JPH03181422A - 炎症の治療方法及び炎症の治療用合成薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、炎症を有する哺乳動物の治療及びその治療合
成薬に関するものである。さらに特定すれば、本発明は
アルファ　ｌ−アンチキモトリプシン（ａｌｐｈａ　ｌ
−ａｎｔｉｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、その塩基ある
いは誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を投与すること
により、哺乳動物及び家禽の炎症症状の直接的あるいは
予防的治療法に関するものである。特に、眼及び耳の病
気の局所治療合成薬及び治療法を提供するものである。

（従来の技術及び問題点） アルファ　ｌ−アンチキモトリプシンは自然発生的プロ
ティンである。マイスター　ビー　ナスラス　ダブリュ
ーにより１９８１年版デザインヒスドパトール誌内の記
事ｒＨ織球腫瘍の免疫組織化学的特徴（Ｉｍｍｕｎｅｈ
ｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒ−ｉｚ
ａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｉ（ｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ　Ｔｕｍ
ｏｒｓ　）　Ｊ　４：　７９−８７で開示されたごとく
、アルファ　１−アンチキモトリプシンは悪性マクロフ
ァージ内に存在し、モノサイト／マクロファージ　シリ
ーズの細胞に対する有効な免疫Ｍｉ織化学マーカーとし
て提案されてきた。

ここに参照として記載したチャンドラ他による１９８３
年１０月２５日版バイオケミストリー誌第２２巻２２号
５０５５ページから５０６１ベージの「人体アルファ　
ｌ−アンチキモトリプシン、アルファ　１−アンチトリ
プシン（Ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ）及びアンチトロンビ
ンｍ　（Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ　ＩＩＩ）間のセク
エンス　ホモロギー」と題する記事中で、本発明に使用
されるアルファ　ｌ−アンチキモトリプシン分離のため
の一方法が開示されている。

アルファ　ｌ−アンチキモトリプシンは肝臓内で合成さ
れるプラズマプロテアーゼ抑制剤である。

それは約６８，０００ドルトンを有するグリコペプチド
の単鎖であり、キモトリプシン類酵素に類似し、セリン
プロテアーゼ抑制剤の分類に属する。

アルファ　１−アンチキモトリプシンは構造的にアルフ
ァ　１−アンチトリプシンと関連を有する。

ここに参照として記載した、ベルギー国特許第８３０．
６２９号（１９７５）は、負電荷リボサム内で合体した
免疫学上効力を有する薬剤により特徴付けられた免疫上
活性を有する合成薬を開示し、クレームしている。その
ようにしてカプセルに入れられたそれら薬剤のいくつか
は、ビールスアンチゲン、バクテリア　アンチゲン等を
含む。

ここに参照として記載した、米国特許第４，３５６．１
６７号でエル　ニー　ケリーは本発明に間して使用され
得るリポサム薬投与システムを開示している。

ここに参照として記載した、米国特許第４，２３９．７
５４号で、サチエ他は経ロ投与用すボサム合成薬を開示
している。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、炎症症状で苦しむ患者に対して、薬の
適切な形態により純粋アルファ　！−アンチキモトリプ
シンを投与することである。

本発明の目的は、炎症症状に伴う腫れ、赤みを除去する
抗炎症合成薬を製造することである。

本発明の別の目的は、人体が耐え得ろ、副作用の無い、
抗炎症合成薬を製造することである。

本発明のさらなる目的は、炎症症状を治療ずろ方法及び
合成薬を提供することである。本発明のさらに別の目的
は、眼及び耳の炎症症状の直接的あるいは予防的治療法
を提供することである。

（発明の構成及び作用） 本発明は、適正な合成薬物におけるアルファ１−アンチ
キモトリプシンあるいはその誘導体の投与による、人体
を含む哺乳動物の炎症症状治療法に関するものである。

アルファ　１−アンチキモトリプシンで治療可能な炎症
症状には、骨と関節の炎症、腸の炎症、火傷、皮膚炎症
あるいは炎症皮膚学士の症状、眼及び耳の炎症等が含ま
れる。

