JPH02503442A - 涙液分泌刺激剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 涙液分泌刺激剤 発明の背景 アメリカ人の中、眼の症状である涙膜障害者は、数百万にのぼっている。

現在のところ、欠陥涙膜を、一般に売られている人工の涙代替製剤と置き換える ことが、主な治療法とされている。これらの製剤の最大の欠点は、眼の中におけ る持続時間が短いということである。患者は、これらの製剤から快適感を求める ためには、毎時間、何回となく点眼しなければならない。

最近の開発傾向としては、涙膜を安定化させたり、また特定の患部を回復させた りするような成分を含有する水溶液に。

焦点が当てられている。

通常の涙膜は、次の産生物からなっている。

（１）涙腺及び副涙腺によって出される分泌液、（２）主として、結膜の杯状細 胞によって出される粘液分泌物。

（３）マイボーム腺、並びに眼瞼におけるツアイス（Ｚｅｉｓ）腺及びモル腺に よって分泌される脂質類。

最内層（０，０３５μｍ）にあるムチンは、中間水様層を有する角膜の親油性上 皮面を潤す。

水様層（７μ■）は、溶解された蛋白質、炭水化物、糖蛋白質、酸素、および無 機塩類を含んでいる。外側の脂質層（０，１μｍ）は、水性成分の蒸発を抑える 働きをする。

乾燥眼疾候群、即ち乾性角膜結膜炎（ＫＣ５）は、前角膜における異常な涙膜生 理をもたらし、２次的に、多くの自己免疫疾患を引き起こす。

眼に、慢性的かつ過敏な痛みがあると、患者が気付くのは言うまでもないが、臨 床医は、いろいろな測定法により、乾燥眼症候群を診断することができる。

これらの測定法としては、瞬きをしない状態で、涙の消失時間が１０秒以内であ るかどうかを調べる方法や、シルメル（Ｓｃｈｉｒｉａｅｒ）試験による値が、 ５纏−以内であるかどうかを調べる方法がある。後者の方法では、標準濾紙小片 を、５分間、下眼瞼内に当てておく。

そのほかの測定法も、有効である０例えば、細隙灯診察により１通常よりも狭く なっている周辺の涙膜を観察する方法や、また、沈澱性ムチンや失活細胞の存在 を検出するローズベンガル・ポジティブ染色法がある。

自律神経系に作用する薬剤による刺激によって、水性涙を出させるのも、１つの 方法であるが、それは従来、全身系路を介して作用させるものでは、成功例が限 られており、また投与を１局所系路において行うものでは、成功例が殆んど見ら れていない。

例えば、一部の眼科医は、涙の分泌作用を刺激するため、コリン作動性のピロカ ルビンの希薄溶液を経口摂取することを勧めている。しかし、ピロカルビンには 、不快な副作用があるため、ピロカルビンが広く摂取されることはないのが現状 である。

全身系路または口経路を刺激して、水性の涙を出させようとすると、副作用とし て、ピロカルピンや、他のコリン作動性製剤のような物質による全身的薬物反応 を引き起こすことがあるので危険である。

また−活性薬剤が身体の中を経由して眼に運ばれてくるまでに、その効果は相当 に低減してしまう。

従来、乾燥眼症候群を治療するため１局所系路投与で使用しうる有効薬剤は、全 く知られていない。

冒頭でも指摘したように、涙代替薬剤による治療は、眼における保持時間が短い ために、好ましいものではない、乾燥眼症候群の患者が涙代替薬剤を用いる場合 には、眼に快適感を維持させるため、毎時間、相当頻繁に点眼を行なう必要があ る。

特に、コンタクトレンズをはめている者にとって、このように保持時間が短いと いうことは、非常に面倒であり、涙代替処置が煩わしいものとなる。そのため、 乾燥眼症候群の患者は、実際問題として、コンタクトレンズを着用するのは無理 である。その理由は、コンタクトレンズをはめて、快適にかつ効果的に使うため には、涙の生成が絶えず正常に行なわれていなければならないからである。

