JP2746832B2 - 眼局所抗アレルギー剤 - Google Patents
眼局所抗アレルギー剤Info
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- JP2746832B2 JP2746832B2 JP6099561A JP9956194A JP2746832B2 JP 2746832 B2 JP2746832 B2 JP 2746832B2 JP 6099561 A JP6099561 A JP 6099561A JP 9956194 A JP9956194 A JP 9956194A JP 2746832 B2 JP2746832 B2 JP 2746832B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、眼局所抗アレルギー
剤、さらに詳しくはＩｇＥ抗体産生抑制剤を用いた眼局
所抗アレルギー剤に関する。
剤、さらに詳しくはＩｇＥ抗体産生抑制剤を用いた眼局
所抗アレルギー剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー反応にはＩ型、II型、III型
およびＩＶ型の４種類があるが、そのなかでもI型（即
時型、アナフィラキシー性）アレルギー反応は、免疫グ
ロブリン（immunoglobulin）Ｅ（以下、ＩｇＥ抗体と称
する。）が反応関与因子となって引き起こされる反応で
あり、その反応過程は大別すると、次の３段階に分ける
ことができる。すなわち、第１段階は、ＩｇＥ抗体産生
とその産生されたＩｇＥ抗体の肥満細胞または好塩基球
への結合、すなわち感作過程であり、第２段階は、肥満
細胞または好塩基球の脱顆粒および化学伝達物質の遊離
過程であり、第３段階は、遊離した化学伝達物質の標的
器官（臓器）に対する作用発現過程である。このよう
に、I型アレルギー反応は、外来抗原に対して上記の反
応過程を介して症状を呈するに至る。
およびＩＶ型の４種類があるが、そのなかでもI型（即
時型、アナフィラキシー性）アレルギー反応は、免疫グ
ロブリン（immunoglobulin）Ｅ（以下、ＩｇＥ抗体と称
する。）が反応関与因子となって引き起こされる反応で
あり、その反応過程は大別すると、次の３段階に分ける
ことができる。すなわち、第１段階は、ＩｇＥ抗体産生
とその産生されたＩｇＥ抗体の肥満細胞または好塩基球
への結合、すなわち感作過程であり、第２段階は、肥満
細胞または好塩基球の脱顆粒および化学伝達物質の遊離
過程であり、第３段階は、遊離した化学伝達物質の標的
器官（臓器）に対する作用発現過程である。このよう
に、I型アレルギー反応は、外来抗原に対して上記の反
応過程を介して症状を呈するに至る。
【０００３】従来、アレルギー性疾患の治療は、上記の
第２段階および／または第３段階の反応過程を抑制する
方法、すなわち、脱顆粒に伴う化学伝達物質の遊離を抑
制する方法、および／または遊離した化学伝達物質によ
って惹起されるアレルギー反応をその拮抗作用により抑
制する方法などの対症療法が行われているに過ぎなかっ
た。これらの対症療法は、抗アレルギー剤の全身投与の
みならず、眼などの局所投与でも有効であることが既に
知られているが、I型アレルギー反応の根本である第１
段階のＩｇＥ抗体の産生を抑制するものではないので、
その効果には限界があった。
第２段階および／または第３段階の反応過程を抑制する
方法、すなわち、脱顆粒に伴う化学伝達物質の遊離を抑
制する方法、および／または遊離した化学伝達物質によ
って惹起されるアレルギー反応をその拮抗作用により抑
制する方法などの対症療法が行われているに過ぎなかっ
た。これらの対症療法は、抗アレルギー剤の全身投与の
みならず、眼などの局所投与でも有効であることが既に
知られているが、I型アレルギー反応の根本である第１
段階のＩｇＥ抗体の産生を抑制するものではないので、
その効果には限界があった。
【０００４】近年、I型アレルギー反応の根本的治療薬
として、上記の第１段階を抑制する薬剤、すなわちＩｇ
Ｅ抗体産生抑制剤が開発中であり〔例えば、（±）−
｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（以下、トシル酸スプ
ラタストと略称することもある）、エチル ２,６ビス
−（Ｎ−メチル カルバモイル）ピリジン−４−カルボ
ン酸（ＣＳ−１４３３）など〕、その全身投与、すなわ
ち経口投与等による抗アレルギー効果についての報告が
なされている（トシル酸スプラタストについては、特開
昭５９−１６７５６４号公報、ニュ−・カレント（New
Current）、第３巻、第２６号、１９９２年など、ＣＳ
−１４３３については、アレルギー、第３６巻、第８
号、１９８７年など）。しかし，それらの薬剤は、局所
感作によるＩｇＥ抗体産生のメカニズムが明らかでない
ため、眼での局所適用による効果の発現についての報告
は未だなされていないのが現状である。
として、上記の第１段階を抑制する薬剤、すなわちＩｇ
Ｅ抗体産生抑制剤が開発中であり〔例えば、（±）−
｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（以下、トシル酸スプ
ラタストと略称することもある）、エチル ２,６ビス