アルファ　１−アンチキモトリプシンの使用は、ビール
ス及びバクテリア感染によるものを含む種々の関節炎の
治療に特に有用であった。アルファ１−アンチキモトリ
プシンは、リューマチ性関節炎に関連した諸症状の素早
い治療に効果的に使用できる。その合成薬は炎症におい
て腫れ及び赤みを減少させる血管収縮を引き起こすこと
が発見されている。

同様に治療可能な他の炎症症状には、眼及び耳の炎症症
状がある。そのような症状には、角膜炎、眼けん炎、結
膜炎を含む結膜及び角膜炎症、外耳炎、中耳炎症等に関
連したものが含まれる。

アルファ　ｌ−アンチキモトリプシンの使用は、ビール
ス及びバクテリア感染によるものを含む種々の眼及び耳
の炎症症状の治療に特に有用であった。

本発明の治療薬はクローニング及びオリゴヌクレチオド
ブローブあるいはアンチボディ　プローブを利用した通
常技術等により、用意できる。アルファ　ｌ−アンチキ
モトリプシン並びにＣＩ−エステラーゼ抑制剤に対する
アンチセラはプローブとして使用可能である。Ｃ１−エ
ステラーゼ抑制剤は免疫拡散分析により、人体血清中の
他のとんな天然プロティンとも相互反応しないことが確
認されている。本発明の組換え遺伝子製品は製造中のビ
ールス汚染が皆無であるがため特に有用である。

炎症抑制剤としてのアルファ　１−アンチキモトリプシ
ンの活性は、連動及び比較実験を利用したエンザイム　
キネチック分析により決定された。

マストセルキマーゼに対して処理されたとき、その主体
薬は少なくとも３０％活性を有することが確認された。

カテブシンー〇　（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ−Ｇ）に対して
試験されたとき、６Ｘ１０７の結合定数があった。マス
トセルキマーゼに対する比較試験においては、３Ｘ１０
７の結合定数があった。

その塩基と誘導体は、合成薬の利用に影響を与えること
なく、他のプロティンと関連する通常技術を利用して製
造される。他のプロティンあるいはペプチドに類したエ
ステル類、アルカリ金属塩類、酸性塩類ができることも
ある。

局部に適用されるとき、適正な合成形態のアルファ　ｌ
−アンチキモトリプシンは、乾せん、湿疹、にきび等を
含む火傷及び炎症皮膚炎の治療に有用である。その合成
薬は人体皮膚マストセルキマーゼを抑制することが発見
されている。

患部において良い活性を与えるので、たとえは、リボサ
ムで用意されたごとくの非水性リピド混合担体の使用は
特に有利である。

そこで、特に請求項１に記載の本発明は、　「アルファ
　１−アンチキモトリプシン、その塩基あるいは誘導体
の適量を投与することからなる哺乳動物あるいは家禽の
炎症に対する予防的及び直接的治療法。」をその要旨と
している。

請求項２に記載の本発明は、　「他のセリンプロテアー
ゼ投与を含む請求項１記載の方法。」をその要旨として
いる。

請求項３に記載の本発明は、　「前記他のセリンプロテ
アーゼがアルファ　ｌ−アンチトリプシンであるところ
の請求項２記載の方法。」をその要旨としている。

請求項４に記載の本発明は、　「人体皮膚マストセルキ
マーゼの抑制に効果的な分量の前記人体アルファ　１−
アンチキモトリプシンの局所投与からなる炎症症状に悩
む人体への局所炎症治療法。」をその要旨としている。

請求項５に記載の本発明は、　「炎症の原因が火傷であ
るところの請求項３記載の方法。」をその要旨としてい
る。

請求項６に記載の本発明は、　「前記炎症部における適
量アルファ　ｌ−アンチキモトリプシンの局所投与から
なる皮膚の炎症の治療法。」をその要旨としている。

請求項７に記載の本発明は、　「アルファ　１−アンチ
キモトリプシン、その誘導体あるいは塩基の適量を投与
することからなる人体における眼及び耳の炎症症状の治
療法あるいはその予防的治療法。」をその要旨としてい
る。

