔吐なし） すなわち、ＭＣＰｎｓを投与された患者５人のすべてが１日目には嘔吐はなか った（完全応答）が、ＭＣＰｎｓ＋ＤＸＭを投与された患者の６人のうち３人の みが嘔吐をおこさなかった。 表４（ｂ） − 主な応答（１〜２回の嘔吐） †＝完全応答＝嘔吐０回 ‡＝大きな応答＝嘔吐１〜２回 ＊＝５日目と６日目にすべての患者はＭＣＰｎｓのみを投与された（６０mg /日）；および −−− ＝０。 同様に１日目に、ＭＣＰｎｓを投与された患者は誰も嘔吐を示さず（主な応答 ）、ＭＣＰｎｓ＋ＤＸＭを投与された患者６人のうち２人は１〜２回の嘔吐を示 した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 31/704 31/70 ６１１ 31/7048 ６１３ 31/7064 ６１７ 33/24 33/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．遅延性嘔吐の予防法であって、 該予防のために治療上有効量および医学的に許容される１日投与量を送達する ために、経鼻経路を介して薬剤学的に許容されるメトクロプラミド鼻内スプレー 製剤を投与する工程を包含する、方法。 ２．前記１日投与量が、約４０mg/日〜約１２０mg/日である、請求項１に記載の 方法。 ３．前記１日投与量が、４０mg/日〜１２０mg/日である、請求項２に記載の方法 。 ４．前記１日投与量が、約６０mg/日である、請求項２に記載の方法。 ５．前記１日投与量が、６０mg/日である、請求項４に記載の方法。 ６．前記１日投与量が、３回または４回の等しい少量に分割され、２４時間以内 に同じ時間間隔で投与される、請求項１に記載の方法。 ７．前記少量が２０mgであり、８時間毎に投与される、請求項６に記載の方法。 ８．前記１日投与量が、約１．９５mg/kg〜約３．９０mg/kgである、請求項１に 記載の方法。 ９．前記１日投与量が、１．９５mg/kg〜３．９０mg/kgである、請求項８に記載 の方法。 １０．前記１日投与量が、約０．８mg/kgである、請求項９に記載の方法。 １１．前記１日投与量が、０．８mg/kgである、請求項１０に記載の方法。 １２．前記１日投与量が、３回または４回の等しい少量に分割され、２４時間以 内に同じ時間間隔で投与される、請求項１１に記載の方法。 １３．前記１日投与量が、３回の等しい少量に分割され、２４時間以内に同じ時 間間隔で投与される、請求項１２に記載の方法。 １４．１日投与量が、４回の等しい少量に分割され、２４時間以内に同じ時間間 隔で投与される、請求項１２に記載の方法。 １５．前記投与量が、化学療法に誘発される遅延性嘔吐の予防のために投与され る、請求項１に記載の方法。 １６．前記投与量が、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン、 ビンブラスチン、メトトレキセート、エトポシド、ブレオマイシン、ビンクリル チン、およびこれらの組合せよりなる群から選択される化学療法剤により誘発さ れる、請求項１５に記載の方法。 １７．前記１日投与量が、前記化学療法の終了後２４〜１６８時間の間に投与さ れる、請求項１６に記載の方法。 １８．前記１日投与量が、前記化学療法の終了後２４〜１４４時間の間に投与さ れる、請求項１６に記載の方法。 １９．前記１日投与量が、前記化学療法の終了後２４〜１２０時間の間に投与さ れる、請求項１６に記載の方法。 ２０．前記１日投与量が、前記化学療法の終了後２４〜９６時間の間に投与され る、請求項１６に記載の方法。