JP2929384B2 - 涙液分泌刺激剤 - Google Patents

涙液分泌刺激剤

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JP2929384B2
JP2929384B2 JP1504287A JP50428789A JP2929384B2 JP 2929384 B2 JP2929384 B2 JP 2929384B2 JP 1504287 A JP1504287 A JP 1504287A JP 50428789 A JP50428789 A JP 50428789A JP 2929384 B2 JP2929384 B2 JP 2929384B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 アメリカ人の中、眼の症状である涙膜障害者は、数百
万にのぼっている。
現在のところ、欠陥涙膜を、一般に売られている人工
の涙代替製剤と置き換えることが、主な治療法とされて
いる。これらの製剤の最大の欠点は、眼の中における持
続時間が短いということである。患者は、これらの製剤
から快適感を求めるためには、毎時間、何回となく点眼
しなければならない。
最近の開発傾向としては、涙膜を安定化させたり、ま
た特定の患部を回復させたりするような成分を含有する
水溶液に、焦点が当てられている。
通常の涙膜は、次の産生物からなっている。
（１） 涙腺及び副涙腺によって出される分泌液、 （２） 主として、結膜の杯状細胞によって出される粘
液分泌物、 （３） マイボーム腺、並びに眼瞼に溶けるツァイス
（Zeis）腺及びモル腺によって分泌される脂質類。
最内層（0.035μｍ）にあるムチンは、中間水様層を
有する角膜の親油性上皮面を潤す。
水様層（７μｍ）は、溶解された蛋白質、炭水化物、
糖蛋白質、酸素、および無機塩類を含んでいる。外側の
脂質層（0.1μｍ）は、水性成分の蒸発を抑える働きを
する。
乾燥眼症候群、即ち乾性角膜結膜炎（KCS）は、前角
膜における異常な涙膜生理をもたらし、２次的に、多く
の自己免疫疾患を引き起こす。
眼に、慢性的かつ過敏な痛みがあると、患者が気付く
のは言うまでもないが、臨床医は、いろいろな測定法に
より、乾燥眼症候群を診断することができる。
これらの測定法としては、瞬きをしない状態で、涙の
消失時間が10秒以内であるかどうかを調べる方法や、シ
ルメル（Schimer）試験による値が、5mm以内であるかど
うかを調べる方法がある。後者の方法では、標準濾紙小
片を、５分間、下眼瞼内に当てておく。
そのほかの測定法も、有効である。例えば、細隙灯診
察により、通常よりも狭くなっている周辺の涙帯を観察
する方法や、また、沈澱性ムチンや失活細胞の存在を検
出するローズベンガル・ポジティブ染色法がある。
自律神経系に作用する薬剤による刺激によって、水性
涙を出させるのも、１つの方法であるが、それは従来、
全身系路を介して作用させるものでは、成功例が限られ
ており、また投与を、局所系路において行うものでは、
成功例が殆んど見られていない。
例えば、一部の眼科医は、涙の分泌作用を刺激するた
め、コリン作動性のピロカルピンの希薄溶液を経口摂取
することを勧めている。しかし、ピロカルピンには、不
快な副作用があるため、ピロカルピンが広く摂取される
ことはないのが現状である。
全身系路または口経路を刺激して、水性の涙を出させ
ようとすると、副作用として、ピロカルピンや、他のコ
リン作動性製剤のような物質による全身的薬物反応を引
き起こすことがあるので危険である。
また、活性薬剤が身体の中を経由して眼に運ばれてく
るまでに、その効果は相当に低減してしまう。
従来、乾燥眼症候群を治療するため、局所系路投与で
使用しうる有効薬剤は、全く知られていない。
冒頭でも指摘したように、涙代替薬剤による治療は、
眼における保持時間が短いために、好ましいものではな
い。乾煤眼症候群の患者が涙代替薬剤を用いる場合に
は、眼に快適感を維持させるため、毎時間、相当頻繁に
点眼を行なう必要がある。
特に、コンタクトレンズをはめている者にとって、こ
のように保特時間が短いということは、非常に面倒であ
り、涙代替処置が煩わしいものとなる。そのため、乾燥
眼症候群の患者は、実際問題として、コンタクトレンズ
を着用するのは無理である。その理由は、コンタクトレ
ンズをはめて、快適にかつ効果的に使うためには、涙の