−（Ｎ−メチル カルバモイル）ピリジン−４−カルボ
ン酸（ＣＳ−１４３３）など〕、その全身投与、すなわ
ち経口投与等による抗アレルギー効果についての報告が
なされている（トシル酸スプラタストについては、特開
昭５９−１６７５６４号公報、ニュ−・カレント（New
Current）、第３巻、第２６号、１９９２年など、ＣＳ
−１４３３については、アレルギー、第３６巻、第８
号、１９８７年など）。しかし，それらの薬剤は、局所
感作によるＩｇＥ抗体産生のメカニズムが明らかでない
ため、眼での局所適用による効果の発現についての報告
は未だなされていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述のように、これま
でのところ、眼局所で有効な抗アレルギー剤は未だ満足
すべきものがないのが現状であり、本発明の目的は、優
れた眼局所抗アレルギー剤を提供することにある。
でのところ、眼局所で有効な抗アレルギー剤は未だ満足
すべきものがないのが現状であり、本発明の目的は、優
れた眼局所抗アレルギー剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、このような現状
に鑑みて、本発明者等は、一般的に薬剤は、副作用等を
考慮すると、局所に限定して投与されることが好ましい
こと、およびＩｇＥ抗体が眼局所にて産生されているな
らば、薬剤の移行性を考慮した場合、全身投与よりも局
所投与の方が好ましいとの観点に立って、眼の局所で有
効な抗アレルギー剤を見出すべく鋭意研究を重ねた。そ
の結果、本発明者等は、まず、眼局所感作によりＩｇＥ
抗体が眼の近傍のリンパ節（頸部リンパ節、特に耳傍リ
ンパ節）でのみ産生されることを初めて見出した。さら
に、この新知見に基づいて研究を重ねた結果、上記のＩ
ｇＥ抗体産生抑制剤が意外にも眼の局所投与のみによっ
て予期しなかったリンパ球のＩｇＥ抗体産生を抑制する
ことを見出して、本発明を完成するに至った。
に鑑みて、本発明者等は、一般的に薬剤は、副作用等を
考慮すると、局所に限定して投与されることが好ましい
こと、およびＩｇＥ抗体が眼局所にて産生されているな
らば、薬剤の移行性を考慮した場合、全身投与よりも局
所投与の方が好ましいとの観点に立って、眼の局所で有
効な抗アレルギー剤を見出すべく鋭意研究を重ねた。そ
の結果、本発明者等は、まず、眼局所感作によりＩｇＥ
抗体が眼の近傍のリンパ節（頸部リンパ節、特に耳傍リ
ンパ節）でのみ産生されることを初めて見出した。さら
に、この新知見に基づいて研究を重ねた結果、上記のＩ
ｇＥ抗体産生抑制剤が意外にも眼の局所投与のみによっ
て予期しなかったリンパ球のＩｇＥ抗体産生を抑制する
ことを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、ＩｇＥ抗体産生抑制
剤を有効成分とする新規かつ有用な眼局所抗アレルギー
剤を提供するものである。さらに詳しくは、本発明は、
式（Ｉ）：
剤を有効成分とする新規かつ有用な眼局所抗アレルギー
剤を提供するものである。さらに詳しくは、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】で表される（±）−｛２−〔４−（３−エ
トキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバ
モイル〕エチル｝ジメチルスルホニウムｐ−トルエンス
ルホネート（すなわち、トシル酸スプラタスト）を有効
成分として含有する眼局所抗アレルギー剤を提供するも
のである。本発明の眼局所抗アレルギー剤の主成分であ
るトシル酸スプラタストの理化学的性状およびその製法
は、例えば、上記の特開昭５９−１６７５６４号公報に
記載されている。すなわち、トシル酸スプラタストは、
例えば、（±）−｛２−[４−（３−エトキシ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル]エチル｝
メチルスルフィドとｐ−トルエンスルホン酸メチルとを
反応させることにより製造することができる。
トキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバ
モイル〕エチル｝ジメチルスルホニウムｐ−トルエンス
ルホネート（すなわち、トシル酸スプラタスト）を有効
成分として含有する眼局所抗アレルギー剤を提供するも
のである。本発明の眼局所抗アレルギー剤の主成分であ
るトシル酸スプラタストの理化学的性状およびその製法
は、例えば、上記の特開昭５９−１６７５６４号公報に
記載されている。すなわち、トシル酸スプラタストは、
例えば、（±）−｛２−[４−（３−エトキシ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル]エチル｝
メチルスルフィドとｐ−トルエンスルホン酸メチルとを
反応させることにより製造することができる。
【００１０】本発明で用いるＩｇＥ抗体産生抑制剤は、
後述する試験例より明らかなように、優れたＩｇＥ抗体
産生抑制作用を有するので、眼局所の抗アレルギー剤と
して用いることができる。
後述する試験例より明らかなように、優れたＩｇＥ抗体