請求項８に記載の本発明は、　「少なくともひとつの他
のセリンプロテアーゼ抑制剤を含む請求項７記載の方法
。」をその要旨としている。

請求項９に記載の本発明は、　「アルファ　１−アンチ
キモトリプシンが局所投与されるところの請求項７記載
の方法。」をその要旨としている。

請求項１Ｏに記載の本発明は、　「治療される症状が結
膜炎であるところの請求項７記載の方法。」をその要旨
としている。

請求項１１に記載の本発明は、　「炎症症状がぶどう膜
束の炎症であるところの請求項７記載の方法。」をその
要旨としている。

請求項１２に記載の本発明は、　「アルファ１−アンチ
キモトリプシン、その塩基あるいは誘導体及び等張の溶
液の！！量からなる眼及び耳の炎症症状の治療に使用さ
れるところの合成薬剤。」をその要旨としている。

請求項１３に記載の本発明は、　「少なくともひとつの
他のセリンプロテアーゼの適量を含む請求項１２記載の
合成薬。」をその要旨としている。

請求項１４に記載の本発明は、　「前記他のセリンプロ
テアーゼがアルファ　ｌ−アンチトリプシンであるとこ
ろの請求項１３記載の合成薬。」をその要旨としている
。

請求項１５に記載の本発明は、　「適量のアルファ　１
−アンチキモトリプシン及び適正な無水性リピド混合担
体からなる皮膚炎症の局部治療用合成薬。」をその要旨
としている。

（実施例） 以下、本発明を実施例に従って説明する。

本発明の合成薬は、経口、局部あるいは非経口用に採用
された形態により、人を含む哺乳動物の炎症治療に使用
される。

本発明は、本発明の化合物からなる合成薬及び東学上受
は容れられる担体を提供する。その化合物は、単独であ
るいは幅広い治療を可能にするために池のセリンプロテ
アーゼ抑制剤（５ｅｒｉｎｅ　　ｐｒｏｔｅａｓｅ　１
ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）とともに使用可能である。アルフ
ァ　１−アンチトリプシンの利用が望ましい。

上記化合物は、約０．０５重量％から５重量％までの濃
度において目に局部使用すると効果的である０周知手段
により、その化合物を種々な眼科フォーミュレーション
に組み入れることが可能である。眼科溶液及び懸濁液は
、望ましい調剤形態である。普通そのような調剤形態は
ソジウムクロリド（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
と等張に調節されている。

カルボキシメチルセルロースのような濃厚剤あるいはカ
ルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）もまた投薬増進に使用す
ることが可能である。そのような調剤形態のベーパー（
ｐＨ）は塩酸（）ＩｃＩ）と水酸化ナトリウム（Ｎａ０
Ｈ）で６．　０から８．　０になるよう典型的に調整さ
れている。

経口投与用に採用された本発明の化合物からなる単位調
剤合成薬は、本発明のさらに適正な合成薬相を形成する
。経口投与用合成薬は、多量投与においては共同で有効
な血液レベルが期待でき、少量投与においてはそのよう
な合成薬はウレアル管内（ｕｒｅａｌ　ｔｒａｃｔ）の
炎症治療に使用できる。

本発明の化合物の単位分量の重量は５０から５００ｍｇ
が適しており、さらに望ましくは、５０から２５０　ｍ
　ｇが適している。

−船釣に、本発明の合成薬に存在する抗炎症剤の総量は
、１５００ｍｇを越えることなく、通常１００から１１
０００ｒｎの間である。

普通、　（平均的な体重７０　ｋ　ｇの成人の場合）５
００から３０００ｍｇの本発明化合物が毎日の治療に投
与可能である。また同量がこの症状の発生を抑えるのに
投与可能である。

