JPH0656661A - 抗白内障剤 - Google Patents
抗白内障剤Info
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- JPH0656661A JPH0656661A JP4247077A JP24707792A JPH0656661A JP H0656661 A JPH0656661 A JP H0656661A JP 4247077 A JP4247077 A JP 4247077A JP 24707792 A JP24707792 A JP 24707792A JP H0656661 A JPH0656661 A JP H0656661A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は化１で示される化合物もしくはその分
子内ジスルフィド、またはそれらの塩類を有効成分とす
る抗白内障剤に関する。 【化１】 【効果】本発明は白内障に対して効果が高く、しかも安
全性の高い医薬を提供できるという効果を有している。
子内ジスルフィド、またはそれらの塩類を有効成分とす
る抗白内障剤に関する。 【化１】 【効果】本発明は白内障に対して効果が高く、しかも安
全性の高い医薬を提供できるという効果を有している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は化１で示される化合物も
しくはその分子内ジスルフィド、またはそれらの塩類を
有効成分とする抗白内障剤に関する。
しくはその分子内ジスルフィド、またはそれらの塩類を
有効成分とする抗白内障剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明医薬の有効成分である化１で示さ
れる化合物の特徴は、メチレン基を介して硫黄原子と結
合したイソブタノイル基を有するところにある。この化
合物およびそのジスルフィド体は既に特開平２−７７６
や特開平２−１３８２７１に開示されており、その作用
としては肝障害抑制作用、免疫調節作用や利胆作用を有
することが報告されている（特開平２−７７６、特開平
２−１３８２７１、特開平３−２２７９２４）。しかし
ながら、これらの化合物を眼科分野へと応用することは
未だ報告されていない。
れる化合物の特徴は、メチレン基を介して硫黄原子と結
合したイソブタノイル基を有するところにある。この化
合物およびそのジスルフィド体は既に特開平２−７７６
や特開平２−１３８２７１に開示されており、その作用
としては肝障害抑制作用、免疫調節作用や利胆作用を有
することが報告されている（特開平２−７７６、特開平
２−１３８２７１、特開平３−２２７９２４）。しかし
ながら、これらの化合物を眼科分野へと応用することは
未だ報告されていない。
【０００３】一方、化１の化合物と部分的に類似した構
造を有するシステイン誘導体の白内障に対する効果も報
告されている（特開昭５５−９２３１５、特開昭５７−
５６４５４）。しかし、このシステイン誘導体は、化１
の特徴であるメチレン基を介して硫黄原子と結合したイ
ソブタノイル基を有しないものである。
造を有するシステイン誘導体の白内障に対する効果も報
告されている（特開昭５５−９２３１５、特開昭５７−
５６４５４）。しかし、このシステイン誘導体は、化１
の特徴であるメチレン基を介して硫黄原子と結合したイ
ソブタノイル基を有しないものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】白内障は水晶体が混濁
し、視力を失う疾患である。その発症原因により、老人
性白内障、糖尿病性白内障、ステロイド白内障等に分類
されるが、いずれも難治性の疾患である。白内障の治療
には薬物を長期間にわたって投与する必要があることか
ら、薬物には効果とともに高い安全性が要求されてい
る。このため、効果が高くかつ安全性の高い治療薬の開
発が望まれている。
し、視力を失う疾患である。その発症原因により、老人
性白内障、糖尿病性白内障、ステロイド白内障等に分類
されるが、いずれも難治性の疾患である。白内障の治療
には薬物を長期間にわたって投与する必要があることか
ら、薬物には効果とともに高い安全性が要求されてい
る。このため、効果が高くかつ安全性の高い治療薬の開
発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは白
内障に対して効果が高く、しかも安全性の高い化合物を
見い出すべく鋭意検討した結果、化１で示される化合物
もしくはその分子内ジスルフィドがこの条件を満たすこ
とを見い出した。
内障に対して効果が高く、しかも安全性の高い化合物を
見い出すべく鋭意検討した結果、化１で示される化合物
もしくはその分子内ジスルフィドがこの条件を満たすこ
とを見い出した。
【０００６】
【発明の開示】本発明は化１で示される化合物もしくは
その分子内ジスルフィド、またはそれらの塩類（以下、
本化合物とする）を有効成分とする抗白内障剤に関す
る。
その分子内ジスルフィド、またはそれらの塩類（以下、
本化合物とする）を有効成分とする抗白内障剤に関す
る。
【化１】
【０００７】本化合物の塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、ジエチルアミン塩等の医薬と
して許容される無機または有機塩基との塩が挙げられ
る。
リウム塩、カルシウム塩、ジエチルアミン塩等の医薬と
して許容される無機または有機塩基との塩が挙げられ
る。
【０００８】本発明者らは白内障に対して効果が高く、
しかも安全性の高い化合物を見い出すべく鋭意検討し
た。
しかも安全性の高い化合物を見い出すべく鋭意検討し
た。
【０００９】白内障に対する薬物の効果を判定するには