産生抑制作用を有するので、眼局所の抗アレルギー剤と
して用いることができる。
【００１１】本発明の眼局所抗アレルギー剤は、例え
ば、トシル酸スプラタストを、通常、それ自体公知の薬
理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合
し、公知の方法に従って、例えば、点眼剤（点眼用溶液
または点眼用懸濁液）、眼軟膏剤などの非経口剤として
製剤化することができる。
ば、トシル酸スプラタストを、通常、それ自体公知の薬
理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤などと混合
し、公知の方法に従って、例えば、点眼剤（点眼用溶液
または点眼用懸濁液）、眼軟膏剤などの非経口剤として
製剤化することができる。
【００１２】例えば、本発明の抗アレルギー剤を点眼剤
として用いる場合は、本発明の目的を損なわない限り、
点眼剤に通常配合される緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐ
Ｈ調整剤、増粘剤、キレート剤などの添加剤を適宜に添
加してもよい。
として用いる場合は、本発明の目的を損なわない限り、
点眼剤に通常配合される緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐ
Ｈ調整剤、増粘剤、キレート剤などの添加剤を適宜に添
加してもよい。
【００１３】緩衝剤としては、例えば、リン酸塩緩衝
剤，ホウ酸塩緩衝剤，クエン酸塩緩衝剤，酒石酸塩緩衝
剤，酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
剤，ホウ酸塩緩衝剤，クエン酸塩緩衝剤，酒石酸塩緩衝
剤，酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
【００１４】等張化剤としては、例えば、ソルビトー
ル，グルコース，マンニトールなどの糖類、グリセリ
ン，ポリエチレングリコール，プロピレングリコールな
どの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類など
が挙げられる。
ル，グルコース，マンニトールなどの糖類、グリセリ
ン，ポリエチレングリコール，プロピレングリコールな
どの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類など
が挙げられる。
【００１５】防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチ
ル，パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香
酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロ
ブタノールなどが挙げられる。
ニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチ
ル，パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香
酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロ
ブタノールなどが挙げられる。
【００１６】ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢
酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムな
どが挙げられる。
酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムな
どが挙げられる。
【００１７】増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースおよびその塩などが挙げられ
る。
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースおよびその塩などが挙げられ
る。
【００１８】キレート剤としては、例えば、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム
などが挙げられる。
トリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム
などが挙げられる。
【００１９】また、本発明の抗アレルギー剤を眼軟膏剤
として用いる場合、その眼軟膏基剤としては、精製ラノ
リン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィンなど
が適宜に用いられる。
として用いる場合、その眼軟膏基剤としては、精製ラノ
リン、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィンなど
が適宜に用いられる。
【００２０】さらに、本発明の抗アレルギー剤には、本
発明の目的に反しない限り、さらに他の抗アレルギー剤
の１種または２種以上を適宜加えてもよい。
発明の目的に反しない限り、さらに他の抗アレルギー剤
の１種または２種以上を適宜加えてもよい。
