JPH1067684A - 涙液分泌促進剤 - Google Patents
涙液分泌促進剤Info
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- JPH1067684A JPH1067684A JP9158590A JP15859097A JPH1067684A JP H1067684 A JPH1067684 A JP H1067684A JP 9158590 A JP9158590 A JP 9158590A JP 15859097 A JP15859097 A JP 15859097A JP H1067684 A JPH1067684 A JP H1067684A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドライアイ等に有効な涙液分泌促進剤を提供
する。 【解決手段】 セロトニン受容体リガンド、例えば特定
構造のアミノアルコキシビベンジル類を有効成分として
含有する。
する。 【解決手段】 セロトニン受容体リガンド、例えば特定
構造のアミノアルコキシビベンジル類を有効成分として
含有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はセロトニン受容体の
リガンドを有効成分とする涙液分泌促進剤に関するもの
である。
リガンドを有効成分とする涙液分泌促進剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】ドライアイ、眼球乾燥症、乾燥性角膜炎
などと診断される、涙液の不足に起因する疾患に多数の
人が悩んでいる。これらの疾患の大きな原因の一つは、
シェーグレン症候群と称されている自己免疫異常である
とされており、この観点からの治療の可能性が検討され
ている（あたらしい眼科、１１ (８）、１１８７〜１１
９５頁，１９９４年）。また、シェーグレン症候群の眼
球乾燥症に対して、アネトールトリチオンが涙液分泌を
促進することが報告されている（診断と新薬、第２６
巻、１１号、１０５〜１２７頁、１９８９年）。さらに
ビタミンＡの点眼がドライアイに有効であることも報告
されている（あたらしい眼科、１０（１０）、１６８５
〜１６８６頁、１９９３年）。
などと診断される、涙液の不足に起因する疾患に多数の
人が悩んでいる。これらの疾患の大きな原因の一つは、
シェーグレン症候群と称されている自己免疫異常である
とされており、この観点からの治療の可能性が検討され
ている（あたらしい眼科、１１ (８）、１１８７〜１１
９５頁，１９９４年）。また、シェーグレン症候群の眼
球乾燥症に対して、アネトールトリチオンが涙液分泌を
促進することが報告されている（診断と新薬、第２６
巻、１１号、１０５〜１２７頁、１９８９年）。さらに
ビタミンＡの点眼がドライアイに有効であることも報告
されている（あたらしい眼科、１０（１０）、１６８５
〜１６８６頁、１９９３年）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このようにドライアイ
等の涙液不足に起因する疾患に対する薬剤は種々検討さ
れているが、未だ満足すべきものは見出されていない。
従って本発明は、涙液分泌を促進する新たな薬剤を提供
することを目的としている。
等の涙液不足に起因する疾患に対する薬剤は種々検討さ
れているが、未だ満足すべきものは見出されていない。
従って本発明は、涙液分泌を促進する新たな薬剤を提供
することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明に係る涙液分泌促
進剤は、セロトニン受容体のリガンドを有効成分とする
ものである。この発明の好ましい態様によれば、セロト
ニン受容体（２）のリガンドを有効成分とする上記涙液
分泌促進剤；セロトニン（２）の拮抗剤を有効成分とす
る上記涙液分泌促進剤；セロトニン受容体（２）の拮抗
剤が下記式（１）
進剤は、セロトニン受容体のリガンドを有効成分とする
ものである。この発明の好ましい態様によれば、セロト
ニン受容体（２）のリガンドを有効成分とする上記涙液
分泌促進剤；セロトニン（２）の拮抗剤を有効成分とす
る上記涙液分泌促進剤；セロトニン受容体（２）の拮抗
剤が下記式（１）
【０００５】
【化５】
【０００６】〔ただし、式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジ
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水
素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−
ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数
を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式
中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）または
ン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジ
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水
素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−
ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数
を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式
中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）または
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ａはカルボキシル基で置換されて
いてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わ
し、ｍは０〜５の整数を表わす。〕で表される上記涙液
分泌促進剤；セロトニン受容体（２）の拮抗剤が下記式
（２）
いてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わ
し、ｍは０〜５の整数を表わす。〕で表される上記涙液
分泌促進剤；セロトニン受容体（２）の拮抗剤が下記式
（２）
【０００９】
【化７】
【００１０】で表される上記涙液分泌促進剤；セロトニ
ン受容体（２）の拮抗剤が下記式（３）
ン受容体（２）の拮抗剤が下記式（３）
【００１１】
【化８】
【００１２】で表される上記涙液分泌促進剤；ドライア
イ、乾燥性角膜炎および眼球乾燥症のいずれかの予防お
よび／または治療剤である上記涙液分泌促進剤；点眼
剤、経口剤、注射剤または軟膏剤である上記涙液分泌促
進剤が提供される。
イ、乾燥性角膜炎および眼球乾燥症のいずれかの予防お
よび／または治療剤である上記涙液分泌促進剤；点眼