種々の方法が知られているが、実験的白内障モデルであ
る副腎皮質ホルモンにより惹起された鶏胚の白内障モデ
ル（西郡等、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，３６，６１７
−６２２（１９８３））を用いて本化合物の効果を調べ
た。
種々の方法が知られているが、実験的白内障モデルであ
る副腎皮質ホルモンにより惹起された鶏胚の白内障モデ
ル（西郡等、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，３６，６１７
−６２２（１９８３））を用いて本化合物の効果を調べ
た。
【００１０】詳細なデータについては薬理試験の項で述
べるが、副腎皮質ホルモンとしてコハク酸ヒドロコルチ
ゾンナトリウムを用いて実験したところ、本化合物投与
群はコントロールと比較して水晶体の白濁を明らかに減
少させた。
べるが、副腎皮質ホルモンとしてコハク酸ヒドロコルチ
ゾンナトリウムを用いて実験したところ、本化合物投与
群はコントロールと比較して水晶体の白濁を明らかに減
少させた。
【００１１】次に、その安全性を評価するために、上記
の鶏胚のモデルで確認したところ、本化合物を投与して
も１例の死亡例もなく、本化合物の安全性は極めて高い
ものであった。
の鶏胚のモデルで確認したところ、本化合物を投与して
も１例の死亡例もなく、本化合物の安全性は極めて高い
ものであった。
【００１２】また、含硫黄化合物を投与するとアレルギ
ーを生ずる可能性があると言われていることから、モル
モットを用いた遅延型皮膚抗原性試験法により実験した
ところ、本化合物はアレルギーが生じにくいことがわか
った。
ーを生ずる可能性があると言われていることから、モル
モットを用いた遅延型皮膚抗原性試験法により実験した
ところ、本化合物はアレルギーが生じにくいことがわか
った。
【００１３】以上の結果から、白内障に対する効果が優
れ、しかも安全性が高いという課題が解決された。
れ、しかも安全性が高いという課題が解決された。
【００１４】本化合物の投与量はその効果が発揮される
量であればよく、特に限定する必要はないが、経口剤で
は１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、点眼剤では０．０
１〜５％の濃度のものを１日１〜数回投与するのが好ま
しく、症状、年令、剤型等によって適宜選択すればよ
い。
量であればよく、特に限定する必要はないが、経口剤で
は１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、点眼剤では０．０
１〜５％の濃度のものを１日１〜数回投与するのが好ま
しく、症状、年令、剤型等によって適宜選択すればよ
い。
【００１５】経口剤の種類としては、錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤などが挙げられ、点眼剤としては点眼液や眼軟
膏が挙げられる。経口剤は剤型に応じて必要な添加剤を
加えればよく、例えば特開平２−７７６や特開平２−１
３８２７１に記載されている方法を用いればよい。点眼
液の場合には、等張化剤、緩衝化剤、安定化剤、防腐
剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて加えて調製すればよ
い。
プセル剤などが挙げられ、点眼剤としては点眼液や眼軟
膏が挙げられる。経口剤は剤型に応じて必要な添加剤を
加えればよく、例えば特開平２−７７６や特開平２−１
３８２７１に記載されている方法を用いればよい。点眼
液の場合には、等張化剤、緩衝化剤、安定化剤、防腐
剤、ｐＨ調整剤等を必要に応じて加えて調製すればよ
い。
【００１６】実施例として本化合物の点眼剤の製剤例を
示す。
示す。
【００１７】
処方１（１００ｍｌ中） 本化合物 ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００１８】製法 滅菌精製水に本化合物と塩化ナトリウムを加えた後、水
酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．０に調整した。
酸化ナトリウムを加えてｐＨを６．０に調整した。
【００１９】同様の方法を用いて下記の処方の製剤を得
た。 処方２（１００ｍｌ中） 本化合物 １．０ｇ リン酸水素二ナトリウム ０．１ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
た。 処方２（１００ｍｌ中） 本化合物 １．０ｇ リン酸水素二ナトリウム ０．１ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００２０】処方３（１００ｍｌ中） 本化合物 ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ メチルパラベン ０．０２５ｇ プロピルパラベン ０．０１５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００２１】「薬理試験」白内障に対する薬物の効果を
調べる方法として、副腎皮質ホルモンにより惹起した鶏
胚の白内障モデル（西郡等、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅ
ｓ．，３６，６１７−６２２（１９８３））を用いる方
法がある。そこで、本モデルを用いて本化合物の白内障
に対する効果を調べた。
調べる方法として、副腎皮質ホルモンにより惹起した鶏
胚の白内障モデル（西郡等、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅ
ｓ．，３６，６１７−６２２（１９８３））を用いる方