従って、局部的に投与しうる有用な催涙剤の出現が切望される所以である。

本発明の第１の目的は、上記の要求を実現することである。

本発明の第２の目的は、催涙剤として有効に作用する一連の化合物を合成するこ とである。

本発明の第３の目的は、眼に対して局所的に投与した際、催涙剤として有効に作 用しうる眼科薬剤を提供することである。

本発明の第４の目的は、有効な催涙剤であるとともに、＠にとうて無毒で、かつ 安全であり、しかも副作用を、殆んどまたは全く起こさない局所的薬剤を提供す ることである。

本発明の第５の目的は、眼内での涙の生成を刺激するために、従来市販されてい る涙代替製剤では欠かせなかった。一定頻度での点眼を行う必要のない局所的眼 科薬剤を提供することである。

本発明の第６の目的は、眼内体を刺激し、安全かつ効果的に涙を多く生成させて 、乾燥脹症候群を治療する方法を提供することである。

本発明の第７の目的は、眼科的に有効な催涙剤を局所的に投与することにより、 催涙を起こさせる方法を提供することである。　　。

本発明の上記の目的及びその他の目的を達成する手段は。

次の詳細な説明から明らになることと思う。

発明の要約 乾燥眼症候群を治療するため、眼に対して局所的に投与することができる催涙薬 剤が提供される。

この薬剤は、好ましくは、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチ ルアミン、および生物学的に許容しうるその塩のような２局所的に使用しうる眼 科的に活性な化合物を含んでいる。

この好適な化合物、並びに後で説明するものの中し；含まれる他の化合物は、眼 科的に許容しうる製薬キャリヤーと混合され、眼に対して局所的に適用した際に 、眼における涙の生成を刺激する。そのため、乾燥眼症候群を、効果的に処置す ることができる。

この処置は、涙の代替とは異なり、眼そのものを刺激して、涙を生成させるもの であるため、通常の涙代替薬剤のように。

はぼ１時間ごとに点眼を行なう必要がない。

図面の簡単な説明 図は１本発明による活性化合物のいくつかと、従来の化合物であるブロムヘキシ ン塩酸とを用いて、正常な家兎に対して眼の処置を行なった際の結果を示すもの である。ブロムヘキシン塩酸は、各種の文献、特に西ドイツ国の文献に記載され ている。この化合物は、催涙剤として、成る程度の効能を有している。

プラウザ（Ｐｒａｕｓｅ）による「アクタ・オフタルモロギカ（ＡｃｔａＯｐｈ ｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ）Ｊ　６２．　（１９８４）４８９〜４９７ページ、 １１１題「ショーグレン病における涙液及び唾液の分泌ニブロムヘキシンによる 全身的治療効果（Ｌａｃｒｉｍａｌ　Ａｎｄ　５ａｌｉｖａｒｙ　５ｅｃｒｅｔ ｉｏｎ　ＩｎＳｊｏｇｒｅｎｓ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　：　Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ 　ｏｆ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ＴｒｅａｔｍｅｎｔＷｉｔｈ　Ｂｒｏｍｈｅｘｉｎ ｅ）Ｊ、および１９８４年３月２０日に特許されたグルーバー（Ｇｒｕｂｅｒ） らによる米国特許第４，４３６，０９１号明細書を参照されたい。

発明の詳細な説明 本発明により提供される化合物は、新規なものであり、従来、眼に局所的に適用 される眼科的に有効な催涙剤として、その存在は全く知られていなかったもので ある。

本発明に有用な化合物は１次の一般式 （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｃ１のアルキル基、Ｃ２ 〜Ｃ１のヒドロキシアルコキシ基、およびＣ２〜Ｃ１のアルコキシ基よりなる群 から選択される基を表わし、Ｚは、Ｃ□〜Ｃ６のアルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６のオ キシアルキレン基、および０１〜Ｃ６のアミノアルキレン基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１のアルキル基、およびＣ１〜Ｃ７のシクロ アルキル基よりなる群から選択される基を表わし、Ｒ′は、水素、０１〜Ｃ６の アルキル基、およびＣ１〜Ｃ１のシクロアルキル基よりなる群から選択される基 を表わし、Ｒ′は、水素、およびＣ２〜Ｃ６のアルキル基よりなる群から選択さ れる基を表わし、Ｘは、製薬的に許容しうる対陰イオンを表わす、）で示される ものである。