剤、経口剤、注射剤または軟膏剤である上記涙液分泌促
進剤が提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明について詳細に説明する
と、セロトニン受容体については広範囲の研究がなされ
ており、その成果の一つとしてセロトニン受容体のリガ
ンドに種々の生理作用のあることが報告されている（Ｐ
ＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷＳ Ｖｏ
ｌ．４４（３） ４０１）。しかし、セロトニン受容体
のリガンドが涙液分泌促進作用を有することは未だ報告
されておらず、本発明者らにより初めて見出されたもの
である。
と、セロトニン受容体については広範囲の研究がなされ
ており、その成果の一つとしてセロトニン受容体のリガ
ンドに種々の生理作用のあることが報告されている（Ｐ
ＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷＳ Ｖｏ
ｌ．４４（３） ４０１）。しかし、セロトニン受容体
のリガンドが涙液分泌促進作用を有することは未だ報告
されておらず、本発明者らにより初めて見出されたもの
である。
【００１４】セロトニン受容体はいくつものタイプに分
類されており、そしてそれぞれのタイプの受容体につい
て多数のリガンドが知られている。本発明ではこれらの
リガンドのいずれも用いることができるが、なかでも受
容体（２）のリガンドを用いるのが好ましい。このよう
なリガンドのいくつかを例示すると、アゴニストである
１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−２
−アミノプロパン（ＤＯＢ）、１−（２，５−ジメトキ
シ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯ
Ｉ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン（ＹＦＭＰＰ）、アンタゴニストであるクロロプロ
マジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、リタンセ
リン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ケタンセリン（ｋｅｔ
ａｎｓｅｒｉｎ）、シナセリン（ｃｉｎａｎｓｅｒｉ
ｎ）、ブタクラモール（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）、メテ
ルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）などがあげられる
（ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷＳ
Ｖｏｌ．４４（３） ４０１）。 なかでも好ましいの
は下記式（１）で表わされるアンタゴニストであるアミ
ノアルコキシビベンジル類並びに薬学上許容し得るその
塩及びそれらの溶媒和物である（なお、本明細書におい
て塩とは、エステルをも包含する広義の意味であ
る。）。
類されており、そしてそれぞれのタイプの受容体につい
て多数のリガンドが知られている。本発明ではこれらの
リガンドのいずれも用いることができるが、なかでも受
容体（２）のリガンドを用いるのが好ましい。このよう
なリガンドのいくつかを例示すると、アゴニストである
１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−２
−アミノプロパン（ＤＯＢ）、１−（２，５−ジメトキ
シ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン（ＤＯ
Ｉ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン（ＹＦＭＰＰ）、アンタゴニストであるクロロプロ
マジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、リタンセ
リン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）、ケタンセリン（ｋｅｔ
ａｎｓｅｒｉｎ）、シナセリン（ｃｉｎａｎｓｅｒｉ
ｎ）、ブタクラモール（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）、メテ
ルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）などがあげられる
（ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷＳ
Ｖｏｌ．４４（３） ４０１）。 なかでも好ましいの
は下記式（１）で表わされるアンタゴニストであるアミ
ノアルコキシビベンジル類並びに薬学上許容し得るその
塩及びそれらの溶媒和物である（なお、本明細書におい
て塩とは、エステルをも包含する広義の意味であ
る。）。
【００１５】
【化９】
【００１６】〔ただし、式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジ
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水
素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−
ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数
を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式
中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）または
ン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジ
アルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン
原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水
素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−
ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数
を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式
中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）または
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ａはカルボキシル基で置換されて
いてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わ