生成が絶えず正常に行なわれていなければならないから
である。
従って、局部的に投与しうる有用な催涙剤の出現が切
望される所以である。
本発明の第１の目的は、上記の要求を実現することで
ある。
本発明の第２の目的は、催涙剤として有効に作用する
一連の化合物を合成することである。
本発明の第３の目的は、眼に対して局所的に投与した
際、催涙剤として有効に作用しうる眼科薬剤を提供する
ことである。
本発明の第４の目的は、有効な催涙剤であるととも
に、眼にとって無毒で、かつ安全であり、しかも副作用
を、殆んどまたは全く起こさない局所的薬剤を提供する
ことである。
本発明の第５の目的は、眼内での涙の生成を刺激する
ために、従来市販されている涙代替製剤では欠かせなか
った、一定頻度での点眼を行う必要のない局所的眼科薬
剤を提供することである。
本発明の第６の目的は、眼自体を刺激し、安全かつ効
果的に涙を多く生成させて、乾燥眼症候群を治療する方
法を提供することである。
本発明の第７の目的は、眼科的に有効な催涙剤を局所
的に投与することにより、催涙を起こさせる方法を堤供
することである。
本発明の上記の目的及びその他の目的を達成する手段
は、次の詳細な説明から明らになることと思う。
本発明は、一般式： （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ
１〜５のアルキル基、Ｃ１〜５のヒドロキシアルコキシ
基及びＣ１〜５のアルコキシ基よりなる群から選択され
る基であり、Ｚは、C1〜6のアルキレン基、C1〜6のオキ
シアルキレン基及びC1〜6のアミノアルキレン基よりな
る群から選択される基であり、Ｒは、C1〜6のアルキル
基、C3〜7のシクロアルキル基よりなる群から選択され
る基であり、Ｒ′は、水素、C1〜6のアルキル基、C3〜7
のシクロアルキル基よりなる群から選択される基であ
り、Ｒ″は、水素であり、そして、Ｘは製薬上許容され
る対称アニオンである）の化合物を、該組成物に基づい
て、0.1重量％〜５重量％；及びその化合物のための眼
科的に許容される担体を合有することを特徴とする眼科
的に有効な催涙組成物である。そして、担体が、組成物
のpHを5.5〜7.8にする眼科的に許容される緩衝剤を含有
することが好適である。また、そのpHは、6.8〜7.4の範
囲が更に好適である。眼科的に許容される緩衡剤は、ク
エン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩及び酢酸塩の水
溶性塩の形からなる群から選択されるものが好適であ
る。そして、その組成物は、眼に対して快適性を与える
とともに、その粘度は、４センチポアズ〜100センチポ
アズの範囲にする粘度調整剤を含有することが好適であ
る。また、該粘度調整剤は、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース及びポリアクリルアミドよりなる群から選択され
るものが好適である。該担体は、抗菌剤を含むものが好
適である。該担体は、化学的保存剤を含むものが好適で
ある。
また、眼科用担体は、緩衡剤、粘度調整剤、抗菌剤及
び化学的保存剤を含むものが好適である。そして、該組
成物に対して活性ある該化合物を、0.2重量％〜0.6重量
％を含有するものが好適である。そして、好適には、前
記の化合物は、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−
フェニルエチルアミンの生物学的に許容される塩であ
る。
発明の要約 乾燥眼症候群を治療するため、眼に対して局所的に投
与することができる催涙薬剤が提供される。
この薬剤は、好ましくは、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチル−２−フェニルエチルアミン、および生物学的に
許容しうるその塩のような、局所的に使用しうる眼科的
に活性な化合物を含んでいる。
この好適な化合物、並びに後で説明するものの中に含
まれる他の化合物は、眼科的に許容しうる製薬キャリヤ
ーと混合され、眼に対して局所的に適用した際に、眼に
おける涙の生成を刺激する。そのため、乾燥眼症候群
を、効果的に処置することができる。
この処置は、涙の代替とは異なり、眼そのものを刺激
して、涙を生成させるものであるため、通常の涙代替薬
剤のように、ほぼ１時間ごとに点眼を行なう必要がな
い。