【００２１】また、本発明の抗アレルギー剤には、本発
明の目的に反しない限り、本発明の抗アレルギー剤の他
に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
明の目的に反しない限り、本発明の抗アレルギー剤の他
に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。
【００２２】本発明の抗アレルギー剤は、例えばアレル
ギー性結膜炎、春季カタル、花粉症などのアレルギー性
疾患の哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、サルなど）に眼局所投与することができる。
本発明の抗アレルギー剤の投与量は、投与ルート，症
状，患者の年齢，体重などに応じて適宜選択できるが、
例えば、成人のアレルギー性疾患に罹患した患者に点眼
剤として用いる場合は、有効成分であるトシル酸スプラ
タストを０.０１〜１０.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０
５〜５.０ｗ／ｖ％、より好ましくは０.２〜２.０ｗ／
ｖ％含有する点眼剤として、症状に応じて１回量１〜数
滴を１日１〜６回投与することが望ましい。
ギー性結膜炎、春季カタル、花粉症などのアレルギー性
疾患の哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、サルなど）に眼局所投与することができる。
本発明の抗アレルギー剤の投与量は、投与ルート，症
状，患者の年齢，体重などに応じて適宜選択できるが、
例えば、成人のアレルギー性疾患に罹患した患者に点眼
剤として用いる場合は、有効成分であるトシル酸スプラ
タストを０.０１〜１０.０ｗ／ｖ％、好ましくは０.０
５〜５.０ｗ／ｖ％、より好ましくは０.２〜２.０ｗ／
ｖ％含有する点眼剤として、症状に応じて１回量１〜数
滴を１日１〜６回投与することが望ましい。
【００２３】また、眼軟膏剤として用いる場合は、有効
成分であるトシル酸スプラタストを０.０１〜１０ｗ／
ｗ％、好ましくは０.１〜５ｗ／ｗ％含有する眼軟膏剤
として、症状に応じて１日１〜６回程度投与するのが望
ましい。
成分であるトシル酸スプラタストを０.０１〜１０ｗ／
ｗ％、好ましくは０.１〜５ｗ／ｗ％含有する眼軟膏剤
として、症状に応じて１日１〜６回程度投与するのが望
ましい。
【００２４】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳
細に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。
細に説明し、試験例により本発明の効果を明らかにする
が、これらは単なる例示であって、これらにより本発明
の範囲が限定されるものではない。
【００２５】
【実施例】実施例１ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト ２.０ ｇ 塩化ナトリウム ０.９ ｇ リン酸二水素ナトリウム ０.１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 （ｐＨ６.０） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００２６】実施例２ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト ０.５ ｇ 濃グリセリン ２.６ ｇ 酢酸ナトリウム ０.１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ 希塩酸 適量 （ｐＨ５.０） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００２７】実施例３ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト ０.０５ ｇ マンニトール ５.０ ｇ 酢酸ナトリウム ０.１ ｇ クロロブタノール ０.２ ｇ 塩化ベンゼトニウム ０.００５ｇ 希塩酸 適量 （ｐＨ４.０） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００２８】実施例４ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト １.０ ｇ 濃グリセリン ２.６ ｇ 酢酸ナトリウム ０.０５ ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.１ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２ ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１ ｇ 希塩酸 適量 （ｐＨ５.５） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００２９】実施例５ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト ０.３ ｇ 塩化ナトリウム ０.９ ｇ クエン酸ナトリウム ０.０２ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２ ｇ クロロブタノール ０.１ ｇ 酢酸 適量 （ｐＨ４.５） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００３０】実施例６ 眼軟膏剤 常法に従い、次の処方で眼軟膏剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト １.０ ｇ 流動パラフィン １.０ ｇ 白色ワセリン 適量 全量１００ｇ