Ｙは、オルト、メタ、バラのどの位置でもとることができ、かつ水素であること が好ましい。

同様に、Ｚは、Ｙに対し、オメト、メタ、またはバラの位置をとることができる 部分であるが、Ｙに対してバラの位置であるのが好ましい、この部分は、０１〜 Ｃ６のアルキレン基であるのが好ましく、最も好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ９のアル キル基である。

Ｒは、０１〜Ｃ１のアルキル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。

Ｒ′は、シクロアルキル基が好ましく、最も好ましいのは、シクロヘキシル基で ある。

Ｒ′は、水素、またはＣ；−Ｃ，のアルキル基が好ましい。

又は、前にも述べたように、製薬的に許容しうるあらゆる対陰イオンであリーハ ロゲン原子が好ましＬＮ、最も好ましＶｌのは、塩素または臭素である。

上で示した式で表わされる化合物は、第四級アンモニウムイオン塩の形をしてい る。Ｒｚが水素の場合、化合物は、第三級アミン塩を表わす。

上述の一般的で示される化合物の生物学的に許容しうる他の形の塩も使用しうろ ことは、いうまでもない。それらが、局所投与時に眼科的に有効な催涙作用を発 揮させるのに必要な有機的構造を有しており、かつ局所投与のため、薬理学的に 使用できる形、つまり、製薬的に使用しうるキャリヤー中で可溶である形になっ ておれば、本発明の薬剤として使用可能である。

本発明の眼科薬剤において使用するために、現在量もよく知られている活性化合 物は２次の式で示されるトシクロへキジルートメチル−２−フェニルエチルアミ ンである。

前記の活性化合物を含有する眼科的に有効な催涙剤は、通常、眼科的に使用しう るキャリヤーの中で、少量ではあるが。

催涙を起こすのに有効な量の活性化合物を含んだものである。

活性化合物の量は、通常、約０．１〜約５１／Ｖ％の範囲であり。

好ましくは０．２〜約０．６１／Ｖ％である。

前記の範囲の量の活性化合物を、眼科的に使用しうる適当なキャリヤーに溶解さ せたものが、催涙作用を有効に発揮することができることは、次に述べるテスト において実証された。

眼科的に使用しうる好適なキャリヤーは１通常用いられているものであり、かつ それらは、眼に刺激を与えず、かつ無毒性であること、それに、安全でしかも簡 単に局所投与ができることが必要である。

本発明のために使用される好適なキャリヤーである水溶性のものは、＠に安全な ＰＨを与える緩衝液、眼に快適な粘性を与える粘度調整剤、抗生物ＩＸｔＪｉ剤 、および化学的保存剤である。

眼科的に使用しろる緩衝液のｐＨは、約５．５〜約７．８、好ましくは約６．８ 〜約７．４の範囲である。

眼科的に使用しうる好適な緩衝液は、水溶性の塩であるクエン酸塩、ホウ酸塩、 リン酸塩、炭酸塩、および酢酸塩の中から選ぶことができる。

本発明において使用しうる好適な粘度調整剤の粘度は、約４〜約１００センチポ アズ、好ましくは約５〜約３５センチポアズである。

好適な粘度調整剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、メチルセルロース、および米国のアメリカン・サイアナミド社（Ａ ｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙａｎａ鳳１ｄｅ）から［ゲルアミド（ＧＥＬＡＭＩＤＥ） 　２５０Ｊなる商品名で販売されているポリアクリルアミドよりなる群から選択 することができる。

本眼科薬剤に抗菌剤を加えるのが望ましい、それにより。

安全性、および保存安定性が得られる。抗菌剤の量は１本薬剤の約ｏ、ｏｏｓ〜 約０．２ｗハ％の範囲とする。

好適な抗菌剤の例として、約ｏ、ｏｏｓ〜約０．２ｖハ％の塩化ベンザルコニウ ム、約０．２５〜約０．５％のクロロブタノール、約０．１％のチメロサール、 約０．０５％のメチルパラベン、約０．０１％のプロピルパラベン、および等張 液とするのに十分な量の塩化ナトリウムを挙げることができる。