図面の簡単な説明 図は、本発明による活性化合物のいくつかと、従来の
化合物であるブロムヘキシン塩酸とを用いて、正常な家
兎に対して眼の処置を行なった際の結果を示すものであ
る。ブロムヘキシン塩酸は、各種の文献、特に西ドイツ
国の文献に記載されている。この化合物は、催涙剤とし
て、或る程度の効能を有している。
プラウゼ（Prause）による「アクタ・オフタルモロギ
カ（Acta Ophthalmologica）」62,（1984）489〜497ペ
ージ、標題「ショーグレン病における涙液及び唾液の分
泌：ブロムヘキシンによる全身的治療効果（Lacrimal A
nd Salivary Secretion In Sjogrens Syndrome:The Eff
ect of Systemic Treatment With Bromhexine）」、お
よび1984年３月20日に特許されたグルーバー（Gruber）
らによる米国特許第4,436,091号明細書を参照された
い。
発明の詳細な説明 本発明により提供される化合物は、新規なものであ
り、従来、眼に局所的に適用される眼科的に有効な催涙
剤として、その存在は全く知られていなかったものであ
る。
本発明に有用な化合物は、次の一般式 （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C5
のアルキル基、C1〜C5のヒドロキシアルコキシ基、およ
びC1〜C5のアルコキシ基よりなる群から選択される基を
表わし、ＺはC1〜C6のアルキレン基、C1〜C6のオキシア
ルキレン基、およびC1〜C6のアミノアルキレン基よりな
る群から選択される基を表わし、Ｒは、C1〜C6のアルキ
ル基、およびC3〜C7のシクロアルキル基よりなる群から
選択される基を表わし、Ｒ′は、水素、C1〜C6のアルキ
ル基、およびC3〜C7のシクロアルキル基よりなる群から
選択される基を表わし、Ｒ″は、水素、およびC1〜C6の
アルキル基よりなる群から選択される基を表わし、Ｘ
は、製薬的に許容しうる対陰イオンを表わす。） で示されるものである。
Ｙは、オルト、メタ、パラのどの位置でもとることが
でき、かつ水素であることが好ましい。
同様に、Ｚは、Ｙに対し、オメト、メタ、またはパラ
の位置をとることができる部分であるが、Ｙに対してパ
ラの位置であるのが好ましい。この部分は、C1〜C6のア
ルキレン基であるのが好ましく、最も好ましいのは、C2
〜C4のアルキル基である。
Ｒは、C1〜C3のアルキル基が好ましく、メチル基が最
も好ましい。
Ｒ′は、シクロアルキル基が好ましく、最も好ましい
のは、シクロヘキシル基である。
Ｒ″は、水素、またはC1〜C3のアルキル基が好まし
い。
Ｘは、前にも述べたように、製薬的に許容しうるあら
ゆる対陰イオンであり、ハロゲン原子が好ましい。最も
好ましいのは、塩素または臭素である。
上で示した式で表わされる化合物は、第四級アンモニ
ウムイオン塩の形をしている。Ｒ″が水素の場合、化合
物は、第三級アミン塩を表わす。
上述の一般的で示される化合物の生物学的に許容しう
る他の形の塩も使用しうることは、いうまでもない。そ
れらが、局所投与時に眼科的に有効な催涙作用を発揮さ
せるのに必要な有機的構造を有しており、かつ局所投与
のため、薬理学的に使用できる形、つまり、製薬的に使
用しうるキャリヤー中で可溶である形になっておれば、
本発明の薬剤として使用可能である。
本発明の眼科薬剤において使用するために、現在最も
よく知られている活性化合物は、次の式で示されるＮ−
シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミ
ンである。
前記の活性化合物を含有する眼科的に有効な催涙剤
は、通常、眼科的に使用しうるキャリヤーの中で、少量
ではあるが、催涙を起こすのに有効な量の活性化合物を
含んだものである。
活性化合物の量は、通常、約0.1〜約5W/V％の範囲で
あり、好ましくは0.2〜約0.6W/V％である。
前記の範囲の量の活性化合物を、眼科的に使用しうる
適当なキャリヤーに溶解させたものが、催涙作用を有効
に発揮することができることは、次に述べるテストにお
いて実証された。
眼科的に使用しうる好適なキャリヤーは、通常用いら
れているものであり、かつそれらは、眼に刺激を与え
ず、かつ無毒性であること、それに、安全でしかも簡単
に局所投与ができることが必要である。
本発明のために使用される好適なキャリヤーである水
