JPH027574B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は虹彩疾患、毛様体疾患の治療作用を有
する眼局所投与剤に関し、医薬分野において利用
できるものである。 ［従来技術］ 虹彩毛様体疾患は糖尿病、痛風、淋病、梅毒、
結核、外傷など種々の原因によつて生じ、疾患例
としてはたとえば虹彩炎、虹彩麻痺、毛様体炎、
虹彩毛様体炎など種々の疾患が有り、重症なもの
は失明に至る。これらの疾患の治療方法としては
原因となる病気を治療する原因療法およびアトロ
ピンを局所に投与する対症療法が行なわれてい
る。しかし、比較的軽度なものは原因療法によつ
て治瘉することもあるが、慢性化した重症なもの
は原因療法により元となる病気を根治しても治癒
させることができず、したがつて、これらの疾患
を治療する手段はこれまでのところ全く知られて
いなかつた。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は虹彩疾患、毛様体疾患を治療するため
の眼局所投与剤を提供するものである。 ［問題を解決するための手段］ すなわち本発明は、５−（３−エトキシ−４−
ペンチルオキシフエニル）−２，４−チアゾリジ
ンジオンを有効成分として含有する虹彩・毛様体
疾患治療用眼局所投与剤である。 本発明の眼局所投与剤において、有効成分とし
て用いられる５−（３−エトキシ−４−ペンチル
オキシフエニル）−２，４−チアゾリジンジオン
は、たとえば特開昭57−28075に記載されている
方法によつて合成することができる。 本発明眼局所投与剤は、５−（３−エトキシ−
４−ペンチルオキシフエニル）−２，４−チアゾ
リジンジオン（以下有効成分という）を慣用の処
方によつて製剤化することにより、得ることがで
きる。眼局所投与剤の具体例としては、たとえば
点眼剤、眼軟膏剤があげられる。 点眼剤は有効成分を水に分散または溶解したも
のであり、この場合、通常緩衝剤、溶解補助剤、
等張化剤、また必要により防腐剤、増粘剤が添加
される。該緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、
ホウ砂、有機酸（酢酸、クエン酸、アミノ酸な
ど）などが、該溶解補助剤としては、たとえばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポ
リオキシエチレンステアリン酸トリグリセライ
ド、ポリエチレングリコールなどの非イオン性界
面活性剤、α−またはβ−シクロデキストリンお
よびその誘導体などが、該等張化剤としてはたと
えばホウ酸、塩類（マンニトールなど）、グリセ
リンなどが、防腐剤としてはたとえば塩化ベンザ
ルコニウム、塩化セチルピペリジニウム、クロロ
ブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン
などが、また該増粘剤としてはたとえばポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロースなどがあげられる。点眼剤における有効成
分は通常0.01−５％、このましくは、0.05−0.5％
の割合で配合される。その他の成分は点眼剤の通
常の処方と同様の割合で配合され、緩衝剤は通常
0.5−２％、溶解補助剤は非イオン性界面活性剤
を用いる場合は0.05−５％、シクロデキストリン
またはその誘導体を用いる場合は１−20％、等張
化剤は５％以下、防腐剤は0.001−0.5％、増粘剤
は0.05−５％の割合で配合される。 眼軟膏剤は有効成分を眼軟膏基剤に混合分散さ
せたものであり、この場合、通常非イオン性界面
活性剤、また必要により防腐剤が添加される。該
非イオン性界面活性剤としては、たとえばポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオ
キシエチレンステアリン酸トリグリセライド、ポ
リエチレングリコールなどが、該防腐剤としては
メチルパラベン、プロピルパラベンなどがあげら
れる。眼軟膏剤における有効成分は通常0.001−
５％、好ましくは0.05−0.5％の割合で配合され
る。その他の成分は眼軟膏剤の通常の処方と同様
の割合で配合され、非イオン性界面活性剤は0.05
−５％、防腐剤は0.001−0.2％の割合で配合され
る。 本発明の眼局所投与剤は通常上記の処方によつ
て用いられるが、場合によつては本発明で用いる
有効成分に加えて他の薬効成分を含んでいてもよ
い。また必要により他の添加剤を含んでいてもよ
い。たとえば、アトロピンを配合したものは、こ
れを虹彩炎の重症患者に用いることにより、対症
療法をおこないながら虹彩炎を治療することがで
きる。 本発明の眼局所投与剤の製造方法すなわち各成
分の混合順序、手段、条件などは公知の方法と同
様にして行うことができる。 本発明に係る眼局所投与剤は、たとえばラツ
ト、マウス、犬、猫、馬、猿、人などの哺乳動物
の虹彩疾患、毛様体疾患の治療作用を有し、毒性
が低いため、これらの疾患の治療に有効である。
虹彩疾患としてはたとえば虹彩炎、虹彩麻痺など
が、毛様体疾患としてはたとえば毛様体炎などが
あげられるが、両疾患が併発した虹彩毛様体炎な
どの治療にも本発明の眼局所投与剤を適用するこ
とができる。投与方法としては点眼剤として点眼
する方法、また眼軟膏剤として点入する方法など
があげられる。投与量は症状により異なるが、通
常0.01μｇ−0.4mg／Kg／day、好ましくは0.001−
0.08mg／Kg／day、である。たとえば人の場合は