【００３１】実施例７ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト ２.０ ｇ 濃グリセリン ２.６ ｇ リン酸二水素ナトリウム ０.１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 （ｐＨ６.０） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００３２】実施例８ 点眼剤 常法に従い、次の処方で点眼剤を調製した。 成 分 量 トシル酸スプラタスト ０.５ ｇ 塩化ナトリウム ０.９ ｇ 酢酸ナトリウム ０.１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ 希塩酸 適量 （ｐＨ４.５） 滅菌精製水を加えて全量で１００ｍｌにした。
【００３３】試験例１ マウス結膜免疫後の耳傍リンパ
節からのＩｇＥ抗体産生の経時変化 ＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウスにジニトロフェニル化アスカ
リス抽出物（dinitrophenylated ascaris extract、以
下、ＤＮＰ−Ａｓと略称する）４μｇおよび水酸化アル
ミニウムゲル（アラム、以下、Alumと略称する）６０μ
ｇを含む生理食塩液１０μｌを、マウスの右眼眼瞼結膜
下に２７Ｇ針を用いて注射して免疫した。次いで、経日
的に耳傍リンパ節、脾臓、腸間膜リンパ節を摘出し、こ
れらの器官からの２×１０6 個の細胞を０.２ｍｌのロ
スウェル・パーク・メモリアル・インスチチュート（Ro
swell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ））１６４
０培地中で４日間培養し、分泌された抗ジニトロフェニ
ルＩｇＥを抗トリニトロフェニル（以下、ＴＮＰと略称
する）ＩｇＥとしてＥＬＩＳＡ法（Enzyme-linkedImmun
osorbent Assay）にて定量した。その結果を図１に示
す。また、経時的に血清中のＩｇＥ抗体量も測定した。
その結果を図２に示す。さらに、各種のリンパ節器官
（耳傍リンパ節、脾臓、腸間膜リンパ節）からのＩｇＥ
抗体産生量も測定した。その結果を図３に示す。
節からのＩｇＥ抗体産生の経時変化 ＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウスにジニトロフェニル化アスカ
リス抽出物（dinitrophenylated ascaris extract、以
下、ＤＮＰ−Ａｓと略称する）４μｇおよび水酸化アル
ミニウムゲル（アラム、以下、Alumと略称する）６０μ
ｇを含む生理食塩液１０μｌを、マウスの右眼眼瞼結膜
下に２７Ｇ針を用いて注射して免疫した。次いで、経日
的に耳傍リンパ節、脾臓、腸間膜リンパ節を摘出し、こ
れらの器官からの２×１０6 個の細胞を０.２ｍｌのロ
スウェル・パーク・メモリアル・インスチチュート（Ro
swell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ））１６４
０培地中で４日間培養し、分泌された抗ジニトロフェニ
ルＩｇＥを抗トリニトロフェニル（以下、ＴＮＰと略称
する）ＩｇＥとしてＥＬＩＳＡ法（Enzyme-linkedImmun
osorbent Assay）にて定量した。その結果を図１に示
す。また、経時的に血清中のＩｇＥ抗体量も測定した。
その結果を図２に示す。さらに、各種のリンパ節器官
（耳傍リンパ節、脾臓、腸間膜リンパ節）からのＩｇＥ
抗体産生量も測定した。その結果を図３に示す。
【００３４】以上の結果より、眼局所感作によるＩｇＥ
抗体の産生は耳傍リンパ節のみで行われていることが判
明し（図３参照）、また、ＩｇＥ抗体産生は８日目頃か
ら急に上昇することが判った（図１および図２参照）。
従って、眼における局所適用によりＩｇＥ抗体産生抑制
作用を有する薬物を探索するには、近傍のリンパ節細胞
によるＩｇＥ抗体産生量を測定すればよいことが判っ
た。また、ＩｇＥ抗体量の測定は少なくとも感作８日目
以降に行うのがよいことが判った。
抗体の産生は耳傍リンパ節のみで行われていることが判
明し（図３参照）、また、ＩｇＥ抗体産生は８日目頃か
ら急に上昇することが判った（図１および図２参照）。
従って、眼における局所適用によりＩｇＥ抗体産生抑制
作用を有する薬物を探索するには、近傍のリンパ節細胞
によるＩｇＥ抗体産生量を測定すればよいことが判っ
た。また、ＩｇＥ抗体量の測定は少なくとも感作８日目
以降に行うのがよいことが判った。
【００３５】試験例２ マウスＩｇＥ抗体産生に対する