し、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 （１）式の化合物は、セロトニン拮抗剤として、脳循環
障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、
血栓生成および血管収縮に基づく種々の微小循環障害の
改善に有効であることが知られており（特開平２−３０
４０２２）、また緑内障の治療や眼圧降下に有効である
ことも知られている（特開平８−２０５３１）。しか
し、この化合物が涙液分泌促進作用を有することは、全
く予想外のことである。
いてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わ
し、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 （１）式の化合物は、セロトニン拮抗剤として、脳循環
障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、
血栓生成および血管収縮に基づく種々の微小循環障害の
改善に有効であることが知られており（特開平２−３０
４０２２）、また緑内障の治療や眼圧降下に有効である
ことも知られている（特開平８−２０５３１）。しか
し、この化合物が涙液分泌促進作用を有することは、全
く予想外のことである。
【００１９】（１）式の化合物について更に具体的に説
明すると、式中、Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子
等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ
基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6の
ジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ2は水素原子；塩素原
子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ
基、ブトキシ基等のＣ 1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わす。
Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −
ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わ
す。）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l
−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表
わす。Ｒ4はアミノ基若しくはメチルアミノ基、エチル
アミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メ
チルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１
〜２個有するアミノ基を表わすか、又はトリメチレンア
ミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペン
タメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換して
いてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
明すると、式中、Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子
等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ
基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6の
ジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ2は水素原子；塩素原
子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ
基、ブトキシ基等のＣ 1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わす。
Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −
ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わ
す。）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｃ
Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l
−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表
わす。Ｒ4はアミノ基若しくはメチルアミノ基、エチル
アミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メ
チルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１
〜２個有するアミノ基を表わすか、又はトリメチレンア
ミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペン
タメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換して
いてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００２０】（１）式の化合物のうち、本発明で用いる
のに好ましいもののいくつかを表−１に示す。
のに好ましいもののいくつかを表−１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】これらのなかでも、アミノアルコキシ基−
ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の
２−位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ1は水素
原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアル
キルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、
Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有する
アミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基
を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好
ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好ましい。特に好
ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子で
あり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であ
るＮｏ．１５の化合物（以下、これを「Ｍ−１」とい
う）及びそのコハク酸エステルであるＮＯ．１４の化合
物である。
ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の
２−位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ1は水素
原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアル
キルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、
Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有する
アミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基
を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好
ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好ましい。特に好
ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子で
あり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であ
るＮｏ．１５の化合物（以下、これを「Ｍ−１」とい
う）及びそのコハク酸エステルであるＮＯ．１４の化合
物である。
【００２４】本発明では、一般式（１）で表わされる化
合物の薬学的に許容される塩も用いることができる。こ
のような塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、ア
ジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされ
る化合物やその塩の溶媒和物、例えば水和物も用いるこ
とができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式
（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メ
トキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチ
ルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩
（以下、これを「塩酸サルポグレラート」という）であ
る。
合物の薬学的に許容される塩も用いることができる。こ
のような塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、ア
ジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされ
る化合物やその塩の溶媒和物、例えば水和物も用いるこ
とができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式
（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メ
トキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチ
ルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩
（以下、これを「塩酸サルポグレラート」という）であ
る。
【００２５】
【化１１】
【００２６】本発明で用いる一般式（１）のアミノアル
コキシビベンジル類は前述の如く公知化合物であり、特
開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準
じた方法により、容易に合成できる。本発明に係る涙液
分泌促進剤は、眼刺激性を伴なわずに涙液の分泌を促進
するのでドライアイ、乾燥性角膜炎、眼球乾燥症など、
涙液分泌の促進や角膜の保護が必要とされる諸疾患及び
症状の予防、治療に有効である。
コキシビベンジル類は前述の如く公知化合物であり、特
開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準
じた方法により、容易に合成できる。本発明に係る涙液
分泌促進剤は、眼刺激性を伴なわずに涙液の分泌を促進
するのでドライアイ、乾燥性角膜炎、眼球乾燥症など、
涙液分泌の促進や角膜の保護が必要とされる諸疾患及び
症状の予防、治療に有効である。
【００２７】本発明に係る涙液分泌促進剤は、経口剤、
注射剤、点眼剤または軟膏剤として投与される経口剤の
場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤
等の常用の任意の剤型とすることができる。例えばカプ
セル剤の場合には、通常のゼラチンタイプのカプセルが
用いられる。また、錠剤、粉剤の場合には、製剤で常用
されている種々の補助剤を配合することができる。これ
らのカプセル剤、錠剤、粉剤は、通常５〜９５％、好ま
しくは２５〜９０重量％の有効成分を含んでいる。
注射剤、点眼剤または軟膏剤として投与される経口剤の
場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤
等の常用の任意の剤型とすることができる。例えばカプ
セル剤の場合には、通常のゼラチンタイプのカプセルが
用いられる。また、錠剤、粉剤の場合には、製剤で常用
されている種々の補助剤を配合することができる。これ
らのカプセル剤、錠剤、粉剤は、通常５〜９５％、好ま
しくは２５〜９０重量％の有効成分を含んでいる。
【００２８】液剤の場合には、水、ミネラル油、大豆
油、ピーナッツ油、ごま油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等の種々の天然物起源又は合成の
液体が用いられる。経口投与の液剤の場合には、これら
の液体に有効成分が０．５〜２０重量％となるように溶
解ないしは懸濁させればよい。また、香料、糖類、界面
活性剤などの常用の補助剤を含有させることもできる。
油、ピーナッツ油、ごま油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等の種々の天然物起源又は合成の
液体が用いられる。経口投与の液剤の場合には、これら
の液体に有効成分が０．５〜２０重量％となるように溶
解ないしは懸濁させればよい。また、香料、糖類、界面
活性剤などの常用の補助剤を含有させることもできる。
【００２９】注射剤の場合には、生理食塩水に有効成分
を０．５〜２０％、好ましくは１〜１０重量％となるよ
うに含有させればよい。点眼剤の場合には、水に有効成
分が０．００１〜１重量％となるように溶解したもの