溶性のものは、眼に安全なpHを与える緩衝液、眼に快適
な粘性を与える粘度調整剤、抗生物質製剤、および化学
的保存剤である。
眼科的に使用しうる緩衡液のpHは、約5.5〜約7.8、好
ましくは約6.8〜約7.4の範囲である。
眼科的に使用しうる好適な綬衝液は、水溶性の塩であ
るクエン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩、および酢
酸塩の中から選ぶことができる。
本発明において使用しうる好適な粘度調整剤の粘度
は、約４〜約100センチポアズ、好ましくは約５〜約35
センチポアズである。
好適な粘度調整剤は、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、および米国のアメリカン・サイアナミド社（Americ
an Cyanamide）から「ゲルアミド（GELAMIDE）250」な
る商品名で販売されているポリアクリルアミドよりなる
群から選択することができる。
本眼科薬剤に抗菌剤を加えるのが望ましい。それによ
り、安全性、および保存安定性が得られる。抗菌剤の量
は、本薬剤の約0.005〜約0.2W/V％の範囲とする。
好適な抗菌剤の例として、約0.005〜約0.2W/V％の塩
化ベンザルコニウム、約0.25〜約0.5％のクロロブタノ
ール、約0.1％のチメロサール、約0.05％のメチルパラ
ベン、約0.01％のプロピルパラベン、および等張液とす
るのに十分な量の塩化ナトリウムを挙げることができ
る。
化学的保存剤として、例えば、約0.3％のチオ硫酸ナ
トリウム、および約0.05％のエチレンジアミン四酢酸を
用いることができる。
いうまでもなく、製薬的エレガンスを付与し、眼に爽
快感を与え、かつ有効な局所的投与が可能であるよう
に、適切な眼科用キャリヤーを使用する。その処方につ
いては、眼科用キャリヤーによる薬剤の製造に携わって
いる当業者であれば、よく分かっていることと思う。
本発明による眼科用薬剤は、主として、薬剤を眼に対
して局所的に投与し、催涙を起こさせることにより、乾
燥眼症候群を処置する目的で開発されたものであるが、
更にこれを、涙代替製剤と組み合わせて使用することも
できる。
以下、実施例に基づいて本発明を説明する。ただし、
これらの実施例は、本発明を制約するものではない。
実施例の前半では、本発明の活性化合物を示す一般式
の範囲に含まれる化合物の調製について述べ、後半で
は、眼科的に有用な化合物を家兎の眼に投与し、効果的
な涙の生成を刺激する方法を、図を参照して説明する。
眼科の分野で精力的に活躍している研究者には自明で
あるように、家兎の眼と、人間の眼とは、非常に比較が
し易い上に、予測もし易く、かつよく相関していること
である。
実施例１ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンジルアミンの調製 ４−メチル−２−ペンタノン50mlにおける炭酸カリウ
ム2.28g（1.1当量）の存在の下に、Ｎ−メチルシクロヘ
キシルアミン（1.98ml、1.70g、0.015mol）（１）を、
臭化ベンジル（1.78ml、2.56g、0.015mol）（２）で処
理し、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンジルアミン
を合成する。
反応混合物を、還流しながら、一晩かけて加熱する。
不溶のカリウム塩を濾過した後、濾液を乾燥濃縮する。
その固形物を、沸騰状態の４−メチル−２−ペンタノン
に溶解し、活性炭で処理した後、熱いまま濾過を行な
う。その後で冷却すると純粋な化合物が沈澱する。それ
を、真空濾過によって集める。
m.p.173.5〜174.5℃。
プロトンNMR（CdCl3＋テトラメチルシラン（TMS））:
1.11〜1.92ppm多重線 10H環式アルキル環、2.65ppm一
重線 3H N−メチル、3.01〜3.11ppm多重線 1H 第三
プロトン、4.19ppm一重線 2H ベンジル−CH2−、7.44
〜7.80ppm 5H芳香族;C−13 NMR 131.12、130.19、129.0
8、128.40、63.11、55.12、35.23、26.37、25.06、24.3
3。
電子衝撃（EI）質量スペクトルM/e（強度（int））Ｍ＋
203（28.4）、Ｍ＋＋1 204（4.7）、Ｍ＋＋2 205（0.