化学的保存剤として、例えば、約０．３％のチオ硫酸ナトリウム、および約０． ０５％のエチレンジアミン四酢酸を用いることができる。

いうまでもなく、１１薬的エレガンスを付与し、Ｉｌに爽快感を与え、かつ有効 な局所的投与が可能であるように、適切な眼科用キャリヤーを使用する。その処 方については、Ｉｌ科用キャリヤーによる薬剤の製造に携わっている当業者であ れば。

よく分かっていることと思う。

本発明による眼科用薬剤は、主として、薬剤を眼に対して局所的に投与し、催涙 を起こさせることにより、乾燥眼症候群を処置する目的で開発されたものである が、更にこれを、涙代替製剤と組み合わせて使用することもできる。

以下、実施例に基づいて本発明を説明する。ただし、これらの実施例は１本発明 を制約するものではない。

実施例の前半では、本発明の活性化合物を示す一般式の範囲に含まれる化合物の 調製について述べ、後半では、眼科的に有用な化合物を家兎の眼に投与し、効果 的な涙の生成を刺激する方法を、図を参照して説明する。

眼科の分野で精力的に活躍している研究者には自明であるように、家兎の眼と２ 人間の眼とは、非常に比較がし易い上に、予測もし易く、かつよく相関している ことである。

実施例１ Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルベンジルアミンの調整４−メチル−２−ペンタ ノン５０■１における炭酸カリウム２．２８ｇ（１，１当量）の存在の下に、Ｎ −メチルシクロヘキシルアミン（１，９８■１．１．７０ｇ、　０．０１５ｍｏ ｌ）　（１）を、臭化ベンジル（１，７８ｍ１．２．５６ｇ、　０．０１５ｍｏ ｌ）（２）で処理し、トシクロへキシル−Ｎ−メチルベンジルアミンを合成する 。

反応混合物を、還流しながら、−晩かけて加熱する。不溶のカリウム塩を濾過し た後、濾液を乾燥濃縮する。その固形物を、沸騰状罵の４−メチル−２−ペンタ ノンに溶解し、活性炭で処理した後、熱いまま濾過を行なう、その後で冷却する と。

純粋な化合物が沈澱する。それを、真空濾過によって集める。

ｍ、ｐ、　１７３．５〜１７４．５℃。

プロトンＮＭＩ’ｌ　（ＣｄＣ１，＋テトラメチルジシラン（丁ＭＳ））　：　 １．ｕ〜１．９２ｐｐｍ多重線１０Ｈ環式アルキル環、２．６５ｐｐｍ　　１線 ３ＨＮ−メチル、　３．０１〜３．１１ＰＰ■多重線ＩＨ第三プロトン、４．１ ９ｐｐｍ−重線２Ｈベンジル−ＣＨ，−、７，４４〜７．８０ｐｐｍ　５Ｈ芳香 族；Ｃ−１３ＮＭＲ１３１，１２，１３０，１９，１２９，０８，１２８，４０ ，６３，１１，５５，１２、３５．２Ｌ　　２６．３７．２５．０６−　２４． ３３゜電子衝ｔ　（ＥＩ）質量スペクトルＭ／ｅ−（強度（ｉｎｔ））　Ｍ＋　 ２０３（２８，４）、　暦＋４１　２０４（４，７）、　　Ｍ＋＋２　２０５（ ０，２）、　１６０（７０，７）、　　１４６（１０，６）、９１（１００）、 ９２（７，ＩＬ　８５（５，６）、８２（５，２）、　７０（１７，６）、６５ （２４，７）、　　５７（５，７）、５６（５，３）、５５（１５，０）、　４ ３（３，６）、　４２（３２−３）、　４１（２０，１）。

実施例２ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンＮ−シクロヘキシ ル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンを、次の要領で調製する。

４−メチル−２−ペンタノン５０■ｌにおけるＮ−メチルシクロヘキシルアミン （１，９８ｍ１−０．０１５ｍｏ１．１．７０ｇ）および炭酸カリウム（Ｃ１５ ｇ、０．０３■ｏ１，２当量）からなる懸濁液を、臭化フェネチル（２，０５ｍ １．０．０１５ｍｏ１．２．７８ｇ）で処理し、その反応物を、還流しながら一 １６時間加熱する。