法がある。そこで、本モデルを用いて本化合物の白内障
に対する効果を調べた。
【００２２】（実験方法）前述の論文に準じ、コハク酸
ヒドロコルチゾンナトリウム（以下ＨＣと略する）で白
内障を惹起（投与量０．２５μｍｏｌ／ｅｇｇ）した
後、本化合物１０μｍｏｌを０．２ｍｌの５０ｍＭの炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ＨＣ投与後３時間と
１０時間の２回投与した。コントロールには５０ｍＭの
炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）をＨＣ投与後
３時間と１０時間の２回投与した。
ヒドロコルチゾンナトリウム（以下ＨＣと略する）で白
内障を惹起（投与量０．２５μｍｏｌ／ｅｇｇ）した
後、本化合物１０μｍｏｌを０．２ｍｌの５０ｍＭの炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、ＨＣ投与後３時間と
１０時間の２回投与した。コントロールには５０ｍＭの
炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）をＨＣ投与後
３時間と１０時間の２回投与した。
【００２３】ＨＣ投与４８時間後における水晶体の混濁
を、下記の判定基準に従って判定した。
を、下記の判定基準に従って判定した。
【００２４】判定基準 Ｉ： 水晶体に濁りが認められない ＩＩ： かすかな不透明のリングがある ＩＩＩ： 明確な白濁リングがある ＩＶ： 白濁核質部中心にピンホールサイズの透明部分
が残っている Ｖ： 核質部全体が白濁している
が残っている Ｖ： 核質部全体が白濁している
【００２５】（結果） ′ 得られた結果を表１に示した。
【表１】
【００２６】ＨＣのみを投与したコントロール群では、
水晶体の白濁の度合が全てＩＩＩ以上であり、特にＩＶ
とＶに該当するものが全体の９５％以上になっている。
水晶体の白濁の度合が全てＩＩＩ以上であり、特にＩＶ
とＶに該当するものが全体の９５％以上になっている。
【００２７】一方、本化合物を投与した群ではコントロ
ールと比較して明らかに水晶体の白濁を抑制していた。
ールと比較して明らかに水晶体の白濁を抑制していた。
【００２８】「安全性試験」 １）鶏胚の白内障モデルを用いた実験 本化合物である化１および化１の分子内ジスルフィドを
前記の鶏胚モデルに１０μｍｏｌ投与（４０例ずつ）し
たところ、１例の死亡例も観察されなかった。
前記の鶏胚モデルに１０μｍｏｌ投与（４０例ずつ）し
たところ、１例の死亡例も観察されなかった。
【００２９】２）抗原性試験 モルモットを用いた遅延型皮膚抗原性試験により実験を
行なった。
行なった。
【００３０】（実験方法）被験物質の濃度が６ｍｇ／ｍ
ｌとなるように生理食塩液に加え、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨを７に調整する。この溶液と等容量のフ
ロイント完全アジュバントとを混合してエマルジョンを
作製した。
ｌとなるように生理食塩液に加え、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨを７に調整する。この溶液と等容量のフ
ロイント完全アジュバントとを混合してエマルジョンを
作製した。
【００３１】初回感作は、このエマルジョンをモルモッ
トの四肢の足蹠内にそれぞれ０．１ｍｌずつ、首の後部
皮下に０．６ｍｌ投与することにより行なった。この感
作を行なってから１週間後、追加感作として同じエマル
ジョンを首の後部皮下と大腿部筋肉内に各々０．５ｍｌ
ずつ投与した。追加感作から２週間目にモルモットの背
部を剃毛後、被験物質の生理食塩液（６ｍｇ／ｍｌ）を
０．０５ｍｌずつ背部皮膚に皮内投与した。皮内投与２
４時間後に下記の基準に従って、その抗原性を判定し
た。
トの四肢の足蹠内にそれぞれ０．１ｍｌずつ、首の後部
皮下に０．６ｍｌ投与することにより行なった。この感
作を行なってから１週間後、追加感作として同じエマル
ジョンを首の後部皮下と大腿部筋肉内に各々０．５ｍｌ
ずつ投与した。追加感作から２週間目にモルモットの背
部を剃毛後、被験物質の生理食塩液（６ｍｇ／ｍｌ）を
０．０５ｍｌずつ背部皮膚に皮内投与した。皮内投与２
４時間後に下記の基準に従って、その抗原性を判定し
た。
【００３２】判定基準 −：発赤が５ｍｍ未満のもの ±：発赤が５ｍｍ以上１０ｍｍ未満のもの ＋：発赤が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満のもの ＋＋：発赤が１５ｍｍ以上のもの ＋＋＋：浮腫あるいは壊死を伴う発赤
【００３３】（結果）本化合物である化１および化１の
分子内ジスルフィドを被験物質として実験した結果、い
ずれも６例中６例が（−）であった。
分子内ジスルフィドを被験物質として実験した結果、い
ずれも６例中６例が（−）であった。
【００３４】上記の２つの安全性の試験結果から、本化
合物の安全性が極めて高いことが確認された。
合物の安全性が極めて高いことが確認された。
【発明の効果】本発明は優れた白内障の治療剤を提供で
きるという効果を有するものである。
きるという効果を有するものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示される化合物もしくはその分子
内ジスルフィド、またはそれらの塩類を有効成分とする
抗白内障剤。 【化１】
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4247077A JP2843955B2 (ja) | 1992-08-01 | 1992-08-01 | 抗白内障剤 |