2）、160（70.7）、146（10.6）、91（100）、92（7.
1）、85（5.6）、82（5.2）、70（17.6）、65（24.
7）、57（5.7）、56（5.3）、55（15.0）、43（3.6）、
42（32.3）、41（20.1）。
実施例２ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチル
アミン Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチ
ルアミンを、次の要領で調製する。
４−メチル−２−ペンタノン50mlにおけるＮ−メチル
シクロヘキシルアミン（1.98ml、0.015mol、1.70g）お
よび炭酸カリウム（4.15g、0.03mol、２当量）からなる
懸濁液を、臭化フェネチル（2.05ml、0.015ml、2.78g）
で処理し、その反応物を、還流しながら、16時間加熱す
る。
熱い中に、重力濾過により、不溶性物質を取り除き、
濾液を、回転蒸発器により、真空中で濃縮する。溶離剤
としての20％の酢酸エチル／ヘキサンと、ダビシル（da
visil）633を用い、生成された油状物を、フラッシュク
ロマトグラフにかける。
適切な分画を合わせて、濃縮を行なう。油状物をエー
テル中に溶解し、塩化水素ガスで処理する。生成した沈
澱を、真空濾過によって集め、無水エタノールによる再
結晶を行なう。
m.p.187〜188℃。
電子衝撃質量スペクトルＭ＋217（0.9）、126（92.
2）、113（4.5）、112（1.2）、105（6.9）、91（32.
2）、83（9.8）、77（11.6）、70（66.0）、65（15.
9）、57（26.0）、55（39.8）、53（8.6）、45（2.
8）、44（100）、43（8.2）、42（42.2）、41（34.
9）。
実施例３ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンジルアミンの調製 Ｎ−メチルベンジルアミン（3.87ml、3.63g、0.03mo
l）、炭酸カリウム（8.29g、0.06mol）、および４−メ
チル−２−ペンタノン100mlをフラスコにとり、それ
を、臭化イソプロピル（2.69ml、0.03mol）で処理した
後、還流しながら、18時間加熱する。
反応物を、薄層クロマトグラフィー（tlc）によって
調べ、出発物質が消費し尽されていることを確かめる。
反応混合物を、高温のまま重力濾過にかけて、カリウム
塩を除去し、その濾液を、減圧状態の下に、回転蒸発器
を用いて濃縮し、油状物とする。
油状物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ダビシ
ル633、20％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行
なう。適正な画分を集めて、濃縮し、油状物にしてか
ら、それを、無水ジエチルエーテル中に溶解させる。そ
のエーテル溶液を、塩化水素ガスで処理する。エーテル
を、減圧状態の下で取り除く。残分を、無水エタノール
に溶解し、活性炭を用いて処理し、濾過した後に冷却す
る。その液分を濃縮し、かつアセトンを用いて、徴量の
水分を除去する。真空濾過により、固形物を集める。
m.p.127.5〜128.5℃。
プロトンNMR（CdCl3＋TMS）1.36二重線Ｊ＝6.66Hz 3H
iprメチル、1.51二重線Ｊ＝6.66Hz 3H iprメチル、1.8
8ppmNH+、2.62二重線Ｊ＝5.04Hz 3HN−メチル、3.47七
重線1H第三級（tertiary）、4.15二重線Ｊ＝6.05Hz 2H
ベンジルCH2−、7.28〜7.42 5H芳香族;C−13（DMSO）re
f:39.5、131.16（11.88）、130.53（8.72）、129.12
（5.74）、128.56（10.92）、55.99（2.06）、55.11
（7.14）、39.51（1.48）、34.36（6.93）、18.45（3.1
1）、16.89（6.18）、15.19（5.20）。
EI質量スペクトルM/e−（強度）Ｍ＋163（6.3）、148
（40.7）、120（1.2）、92（8.0）、91（100）、90（1.
5）、89（3.1）、78（2.2）、77（4.1）、65（18.8）、
57（1.6）、56（8.1）、51（3.5）、44（6.0）、43（3.