ウレアル管炎症や外部ぶとう膜炎の場合のような、ぶと
う膜炎後の慢性病の治療において、患者は目薬投与と同
時に、点滴により体重１ｋｇ当たり週１５から９０　ｍ
　ｇのアルファ　ｌ−アンチキモトリプシン化合物を体
重１ｋｇ当たり毎分２ｍｇの速度で投与される。

リボサムにアルファ　ｌ−アンチキモトリプシン化合物
を投与することは特に有利である。リボサム形態で静脈
注射によりこの薬を投与するとき、さらに急速な吸収が
行われる。そのような合成薬は、アンチバイオチックス
を生成する当業者にとり自明であるところの通常の薬剤
投与の方法に基づいて、希釈剤、結合剤、色彩、味、保
存剤及び分解剤等のような通常の薬剤として利用可能な
物質を含有することが可能である。

化合物の高血液レベルが注射あるいは注入投与された後
に起こり得るので、本発明化合物の注射あるいは注入可
能合成薬は特に適している。このように、本発明の一つ
の好ましい合成形態は、無菌状態における本発明の化合
物からなる。

本発明の合成物の注射可能な溶液は、水あるいは水性エ
タノール等の無菌ピロゲン液内で造り出すことが可能で
ある。

本発明の化合物の投与に代わる方法は、注射可能懸濁液
の使用である。そのような懸濁液は無菌水あるいは無菌
含塩物等の中で造り出すことが可能であり、　（たとえ
ば、ベルギー国特許第８３９１０９号に記載された方法
のごとく）ポリビニルビルロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙ
ｌｐｙｒｒｏｌ　１ｄｏｎｅ）あるいはレシチン等の懸
濁液も含有することができる。その代わりとしては、そ
のような合成物は、ビーナツツ油あるいはその等漬物の
ごとき油性懸濁液内で製造することが可能である。

経口投与に採用された本発明化合物からなる単位分量合
成薬は、本発明のさらに適正な合成形態を形成する。経
口投与可能合成薬は、多量投与においては、共同による
有効な血液レベルが得られ、少量投与においては、その
ような合成薬は胃腸内の炎症を治療するのに使用される
。

リボサムでアルファ　１−アンチキモトリプシンを投与
することは特に有利であった。リボサム形態で静脈注射
により薬が投与されるとき、骨格筋肉同様肝臓やひ城内
でさらに素早く吸収される。

この素早い吸収は、肝臓炎治療及び関節炎の部位治療に
間して特に有用である。

リボサムの薬は、胃バリヤーを越え、胃内で分解しない
ように経口にて投与することができる。

リボサム形態はまた、活性長期化のため、効果を遅らせ
ることも可能にする。

リボサム形成可能であり、無毒で生理的に受は容れ可能
な全ての新陳代謝可能リピド（１ｉｐｉｄ　）が本発明
実施において使用できる。ここに参照として記載した、
１９７７年９月１４日から１６日にかけてのニューヨー
クアカデミ−オフ′　サイエンス誌におけるダブリュー
　アール　ハーグリーブス及びデー　ダブリュー　デイ
−マーの「リボサムに間する会議及び生物学と医学にお
けるその使用法」と題する記事中で開示されたごとくに
してリボサムは用意することができる。

以下の例において本発明の実体をさらに詳しく解説する
が、それだけに限定する意図はない。個々の患者（人あ
るいは動物）に投与される特定アルファ　１−アンチキ
モトリプシンの量は、担当の内科医（あるいは獣医）の
裁量の範囲であり、担当医の権限において独断的に決定
されるべき要素であり、患者の年齢、体重、性別、病気
の進行度のごとき要素に応じた分量で調剤される。合成
薬は胃腸を通じ、例えば、ｉ、ｖ、注入（１ｎｆｕｓｉ
ｏｎ）及び注射のように、患部の状態に応じて非経口的
に投与される。