| PCT/JP1993/001008 WO1994003167A1 (en) | 1992-08-01 | 1993-07-20 | Cataract remedy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4247077A JP2843955B2 (ja) | 1992-08-01 | 1992-08-01 | 抗白内障剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656661A true JPH0656661A (ja) | 1994-03-01 |
| JP2843955B2 JP2843955B2 (ja) | 1999-01-06 |
Family
ID=17158090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4247077A Expired - Lifetime JP2843955B2 (ja) | 1992-08-01 | 1992-08-01 | 抗白内障剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2843955B2 (ja) |
| WO (1) | WO1994003167A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670545A (en) * | 1996-02-09 | 1997-09-23 | Board Of Regents Of The University Of Colorado | Method for the treatment of ischemic disease and reperfusion injury and the prevention of the adverse effects of reactive oxygen species |
| US5680361A (en) * | 1993-06-14 | 1997-10-21 | Rambus, Inc. | Method and apparatus for writing to memory components |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5686450A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of N,N'-bis(mercaptoacetyl) hydrazine derivatives as anticataract agents |
| US6379664B1 (en) | 1998-09-29 | 2002-04-30 | Board Of Regents University Of Nebraska-Lincoln | Composition and method for the prevention and treatment of oxidative damage in ocular tissues |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5592315A (en) * | 1979-01-05 | 1980-07-12 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Remedy for cataract |
| JPS5756454A (en) * | 1980-09-20 | 1982-04-05 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Disulfide type cysteine derivative |
| JPH0686419B2 (ja) * | 1988-01-25 | 1994-11-02 | 参天製薬株式会社 | システイン関連化合物 |
| JPH0684362B2 (ja) * | 1988-08-13 | 1994-10-26 | 参天製薬株式会社 | 環状含硫黄化合物 |
-
1992
- 1992-08-01 JP JP4247077A patent/JP2843955B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-20 WO PCT/JP1993/001008 patent/WO1994003167A1/ja active Application Filing
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5680361A (en) * | 1993-06-14 | 1997-10-21 | Rambus, Inc. | Method and apparatus for writing to memory components |
| US5670545A (en) * | 1996-02-09 | 1997-09-23 | Board Of Regents Of The University Of Colorado | Method for the treatment of ischemic disease and reperfusion injury and the prevention of the adverse effects of reactive oxygen species |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2843955B2 (ja) | 1999-01-06 |
| WO1994003167A1 (en) | 1994-02-17 |
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