大人１日当たり0.5μｇ−20mg、好ましくは0.05−
４mgである。これを１日通常１−８回、好ましく
は３−５回に分けて投与することができる。 ［発明の効果］ 本発明に係る眼局所投与剤を用いることによ
り、従来治癒できなかつた虹彩・毛様体疾患を根
治することがはじめて可能となつた。 ［実施例］ 実施例 １ （点眼剤） 約40mlの精製水にツイーン80 0.05ｇおよび
PEG4000 0.3ｇを完全に溶解し８規定の水酸化ナ
トリウム１mlを加えた。これに５−（３−エトキ
シ−４−ペンチルオキシフエニル）−２，４−チ
アゾリジンジオン0.5ｇを加えて完全に溶解し、
さらにホウ酸0.9を加えた。この溶液を撹拌しな
がら８規定の塩酸を徐々に滴下してPHを６に調整
した。ついで0.1％塩化ベンザルコニウム７mlを
加え、さらに精製水を加えて全量を100mlとした。 実施例 ２ （点眼剤） 約80mlの精製水に、α−シクロデキストリン14
ｇを溶解し、これに５−（３−エトキシ−４−ペ
ンチルオキシフエニル）−２，４−チアゾリジン
ジオン0.1ｇを加え、撹拌溶解した。これにクロ
ロブタノール0.3ｇ、マンニトール4.8ｇおよび酢
酸0.2ｇを加えて溶解し、ついで１規定の水酸化
ナトリウムを加えてPHを６に調整し、精製水を加
えて全量を100mlとした。 実施例 ３ （眼軟膏） ５−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフエ
ニル）−２，４−チアゾリジンジオン0.5ｇを乳鉢
にとり流動パラフイン２ｇを加えて乳棒でよく研
和した。これにワセリン97.5ｇを徐々に加えて混
和した。 ［実施例］ 実験例 １ 体重約100ｇのウイスター系ラツトを用いた。
これらのラツトを５匹ずつ３群に分け、第１群お
よび第２群には50％のガラクトースを含む粉末飼
料を摂取させ、その期間中、第１群には実施例１
で得た点眼剤を、また第２群には実施例１で得た
点眼剤の基剤をそれぞれ両眼に、１日４回点眼し
た。第３群には、通常の固形を摂取させ、点眼は
行わなかつた。７日後、ラツトをペントバルビタ
ールによつて麻酔した後、角膜の中央部を、ヨー
ドガラスによつて直径２mmにわたつて上皮の剥離
を行つた。この操作の48時間後に、ラツトを虐殺
し、眼球の組識標本を作成し顕微鏡下で観察し
た。その結果、第２群のラツトでは、虹彩上皮細
胞の脱落や変性の傾向が認められ、あるいは水晶
体嚢への癒着が観察された。しかし本点眼剤を点
眼した第１群では、虹彩上皮細胞の変性は軽微
で、また水晶体嚢との癒着も認められなかつた。 実験例 ２ 体重２Kgの雄性白色家兎を５羽用いた。各家兎
の右眼には、実施例１で得た点眼剤を、また左眼
には対照として生理食塩水を、それぞれ１回１
滴、１時間間隔で１日８回、14日間にわたつて点
眼した。点眼開始当日（１日目）、３、７、10、
14日目に家兎の角膜、結膜、虹彩、瞬膜などの状
態を肉眼観察し、さらに角膜表面についてはフル
オレツセインによつて染色した後、細隙灯顕微鏡
によつて観察した。その結果、角膜、結膜、虹
彩、虹彩、瞬膜の観察の結果では個体により時に
軽度の発赤が認められるものの、その程度は本点
眼剤を点眼した右眼と生理食塩水を点眼した左眼
との間で変わらなかつた。角膜表面のフルオレツ
セイン染色においても右眼と左眼との間に差は認
められなかつた。したがつて本点眼剤には眼組識
に対する障害性はないと考えられる。 実験例 ３ ５−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフエ
ニル）−２，４−チアゾリジンジオンの４週令の
ラツトにおける急性毒性試験を行つた。結果はつ
ぎのとおりである。

【表】 (2) 一般症状 マウス、ラツトとも下記に示すような共通症
状が観察された。 腹腔内注射群：投与数分後から用量に依存し
て自発運動減少、歩行失調がみられた。その
後、伏臥位となり、外的刺激に対する反応低
下、全身筋緊張度低下、正向反射消失、流涙お
よび呼吸抑制などが観察された。加えてマウス
では眼球突出、眼けん周囲分泌物、体表温下降
および少数例に軽度の振せんが認められた。 皮下注射群：中および高用量群において、投
与３ないし５時間後から軽度の自発運動減少が
みられ、ついで腹筋緊張度低下、歩行失調、流
涙および呼吸抑制などが観察された。マウスで
はさに投与翌日になつて眼球突出、眼瞼周囲分
泌物および体表温下降が認められた。 経口投与群：投与１時間後から用量に依存し
て自発運動が減少し始め、ついで経時的に歩行
失調、外的刺激に対する反応低下、全身筋緊張
度低下、正向反射消失および少数例に軽度の振
せんがみられ、加えてマウスでは流涙、眼瞼周
囲分泌物および体表温下降が認められた。なお
両動物の死亡例における生存期間は、腹腔内投
与で２ないし24時間、皮下投与では投与当日の
夜間から投与３日後にかけて散見、また経口投
与では多数例が２ないし24時間および少数例は
２ないし４日であつた (3) 剖検所見 死亡例ではマウス、ラツトも肺充血がみられ
た。生存例ではラツト皮下投与群の注射局所に
鶏卵大ののう胞が形成され、その内溶物には極
く微量の未吸収薬物と少量の滲出液が認められ
た。またラツト経口投与群では胸腺萎縮が散見
された。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ５−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフ
   エニル）−２，４−チアゾリジンジオンを有効成
   分として含有する虹彩・毛様体疾患治療用眼局所
   投与剤。