（実施例１） 米国特許第４，２３９，７５４号の手続きを経て、モル
比７：　　２：　　１のレシチン、コレステロール及び
ジセチルリンサン塩の三成分により構成されているリピ
ド相は、５０ｍ１のクロロホルム及び蒸発した溶）α内
で溶解させることにより、２．６ｇのレシチンと、０．
０４．４ｇのコレステロールと、０．３１ｇのジセチル
リンサン塩で用意され、４．０ｇのアルファ　ｌ−アン
チキモトリプシンはｐＨ７，５から８．０の５０ｍ１の
酸緩衝剤（クエン酸）内で溶解し、リン脂質に加えられ
る。この混合液は１０秒間ソニフィケーション（５ｏｎ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ）される・コレステロールの代わり
に、デスモスチロール（ｄｅｓｍｏｓｔｅｒｏｌ）、エ
ストラジオール（ｅｓｔｒａｄ　１ｏｌ）及びＢ−シト
ステロール（Ｂ−ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）等のリボサム
を形成することのできるどんなステロールでも利用でき
る。

この合成薬は全身的な病ス治療に有効である。

（実施例２） 丸薬は次のように製造する。

アルファ　ｌ−アンチキモトリプシン　２１６ｍｇフォ
スフォリボン　１００　　　　　　４００ｍ３（Ｐｂｏ
ｓｐｈｏｌ　１ｐｏｎ） アエロジル（ａｅｒｏｓ　ｉ　Ｉ　）　　　　　　　　
　５０ｍｇＮａ−力ルボキシメチルセルロース　　　１
６ｍｇクチナ　Ｈ（Ｃｕｔｔｉｎａ　Ｈ）　　　　　　
　　１２ｍｇミクロクリスタリン　セルロース　　　１
５０ｍｇ（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　　ｃｅ
ｌｌｕｌｏｓｅ）上記の物質は混合され、圧力を加えら
れ、コーティングドラム内で２０　ｍ　ｇのヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートにより周知の方法
でコーティングされる。

（実施例３） カプセルは次のように製造する。

アルファ　ｌ−アンチトリプシン　　　　５４１Ｉ＋８
アルフア　ｌ−アンチキモトリプシン　５４Ｂフオスフ
オリボン　８０　　　　　　　２００ｍｇタルクム（ｔ
ａｌｃｕｍ）　　　　　　　　　　　　３ｍｇマグネシ
ウムステアラード　　　　　　　３ｍ８ミクロシルスタ
リン　セルロース　　　１００ｍｇエアロシル　　　　
　　　　　　　　　２５ｍ８上記物質を粉状にしてカプ
セルに入れる（５００ｍｇの硬質ゼラチンカプセル）。

アルファ　ｌ−アンチキモトリプシンの代わりとしてど
んな水溶性塩基でも使用可能である。

（実施例４） 眼及び耳用のホウ酸溶液−ソジウムホウ酸塩溶液が用意
され、ソジウムヒドロキサイドによりｐＨ６から８に中
性化される。それにアルファｌ−アンチキモトリプシン
が加えられ、０．５％の溶液が造られる。

この溶液は結膜炎及び、いわゆる「泳者の耳」の治療に
使用が可能である。

望むならば、治療の範囲を広げるために他のセリンプロ
テアーゼ抑制剤、たとえば、アルファｌ−アンチトリプ
シン、を加えることが可能である。

（実施例５） 局部クリームは次のようにして製造された。

Ａ、以下の混合物が用意された。

有効成分　　　　　　　　　　　　　　１．０８オリー
ブオイル　　　　　　　　　　　５．０ｇセタノール（
Ｃｅｔａｎｏｌ）　　　　　　　　　２−０ｇステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　５．０ｇグリセリン脂肪
酸エステル　　　　　　１２．０ｇトウイーン　６０　
（Ｔｗｅｅｎ　６０）　　　　　　５．０ｇＢ、以下の
混合物も用意された。