トシル酸スプラタストの効果 使用動物：体重約１５ｇのＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス１
１１匹を用いた。 被験薬物および群設定：上記のマウス１１１匹を、下記
の各被験薬物に対する例数が（ ）内に記載した数字と
なるように群設定した。 生理食塩液点眼群（２０匹） ０.０５ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１８
匹） ０.２ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１９匹） ０.５ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１９匹） ２.０ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１９匹） トシル酸スプラタスト５mg／kg経口投与群（１６匹）。 被験薬物投与：上記の各被験薬物の中、点眼群について
は、各マウスに、感作５日前から２０日間、１日４回、
１回４μｌを右眼に点眼した。また、経口投与群につい
ては、各マウスに、１日１回１００μｌを経口投与し
た。 感作：ＤＮＰ−Ａｓ４μｇおよびＡｌｕｍ６０μｇを含
む生理食塩液１０μｌを、各マウスの右眼眼瞼結膜下に
２７Ｇ針を用いて注射した。
トシル酸スプラタストの効果 使用動物：体重約１５ｇのＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウス１
１１匹を用いた。 被験薬物および群設定：上記のマウス１１１匹を、下記
の各被験薬物に対する例数が（ ）内に記載した数字と
なるように群設定した。 生理食塩液点眼群（２０匹） ０.０５ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１８
匹） ０.２ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１９匹） ０.５ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１９匹） ２.０ｗ／ｖ％トシル酸スプラタスト点眼群（１９匹） トシル酸スプラタスト５mg／kg経口投与群（１６匹）。 被験薬物投与：上記の各被験薬物の中、点眼群について
は、各マウスに、感作５日前から２０日間、１日４回、
１回４μｌを右眼に点眼した。また、経口投与群につい
ては、各マウスに、１日１回１００μｌを経口投与し
た。 感作：ＤＮＰ−Ａｓ４μｇおよびＡｌｕｍ６０μｇを含
む生理食塩液１０μｌを、各マウスの右眼眼瞼結膜下に
２７Ｇ針を用いて注射した。
【００３６】測定実施：感作１４日後に各マウスを屠殺
し、右側耳傍リンパ節および血液２００μｌを採取し
た。いずれの群も耳傍リンパ節は個体別にカルチャー
し、最小必須培地（Minimum Essential Medium、以下、
ＭＥＭと略称する。）でよく洗いながらメッシュを通
し、１５００ｒｐｍで５分間遠心した。沈渣にＲＰＭＩ
１６４０培地４５０μｌを加え、２００μｌをウェル
（well）に取って、測定はデュプリケート（duplicat
e）で行い、４日間培養し、ビーズ法でＩｇＥ抗体を測
定した。血液は、血清を分離後、凍結保存し、他のサン
プルと同時にＩｇＥ抗体を測定した。
し、右側耳傍リンパ節および血液２００μｌを採取し
た。いずれの群も耳傍リンパ節は個体別にカルチャー
し、最小必須培地（Minimum Essential Medium、以下、
ＭＥＭと略称する。）でよく洗いながらメッシュを通
し、１５００ｒｐｍで５分間遠心した。沈渣にＲＰＭＩ
１６４０培地４５０μｌを加え、２００μｌをウェル
（well）に取って、測定はデュプリケート（duplicat
e）で行い、４日間培養し、ビーズ法でＩｇＥ抗体を測
定した。血液は、血清を分離後、凍結保存し、他のサン
プルと同時にＩｇＥ抗体を測定した。
【００３７】その結果を、耳傍リンパ節については表１
に、血清については表２に、それぞれ示す。
に、血清については表２に、それぞれ示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】表１に示した結果から明らかなように、ト
シル酸スプラタスト点眼は、耳傍リンパ節細胞におい
て、０.２〜０.５ｗ／ｖ％という低濃度で有意なＩｇＥ
抗体産生抑制効果を示した。これに対して、トシル酸ス
プラタスト経口投与においては、０.５ｗ／ｖ％トシル
酸スプラタスト点眼の濃度に相当する５mg／kgを投与し
ても有意なＩｇＥ抗体産生抑制効果を示さなかった。さ
らに、表２に示した結果から明らかなように、トシル酸
スプラタスト点眼およびトシル酸スプラタスト経口投与
は、いずれの濃度においても血清中ＩｇＥ抗体レベルに
影響を与えなかった。これらのことから、眼局所感作に
よるＩｇＥ抗体の産生は耳傍リンパ節で行われており
（試験例１参照）、トシル酸スプラタストは眼局所のみ
において優れたＩｇＥ抗体産生抑制効果を示すことが判
った。
シル酸スプラタスト点眼は、耳傍リンパ節細胞におい
て、０.２〜０.５ｗ／ｖ％という低濃度で有意なＩｇＥ