熱い中に、重力濾過により、不溶性物質を取り除き、濾液を、回転蒸発器により 、真空中で濃縮する。溶離剤としての２０％の酢酸エチル／ヘキサンと、ダビシ ル（ｄａｖｉｓｉｌ）６３３を用い、生成された油状物を、フラッシュクロマト グラフにかける。

適切な分画を合わせて、濃縮を行なう、油状物をエーテル中に溶解し、塩化水素 ガスで処理する。生成した沈澱を、真空濾過によって集め、無水エタノールによ る再結晶を行なう。

■−Ｐ、　　１８７〜１８８℃。

電子衝撃質量スペクトルＭｅ　２１７（０，９）、１２６（９２，２）、　１１ ３（４，５）、１１２（１，２）、１０５（６，９）、　　　９１（３２，２） 、８３（９，８）、７７（１１，６）、　７０（６６，０）、６５（１５，９） 、５７（２６，０）、５５（３９，８）、　５３（８，６）、４５（２，８）、 　４４（１００）、　４３（８，２）、４２（４２，２）、４１（３４，９）。

実施例３ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンジルアミンの調整Ｎ−メチルベンジルアミン （３，８７ｍ１．３．６３ｇ、０．０３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８，２９ｇ、 　０．０６ｍｏｌ）、および４−メチル−２−ペンタノン１００論ｌをフラスコ にとり、それを、臭化イソプロピル（２，６９■１．０．０３ｍｏｌ）で処理し た後、還流しながら、１８時間加熱する。

反応物を、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によって調べ。

出発物質が消費し尽されていることを確かめる０反応混合物を、高温のまま重力 濾過にかけて、カリウム塩を除去し、その濾液を、減圧状態の下に１回転蒸発器 を用いて濃縮し、油状物とする。

油状物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（ダビシル６３３゜２０％の酢酸エ チル／ヘキサン）により精製を行なう、適正な両分を集めて、濃縮し、油状物に してから、それを、無水ジエチルエーテル中に溶解させる。そのエーテル溶液を 、塩化水素ガスで処理する。エーテルを、減圧状態の下で取り除く。

残分を、無水エタノールに溶解し、活性炭を用いて処理し。

濾過した後に冷却する。その液分を濃縮し、かつアセトンを用いて、微量の水分 を除去する。真空濾過により、固形物を集める。

＊、ｐ、　１２７．５〜１２８．５℃。

プロトンＮＭＲ（ＣｄＣ１ｍ＋ＴＭＳ）　１．３６二重線Ｊ＝：６．６６Ｈｚ　 ３Ｈｉｐｒメチル、　１．５に重線Ｊ＝６．６６Ｈｚ　３）１　ｉｐｒメチル、 １．８８ｐｐｍのＮＨ”。

２．６２二重線Ｊ：５．０４Ｈｚ　３８Ｎ−メチル、３．４７七重線ＩＨ第三級 （ｔｅｒｔｉａｒｙ）、　４．１５二重線Ｊ＝６．０５Ｈｚ　２ＨベンジルＣＨ ，−、７，２８〜７．４２５Ｈ芳香族；　Ｃ−１３Ｃ−１３（Ｄ　ｒｅｆ　：　 ３９．５．１３１．１６（１１，８８）、１３０．５３（８，７２）、１２９． １２（５，７４）、　１２８．５６（１０，９２）、　５５．９９（２，０６） 、　５５．１１（７，１４）、３９．５１（１，４８）、　３４．３６（６，９ ３）、　１８．４５（３，１１）、１６．８９（６，１８）、　１５．１９（５ ，２０）。

ＥＩ質量スペクトルＭ／ｅ−（強度）Ｍ＋　１６３（６，３）、　１４ｇ（４０ ，７）、１２０（１，２）、９２（８，０）、９１（１００）、　　９０（１， ５）、８９（３，ＬＬ　７ｇ（２，２Ｌ　７７（４，１）、６５（１８，８）、 　５７（Ｌ、Ｓ）、５６（８，１）、５１（３，５）−４４（６，０）、　４３ （３，５）、　４２（１１，８）、　４１（５，２）。