に、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、粘稠剤などの常用の各
種の補助剤を適宜添加すればよい。
を０．５〜２０％、好ましくは１〜１０重量％となるよ
うに含有させればよい。点眼剤の場合には、水に有効成
分が０．００１〜１重量％となるように溶解したもの
に、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、粘稠剤などの常用の各
種の補助剤を適宜添加すればよい。
【００３０】緩衝剤としては、たとえばリン酸緩衝剤、
ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸
塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張化剤として
は、たとえばソルビトール、グルコース、マンニトール
などの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの
多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用
いられる。
ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸
塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張化剤として
は、たとえばソルビトール、グルコース、マンニトール
などの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの
多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用
いられる。
【００３１】防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム
塩、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安
息香酸エチルなどのパラヒドロキシ安息香酸エステル
類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソル
ビン酸およびそれらの塩、チメロサール、クロロブタノ
ールなどが用いられる。
ニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム
塩、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安
息香酸エチルなどのパラヒドロキシ安息香酸エステル
類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソル
ビン酸およびそれらの塩、チメロサール、クロロブタノ
ールなどが用いられる。
【００３２】粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが用い
られる。軟膏剤の場合は、ワセリン等の適当な基剤に有
効成分が０．１〜１重量％となるように配合して均一に
混和し、さらに必要に応じて保存剤、安定剤、その他の
適当な添加剤を加えて調製される。
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが用い
られる。軟膏剤の場合は、ワセリン等の適当な基剤に有
効成分が０．１〜１重量％となるように配合して均一に
混和し、さらに必要に応じて保存剤、安定剤、その他の
適当な添加剤を加えて調製される。
【００３３】本発明に係る涙液分泌促進剤の投与量は患
者の年令、体重、症状、疾患の重篤度等により変動し、
最終的には臨床医によって決定されるべきものである
が、一般には有効成分として０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体
重／日、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日
あるいはそれ以上投与される。具体的には、経口剤の場
合には有効成分を５０ｍｇまたは１００ｍｇ含有させて
単位投与剤型とし、それを通常一日１〜３回投与する。
注射剤の場合には有効成分として１０〜３０ｍｇ／回を
通常一日１〜４回投与する。点眼剤の場合には、１日１
〜４回適用する。
者の年令、体重、症状、疾患の重篤度等により変動し、
最終的には臨床医によって決定されるべきものである
が、一般には有効成分として０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体
重／日、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日
あるいはそれ以上投与される。具体的には、経口剤の場
合には有効成分を５０ｍｇまたは１００ｍｇ含有させて
単位投与剤型とし、それを通常一日１〜３回投与する。
注射剤の場合には有効成分として１０〜３０ｍｇ／回を
通常一日１〜４回投与する。点眼剤の場合には、１日１
〜４回適用する。
【００３４】
【実施例】体重が約２〜２．５ｋｇの雄性日本白色家兎
を用いて、塩酸サルポグレラート、Ｍ−１及びケタンセ
リンの涙液分泌促進作用を試験した。塩酸サルポグレラ
ート及びＭ−１は、生理食塩水に各々０．１重量％（ｐ
Ｈ６．５〜７．０及びｐＨ５．５〜５．８）、ケタンセ
リンは生理食塩水に０．４重量％（ｐＨ４．７）となる
ように溶解して用いた。なお、塩酸サルポグレラート及
びＭ−１は特開平昭５８−３２８４７号公報の記載に従
って合成したものを、またケタンセリンは市販品（フナ
コシ社より購入）を使用した。
を用いて、塩酸サルポグレラート、Ｍ−１及びケタンセ
リンの涙液分泌促進作用を試験した。塩酸サルポグレラ
ート及びＭ−１は、生理食塩水に各々０．１重量％（ｐ
Ｈ６．５〜７．０及びｐＨ５．５〜５．８）、ケタンセ
リンは生理食塩水に０．４重量％（ｐＨ４．７）となる
ように溶解して用いた。なお、塩酸サルポグレラート及
びＭ−１は特開平昭５８−３２８４７号公報の記載に従
って合成したものを、またケタンセリンは市販品（フナ
コシ社より購入）を使用した。
【００３５】実施例１ 家兎５羽の眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン（参天
製薬）を３分間隔で２回、各３０μｌ点眼し、３分後に
吸水紙にて結膜嚢内の水分を吸収した後、片眼に塩酸サ
ルポグレラート溶液、他眼に生理食塩水を、それぞれ５
０μｌ点眼した。点眼の３分後に再度吸水紙にて結膜嚢
内の水分を吸収し、さらに１０分後に３ｘ３０ｍｍの大
きさの短冊状濾紙を下眼瞼と球結膜の間に挿入して涙液
を採取し、その重量を測定した。その結果、塩酸サルポ
グレラート溶液を点眼した眼の涙液量が６．０±０．４
ｍｇであったのに対し、生理食塩水を点眼した眼の涙液
量は２．１±０．６ｍｇであり、有意に少なかった。な
お、点眼後に閉眼や舜目等の投与薬剤の眼刺激性を示す
顕著な行動は認められなかった。
製薬）を３分間隔で２回、各３０μｌ点眼し、３分後に