抗体産生抑制効果を示した。これに対して、トシル酸ス
プラタスト経口投与においては、０.５ｗ／ｖ％トシル
酸スプラタスト点眼の濃度に相当する５mg／kgを投与し
ても有意なＩｇＥ抗体産生抑制効果を示さなかった。さ
らに、表２に示した結果から明らかなように、トシル酸
スプラタスト点眼およびトシル酸スプラタスト経口投与
は、いずれの濃度においても血清中ＩｇＥ抗体レベルに
影響を与えなかった。これらのことから、眼局所感作に
よるＩｇＥ抗体の産生は耳傍リンパ節で行われており
（試験例１参照）、トシル酸スプラタストは眼局所のみ
において優れたＩｇＥ抗体産生抑制効果を示すことが判
った。
【００４１】試験例３ トシル酸スプラタストの急性毒
性試験 ｄｄＹ系雄性マウス（体重約２０ｇ）を使用し、トシル
酸スプラタストを生理食塩液に溶解し、腹腔内投与し、
５０％致死量ＬＤ50（mg／kg）をアップダウン法により
求めた。その結果、トシル酸スプラタストのＬＤ50は２
５４mg／kgであった。
性試験 ｄｄＹ系雄性マウス（体重約２０ｇ）を使用し、トシル
酸スプラタストを生理食塩液に溶解し、腹腔内投与し、
５０％致死量ＬＤ50（mg／kg）をアップダウン法により
求めた。その結果、トシル酸スプラタストのＬＤ50は２
５４mg／kgであった。
【００４２】
【発明の効果】本発明の抗アレルギー剤は、優れたＩｇ
Ｅ抗体産生抑制作用を有するので、眼局所の抗アレルギ
ー剤として好適に用いられる。
Ｅ抗体産生抑制作用を有するので、眼局所の抗アレルギ
ー剤として好適に用いられる。
【図１】 マウス結膜免疫後の耳傍リンパ節からのＩｇ
Ｅ抗体産生の経時変化を示すグラフである。横軸は感作
後の日数（日）を、縦軸は抗ＴＮＰ ＩｇＥ量（ng／m
l）を示す。
Ｅ抗体産生の経時変化を示すグラフである。横軸は感作
後の日数（日）を、縦軸は抗ＴＮＰ ＩｇＥ量（ng／m
l）を示す。
【図２】 摘出した頸部リンパ節細胞から分泌された血
清中のＩｇＥ抗体産生の経時変化を示すグラフである。
横軸は感作後の日数（日）を、縦軸は抗ＴＮＰ ＩｇＥ
量（ng／ml）を示す。
清中のＩｇＥ抗体産生の経時変化を示すグラフである。
横軸は感作後の日数（日）を、縦軸は抗ＴＮＰ ＩｇＥ
量（ng／ml）を示す。
【図３】 感作８日後の各種リンパ節細胞（耳傍リンパ
節、脾臓、腸間膜リンパ節）からのＩｇＥ抗体産生を示
すグラフである。縦軸は抗ＴＮＰ ＩｇＥ量（ｎｇ／ｍ
ｌ）を示す。
節、脾臓、腸間膜リンパ節）からのＩｇＥ抗体産生を示
すグラフである。縦軸は抗ＴＮＰ ＩｇＥ量（ｎｇ／ｍ
ｌ）を示す。
図３中、符号１、２および３は以下の器官についての測
定であることを示す。 １：耳傍リンパ節、２：脾臓、３：腸間膜リンパ節
定であることを示す。 １：耳傍リンパ節、２：脾臓、３：腸間膜リンパ節
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/08 Ａ６１Ｋ 9/08 Ｇ Ｖ // Ｃ０７Ｃ 381/12 Ｃ０７Ｃ 381/12 (72)発明者 徳持 史紀 兵庫県神戸市西区南別府４丁目366番地 の１ 402号 (72)発明者 奥村 敦司 兵庫県西宮市小松北町２丁目４番５号 グランジュール武庫川202号 (56)参考文献 特開 昭58−201718（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−25145（ＪＰ，Ａ) ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＯ ＸＩＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣ ＥＳ，ＶＯＬ．17，ＳＵＰＰＬＥＭＥＮ Ｔ ▲ＩＩ▼，（1992） Ｐ．39−67
Claims (6)
- 【請求項１】 ＩｇＥ抗体産生抑制剤である式（Ｉ）： 【化１】 で表される（±）−｛２−［４−（３−エトキシ−２−
ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル］エチ
ル｝ジメチルスルホニウムｐ−トルエンスルホネートを
有効成分とする眼局所抗アレルギー剤。 - 【請求項２】 剤形が点眼剤である請求項１記載の抗ア
レルギー剤。 - 【請求項３】 式（Ｉ）で表される化合物を０.０１〜
１０.０ｗ／ｖ％含有する請求項２記載の抗アレルギー
剤。 - 【請求項４】 式（Ｉ）で表される化合物を０.０５〜
５.０ｗ／ｖ％含有する請求項２記載の抗アレルギー
剤。 - 【請求項５】 式（Ｉ）で表される化合物を０.０２〜
２.０ｗ／ｖ％含有する請求項２記載の抗アレルギー
剤。 - 【請求項６】 剤形が眼軟膏剤である請求項１の抗アレ
ルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6099561A JP2746832B2 (ja) | 1993-05-14 | 1994-05-13 | 眼局所抗アレルギー剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11279593 | 1993-05-14 | ||
| JP5-112795 | 1993-05-14 | ||