5）、42（11.8）、41（5.2）。
実施例４ Ｎ−メチル、Ｎ−シクロヘキシル、トメチルベンジルア
ンモニウムの沃化物 遊離塩基として、実施例１において調製された試料を
精製したもの（1.0g、4.9mmol）を、無水エタノール10g
中に溶解する。反応混合物に対して、沃化メチル（0.82
ml,1.86g、13.2mmol）を、均圧付加漏斗を介して加え
る。
添加が終了した時点で、反応物を、還流しながら30分
間加熱する。加熱を打ち切った後、ビーカーに移し、冷
却する。
無水ジエチルエーテルを加えると、直ちに、ふわふわ
した黄色の固形物が沈澱する。それを、真空濾過により
集める。固形物を、１回につき25mlのエーテルを用い
て、２回洗浄した後、空気乾燥する。
m.p.198.5〜200℃。
プロトンNMR（CdCL3＋TMS）1.333〜2.36多重線10アルキ
ルプロトン。3.12ppm一重線6H N−ジメチル、3.80多重
線1H第三級プロトン、4.87ppm一重線ベンジルCH2−2H、
7.42〜7.76 5H芳香族；炭素−13（ref:CdCl3,77.0ppm）
132.21（9.7）、129.51（3.68）、127.97（10.0）、12
6.19（6.2）、72.33（3.47）、63.56（2.07）、46.53
（2.82）、25.95（6.2）、24.09（5.8）、23.50（2.
7）。
催涙作用の実施例 正常な家兎の眼における涙の生成増大を調べるため
に、２つの方法を用いた。
一つは、試験薬を点眼した後、シルメル試験片を用い
て行なう方法である。もう一つは、ペリオトロン（Peri
otron、商品名）を用いて行なうもので、この器具は、
当初、口腔における歯肉面の分泌液の量を測定するため
に考えられたものであるが、眼面に対しても適用可能で
ある。
これらの方法により、市販されている多くの涙代替薬
剤のテストを行なうことができる。
涙膜における増加を示したものは、皆無であった。
しかし、催涙剤であるブロムヘキシン（0.2％及び0.5
％、100μ１点眼）は、Periotronによる測定の結果、点
眼後30分及び60分において、正常な家兎の眼の涙膜にお
ける全泌液に見るべき増加を示さなかった。
この薬剤は、比較のために使用した（図面参照）。初
期の研究でも、図面に示されているものと同じように、
ただし15分及び60分の段階で測定したものである。ブロ
ムヘキシンは、ベースラインと比較して、60分の段階で
統計的有意性を示した。
図面は、比較のためのブロムヘキシンと、図に示され
ているように、実施例１〜４に記載の要領で、それぞれ
調製された化合物とに対してのテスト結果を示すもので
ある。
本発明の好適化合物であるＮ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチル−２−フェニルエチルアミンは、実施例１に記載
の要領で生成される化合物よりも、重量ベースで高力価
を示し、かつ正常な家兎の眼における0.2W/V％のブロム
ヘキシンよりも、高い力価を示した。
実施例３及び４による化合物は、実施例２による好適
化合物よりも、有効性が低い。
実施例２による好適化合物は、確実に、ブロムヘキシ
ンを上回る相当に高い涙生成における増進効果を示した
（図面参照）。
これらのテストの評価を行なう際、局所点眼を行なっ
てから、１時間後まで測定を行なった。家兎を、２日続
いてテストした際には、いつでも、ベースライン測定値
は、両眼共に高かった。もし、３日間もしくはそれ以上
に亘って、家兎をテストのために使っていなかったとす
れば、これらの測定値は、以前のベースライン測定値に
下降していた筈である。
図に示されている測定値の工程成積表は、ペリオトロ
ン（Periotron）を使用するため、次に手順に従ってい
る。
小濾紙片を、10秒間、鞏角膜連結部に当てがう。次
に、その小濾紙片を、ペリオトロンによく差し込んで、
濾紙片に浸み込んだ分泌液がどの位であるかを測定す
る。器具には、読取りを行なうため、０から100までの
目盛がつけられている。
乾燥渡紙の重量を秤り、それを標準とする。次に、水
を加えて、既知の水分量に対応する重量測定を行なう。
既に述べた要領で調製した活性化合物を、pH4.5を呈
する、少量の塩酸を含んだ等張液の状態で、点眼に用い
た。活性薬剤は、容易に溶解した。
いずれの場合も、活性薬剤を、0.2W/V％の割合で使用
した。１回分の用量を眼に投与するに先立ち、薬剤を使
用していない家兎の眼の分泌液量を読み取って、それを
ゼロ点とする。これは、プレテスト（ｔ＝０）として図
に示されている。
その後に、100μ１の活性薬剤２滴を、家兎の眼に差
し、0.5時間と１時間後にその値を読んだ。この読取り
値を記録したものが、図に示されているバーグラフであ
る。