吸水紙にて結膜嚢内の水分を吸収した後、片眼に塩酸サ
ルポグレラート溶液、他眼に生理食塩水を、それぞれ５
０μｌ点眼した。点眼の３分後に再度吸水紙にて結膜嚢
内の水分を吸収し、さらに１０分後に３ｘ３０ｍｍの大
きさの短冊状濾紙を下眼瞼と球結膜の間に挿入して涙液
を採取し、その重量を測定した。その結果、塩酸サルポ
グレラート溶液を点眼した眼の涙液量が６．０±０．４
ｍｇであったのに対し、生理食塩水を点眼した眼の涙液
量は２．１±０．６ｍｇであり、有意に少なかった。な
お、点眼後に閉眼や舜目等の投与薬剤の眼刺激性を示す
顕著な行動は認められなかった。
【００３６】実施例２ 家兎１０羽を用い、５ｘ３０ｍｍの大きさの濾紙を用い
た以外は、実施例１と全く同様の試験を行った。その結
果、塩酸サルポグレラート溶液を点眼した眼の涙液量が
７．４±０．８ｍｇであったのに対し、生理食塩水を点
眼した眼の涙液量は５．１±０．６ｍｇであり、有意に
少なかった。なお、点眼後に閉眼や舜目等の投与薬剤の
眼刺激性を示す顕著な行動は認められなかった。
た以外は、実施例１と全く同様の試験を行った。その結
果、塩酸サルポグレラート溶液を点眼した眼の涙液量が
７．４±０．８ｍｇであったのに対し、生理食塩水を点
眼した眼の涙液量は５．１±０．６ｍｇであり、有意に
少なかった。なお、点眼後に閉眼や舜目等の投与薬剤の
眼刺激性を示す顕著な行動は認められなかった。
【００３７】実施例３ 家兎１０羽の眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン（参
天製薬）を３分間隔で２回、各３０μｌ点眼し、３分後
に吸水紙にて結膜嚢内の水分を吸収した後、片眼にＭ−
１溶液、あるいは生理食塩水を、それぞれ５０μｌ点眼
した。点眼の３分後に再度吸水紙にて結膜嚢内の水分を
吸収し、さらに１０分後および２０分後に５ｘ３０ｍｍ
の大きさの短冊状濾紙を下眼瞼と球結膜の間に挿入して
涙液を採取し、その重量を測定した。その結果、点眼１
０分後における涙液量は、Ｍ−１溶液点眼群が６．７±
０．９ｍｇであったのに対し、生理食塩水点眼群は４．
４±０．５ｍｇであり、点眼２０分後における涙液量
は、Ｍ−１溶液点眼群が７．３±０．７ｍｇであったの
に対し、生理食塩水点眼群は５．１±０．４ｍｇであり
有意に少なかった。なお、点眼後に閉眼や舜目等の投与
薬剤の眼刺激性を示す顕著な行動は認められなかった。
天製薬）を３分間隔で２回、各３０μｌ点眼し、３分後
に吸水紙にて結膜嚢内の水分を吸収した後、片眼にＭ−
１溶液、あるいは生理食塩水を、それぞれ５０μｌ点眼
した。点眼の３分後に再度吸水紙にて結膜嚢内の水分を
吸収し、さらに１０分後および２０分後に５ｘ３０ｍｍ
の大きさの短冊状濾紙を下眼瞼と球結膜の間に挿入して
涙液を採取し、その重量を測定した。その結果、点眼１
０分後における涙液量は、Ｍ−１溶液点眼群が６．７±
０．９ｍｇであったのに対し、生理食塩水点眼群は４．
４±０．５ｍｇであり、点眼２０分後における涙液量
は、Ｍ−１溶液点眼群が７．３±０．７ｍｇであったの
に対し、生理食塩水点眼群は５．１±０．４ｍｇであり
有意に少なかった。なお、点眼後に閉眼や舜目等の投与
薬剤の眼刺激性を示す顕著な行動は認められなかった。
【００３８】実施例４ 家兎５羽を用い、ケタンセリン溶液を家兎の一方の眼に
５０μｌ点眼したところ、著しい流涙が認められた。な
お、閉眼や舜目等の投与薬剤の眼刺激性を示す顕著な行
動は認められなかった。
５０μｌ点眼したところ、著しい流涙が認められた。な
お、閉眼や舜目等の投与薬剤の眼刺激性を示す顕著な行
動は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/08 Ａ６１Ｋ 9/08 Ｗ 31/135 ＡＢＬ 31/135 ＡＢＬ 31/195 31/195 31/215 31/215 31/445 31/445 Ｃ０７Ｄ 211/62 Ｃ０７Ｄ 211/62 295/08 295/08 Ｚ
Claims (11)
- 【請求項１】 セロトニン受容体のリガンドを有効成分
として含有する涙液分泌促進剤。 - 【請求項２】 セロトニン受容体（２）のリガンドを有
効成分として含有する涙液分泌促進剤。 - 【請求項３】 セロトニン受容体（２）の拮抗剤を有効
成分として含有する涙液分泌促進剤。 - 【請求項４】 セロトニン受容体（２）の拮抗剤が、下
記式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル
類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物から
選ばれたものであることを特徴とする請求項３記載の涙
液分泌促進剤。 【化１】 〔ただし、式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1
〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジアルキルア
ミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子または
Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒ
ドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎ
は１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わ
す。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5
およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ8
のアルキル基を表わす。）または 【化２】 （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ
3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜
５の整数を表わす。〕 - 【請求項５】 セロトニン受容体（２）の拮抗剤が、下
記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶
媒和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項
３記載の涙液分泌促進剤。 【化３】 - 【請求項６】 セロトニン受容体（２）の拮抗剤が、下
記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶
媒和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項
３記載の涙液分泌促進剤。 【化４】 - 【請求項７】 ドライアイ、乾燥性角膜炎及び眼球乾燥
症のいずれかの予防及び／又は治療剤であることを特徴
とする請求項１ないし６のいずれかに記載の涙液分泌促
進剤。 - 【請求項８】 点眼剤であることを特徴とする請求項１