プロピレン　グリコール　　　　　　　５．０ｇメチル
　パラベン　　　　　　　　　　０．１ｇプロピル　パ
ラベン　　　　　　　　　０．０２ｇ蒸留水　　　　　
　　　総量で１００ｇになるまで通常の方法でＡとＢが
ブレンドされ、総量を１００ｇ、１００重量％の局部ク
リームを製造し、にきび、湿疹、乾せん、その他の炎症
皮膚病症状の治療に使用された。

（実施例６） 以下の成分によって油性無水軟膏（ｏ　Ｉ　ｅｇｅｎｏ
ｕｓａｎｈｙｒｏｕｓ　ｏｉｎｔｍｅｎｔ）が製造され
た。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％有効成
分　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ソイ　リン
脂質　　　　　　　　　　　　　４．０プラスチベース
　５０　Ｗ　　　　　　　　　９４．９７５ブチレン化
ヒドロキシトルエン　　　　−比３ｕ５１００．００ 望むなら、有効成分としてアルファ　ｌ−アンチキモト
リプシンに代えて、アルファ　ｌ−アンチキモトリプシ
ンとアルファ　１−アンチトリプシンの混合物が利用で
きる。他の無水リピド混合担体もまた利用できる。

（発明の効果） 以上詳述したように本発明は、炎症症状に伴う腫れ、赤
みを除去する抗炎症合成薬を製造することができる。又
、本発明は、人体が耐え得る、副作用の無い、抗炎症合
成薬を製造することができ、炎症症状で苦しむ患者に対
して、薬の適切な形態により純粋アルファ　１−アンチ
キモトリプシンを投与することができる。

本発明は、炎症症状を治療する方法及び合成薬を提供す
ることができ、さらに、眼及び耳の炎症症状の直接的あ
るいは予防的治療法を提供することができるという優れ
た効果を奏する。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）アルファ１−アンチキモトリプシン、その塩基あ
   るいは誘導体の適量を投与することからなる哺乳動物あ
   るいは家禽の炎症に対する予防的及び直接的治療法。
2. （２）他のセリンプロテアーゼ投与を含む請求項１記載
   の方法。
3. （３）前記他のセリンプロテアーゼがアルファ１−アン
   チトリプシンであるところの請求項２記載の方法。
4. （４）人体皮膚マストセルキマーゼの抑制に効果的な分
   量の前記人体アルファ１−アンチキモトリプシンの局所
   投与からなる炎症症状に悩む人体への局所炎症治療法。
5. （５）炎症の原因が火傷であるところの請求項３記載の
   方法。
6. （６）前記炎症部における適量アルファ１−アンチキモ
   トリプシンの局所投与からなる皮膚の炎症の治療法。
7. （７）アルファ１−アンチキモトリプシン、その誘導体
   あるいは塩基の適量を投与することからなる人体におけ
   る眼及び耳の炎症症状の治療法あるいはその予防的治療
   法。
8. （８）少なくともひとつの他のセリンプロテアーゼ抑制
   剤を含む請求項７記載の方法。
9. （９）アルファ１−アンチキモトリプシンが局所投与さ
   れるところの請求項７記載の方法。
10. （１０）治療される症状が結膜炎であるところの請求項
    ７記載の方法。
11. （１１）炎症症状がぶどう膜束の炎症であるところの請
    求項７記載の方法。
12. （１２）アルファ１−アンチキモトリプシン、その塩基
    あるいは誘導体及び等張の溶液の適量からなる眼及び耳
    の炎症症状の治療に使用されるところの合成薬剤。
13. （１３）少なくともひとつの他のセリンプロテアーゼの
    適量を含む請求項１２記載の合成薬。
14. （１４）前記他のセリンプロテアーゼがアルファ１−ア
    ンチトリプシンであるところの請求項１３記載の合成薬
    。
15. （１５）適量のアルファ１−アンチキモトリプシン及び
    適正な無水性リピド混合担体からなる皮膚炎症の局部治
    療用合成薬。