それぞれの場合、実施例１、２及び４により調製した
化合物については、30分で測った時も、また60分で測っ
た時も、初期催涙を起こした。実施例３による化合物
は、30分においては初期刺激を示したが、60分では低下
現象を示した。
上記したテスト結果、並びに完成済み、および開発中
のもののテストの結果によれば、本発明による化合物
は、局所的に使用して催涙を起こさせるために、眼科的
に極めて有効であることが分かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 211/35 Ｃ０７Ｃ 211/35 (56)参考文献 特公 昭50−7569（ＪＰ，Ｂ１) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1979）44 （14）ｐ．2348−2353 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1988）53 （１）ｐ．194−196 Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，（1967）Ｖ ｏｌ．67 Ｎｏ．1845Ｚ Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，（1966）Ｖ ｏｌ．64 Ｎｏ．4125ｄ−８ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 211/00 - 211/65 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ
    １〜５のアルキル基、Ｃ１〜５のヒドロキシアルコキシ
    基及びＣ１〜５のアルコキシ基よりなる群から選択され
    る基であり、Ｚは、C1〜6のアルキレン基、C1〜6のオキ
    シアルキレン基及びC1〜6のアミノアルキレン基よりな
    る群から選択される基であり、Ｒは、C1〜6のアルキル
    基、C3〜7のシクロアルキル基よりなる群から選択され
    る基であり、Ｒ′は、水素、C1〜6のアルキル基、C3〜7
    のシクロアルキル基よりなる群から選択される基であ
    り、Ｒ″は、水素であり、そして、Ｘは製薬上許容され
    る対称アニオンである）の化合物を、該組成物に基づい
    て、0.1重量％〜５重量％；及びその化合物のための眼
    科的に許容される担体を含有することを特徴とする眼科
    的に有効な催涙組成物。
  2. 【請求項２】担体が、該組成物のpHを5.5〜7.8にする眼
    科的に許容される緩衝剤を含有することを特徴とする請
    求項１に記載の催涙組成物。
  3. 【請求項３】該pHを、6.8〜7.4の範囲にする請求項１に
    記載の催涙組成物。
  4. 【請求項４】前記の眼科的に許容される緩衝剤は、クエ
    ン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸塩及び酢酸塩の水溶
    性塩の形からなる群から選択される請求項２に記載の催
    涙組成物。
  5. 【請求項５】組成物は、眼に対して快適性を与えるとと
    もに、その粘度は、４センチポアズ〜100センチポアズ
    の範囲にする粘度調整剤を含有することを特徴とする請
    求項１に記載の催涙組成物。
  6. 【請求項６】該粘度調整剤は、ヒドロキシエチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
    ルロース及びポリアクリルアミドよりなる群から選択さ
    れることを特徴とする請求項５に記載の催涙組成物。
  7. 【請求項７】該担体は、抗菌剤を含むことを特徴とする
    請求項１に記載の催涙組成物。
  8. 【請求項８】該担体は、化学的保存剤を含むことを特徴
    とする請求項１に記載の催涙組成物。
  9. 【請求項９】眼科用担体は、緩衡剤、粘度調整剤、抗菌
    剤及び化学的保存剤を含むことを特徴とする請求項１に
    記載の催涙組成物。
  10. 【請求項１０】前記の化合物を、該組成物に対して0.2
    重量％〜0.6重量％を含有することを特徴とする請求項
    １〜９のいずれかに記載の催涙組成物。
  11. 【請求項１１】前記の化合物は、Ｎ−シクロヘキシル−
    Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンの生物学的に許
    容される塩であることを特徴とする請求項１〜10のいず
    れかに記載の催涙組成物。
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