ないし７のいずれかに記載の涙液分泌促進剤。 - 【請求項９】 経口剤であることを特徴とする請求項１
ないし７のいずれかに記載の涙液分泌促進剤。 - 【請求項１０】 注射剤であることを特徴とする請求項
１ないし７のいずれかに記載の涙液分泌促進剤。 - 【請求項１１】 軟膏剤であることを特徴とする請求項
１ないし７のいずれかに記載の涙液分泌促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9158590A JPH1067684A (ja) | 1996-06-17 | 1997-06-16 | 涙液分泌促進剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8-155176 | 1996-06-17 | ||
| JP15517696 | 1996-06-17 | ||
| JP9158590A JPH1067684A (ja) | 1996-06-17 | 1997-06-16 | 涙液分泌促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067684A true JPH1067684A (ja) | 1998-03-10 |
Family
ID=26483244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9158590A Pending JPH1067684A (ja) | 1996-06-17 | 1997-06-16 | 涙液分泌促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1067684A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002520355A (ja) * | 1998-07-14 | 2002-07-09 | アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド | 非アレルギー性眼炎症障害を処置および眼新生血管形成を予防する医薬製造のための、１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の使用 |
| US6468998B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| JP2016050180A (ja) * | 2014-08-29 | 2016-04-11 | 学校法人慶應義塾 | 涙液分泌促進組成物 |
| JP2017036298A (ja) * | 2010-09-08 | 2017-02-16 | ウニヴェルスィダッド ミゲル エルナンデス デ エルチェＵｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ Ｍｉｇｕｅｌ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｄｅ Ｅｌｃｈｅ | ドライアイの治療用医薬組成物 |
| JP2017119637A (ja) * | 2015-12-28 | 2017-07-06 | 学校法人慶應義塾 | 涙液分泌促進組成物 |
| JP2020533270A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-11-19 | ザ ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステート ユニバーシティ アンド アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ | 眼の病態を治療するための組成物および方法 |
-
1997
- 1997-06-16 JP JP9158590A patent/JPH1067684A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002520355A (ja) * | 1998-07-14 | 2002-07-09 | アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド | 非アレルギー性眼炎症障害を処置および眼新生血管形成を予防する医薬製造のための、１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の使用 |
| US6468998B1 (en) | 1998-11-02 | 2002-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
| JP2017036298A (ja) * | 2010-09-08 | 2017-02-16 | ウニヴェルスィダッド ミゲル エルナンデス デ エルチェＵｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ Ｍｉｇｕｅｌ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｄｅ Ｅｌｃｈｅ | ドライアイの治療用医薬組成物 |
| JP2019131621A (ja) * | 2010-09-08 | 2019-08-08 | ウニヴェルスィダッド ミゲル エルナンデス デ エルチェＵｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ Ｍｉｇｕｅｌ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｄｅ Ｅｌｃｈｅ | ドライアイの治療用医薬組成物 |
| JP2021107422A (ja) * | 2010-09-08 | 2021-07-29 | ウニヴェルスィダッド ミゲル エルナンデス デ エルチェＵｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ Ｍｉｇｕｅｌ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｄｅ Ｅｌｃｈｅ | ドライアイの治療用医薬組成物 |
| JP2016050180A (ja) * | 2014-08-29 | 2016-04-11 | 学校法人慶應義塾 | 涙液分泌促進組成物 |
| JP2017119637A (ja) * | 2015-12-28 | 2017-07-06 | 学校法人慶應義塾 | 涙液分泌促進組成物 |
| JP2020533270A (ja) * | 2017-05-01 | 2020-11-19 | ザ ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステート ユニバーシティ アンド アグリカルチュラル アンド メカニカル カレッジ | 眼の病態を治療するための組成物および方法 |
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