| JP6099561A JP2746832B2 (ja) | 1993-05-14 | 1994-05-13 | 眼局所抗アレルギー剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0725758A JPH0725758A (ja) | 1995-01-27 |
| JP2746832B2 true JP2746832B2 (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=26440695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6099561A Expired - Lifetime JP2746832B2 (ja) | 1993-05-14 | 1994-05-13 | 眼局所抗アレルギー剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2746832B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996033741A1 (fr) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Remede pour maladies allergiques, a appliquer dans la region du nez |
| JP2970505B2 (ja) * | 1995-11-21 | 1999-11-02 | 日本電気株式会社 | 半導体デバイスの配線電流観測方法、検査方法および装置 |
| JPWO2005063253A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2007-12-13 | 大鵬薬品工業株式会社 | アレルギー症状治療用医薬組成物 |
| WO2006127945A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Neuron Systems | Compositions and methods of treating retinal disease |
| US10426790B2 (en) * | 2016-02-28 | 2019-10-01 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of allergic eye conditions with cyclodextrins |
| EP3833660A4 (en) | 2018-08-06 | 2022-05-11 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES |
| JP2022502499A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | ドライアイ疾患を処置するための製剤 |
| US11786518B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-10-17 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59167564A (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | スルホニウム化合物 |
| JPS60152459A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-10 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | スルホニウム化合物 |
| JPS59170062A (ja) * | 1983-03-16 | 1984-09-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | スルホニウム誘導体 |
| US4691018A (en) * | 1985-05-23 | 1987-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents |
| US5145501A (en) * | 1991-11-12 | 1992-09-08 | Rohm And Haas Company | Bromate stabilizers for 3-isothiazolones |
-
1994
- 1994-05-13 JP JP6099561A patent/JP2746832B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，ＶＯＬ．１７，ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴ ▲ＩＩ▼，（１９９２） Ｐ．３９−６７ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0725758A (ja) | 1995-01-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19980106 |