実施例４ Ｎ−メチル、Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ−メチルベンジルアンモニウム沃化物 遊離塩基として、実施例１において調製された試料を精製したもの（１，０ｇ、 ４．９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１０．中に溶解する０反応混合物に対して 、沃化メチル（０，８２ｍ１．１．８６ｇ。

１３．２ｍｍｏｌ）を、均圧付加漏斗を介して加える。

添加が終了した時点で１反応物を、還流しながら３０分間加熱する。加熱を打ち 切った後、ビーカーに移し、冷却する。

無水ジエチルエーテルを加えると、直ちに、ふわふわした黄色の固形物が沈澱す る。それを、真空濾過により集める。

固形物を、１回につき２５ｍ１のエーテルを用いて、２回洗浄した後、空気乾燥 する。

ｍ、ｐ、　１９８．５〜２００℃。

プロトンＮＭＲ（ＣｄＣＬ、十丁ＭＳ）　１．３３３〜２．３６多重線１０アル キルプロトン、　　３．１２Ｐｐ■−重線６ＨＮ−ジメチル、　３．８０多重線 ＩＨ第三級プロトン、　　４．８７ｐｐｉ＋−重線ベンジルＣＨ，−２８゜７． ４２〜７．７６５Ｈ芳香族；炭素−１３（ｒｅｆ　：　ＣｄＣ１，７７，０ｐｐ ｍ）１３２．２１（９，７）、１２９．５１　（３，６８）、１２７．９７（１ ０，０）、１２６．１９（６，２）。

７２．３３（３，４７）、６３．５６（２，０７）、４６．５３（２，８２）、 　　２５．９５（６，２）。

２４．０９（５，８）、　２３．５０（２，７）。

催涙作用の実施例 正常な家兎の眼における涙の生成増大を調べるために、２つの方法を用いた。

一つは、試験薬を点眼した後、シルメル試験片を用いて行なう方法である。もう 一つは、ペリオドロン（Ｐｅｒｉｏｔｒｏｎ、　Ｗｉｔ品名）を用いて行なうも ので、この器具は、当初１口腔における歯肉面の分泌液の量を測定するために考 えられたものであるが、銀面に対しても適用可能である。

これらの方法により、重版されている多くの涙代替薬剤のテストを行なうことが できる。

涙膜における増加を示したものは、皆無であった。

しかし、催涙剤であるブロムヘキシン（０，２％及び０．５％。

１００ｕ１点眼）は−Ｐｅｒｉｏｔｒｏｎによる測定の結果１点眼後３０分及び ６０分において、正常な家兎の眼の涙膜における分泌液に見るべき増加を示さな かった。

この薬剤は、比較のために使用した（図面参照）、初期の研究でも、図面に示さ れているものと同じように、ただし１５分及び６０分の段階で測定したものであ る。ブロムヘキシンは。

ベースラインと比較して、　６０分の段階で統計的有意性を示した。

図面は、比較のためのブロムヘキシンと１図に示されているように、実施例１〜 ４に記載の要領で、それぞれ調製された化合物とに対してのテスト結果を示すも のである。

本発明の好適化合物であるＮ−シクロへキジルートメチル−２−フェニルエチル アミンは、実施例１に記載の要領で生成される化合物よりも１重量ベースで高力 価を示し、かつ正常な家兎の眼における０、２１／Ｖ％のブロムヘキシンよりも 、高い力価を示した。

実施例３及び４による化合物は、実施例２による好適化合物よりも、有効性が低 い。

実施例２による好適化合物は、確実に、ブロムヘキシンを上回る相当に高い涙生 成における増進効果を示した（図面参照）。

これらのテストの評価を行なう際１局所点眼を行なってから、１時間後まで測定 を行なった。家兎を、２日続いてテストした際には、いつでも、ベースライン測 定値は、両眼共に高かった。もし、３日間もしくはそれ以上に亘って、家兎をテ ストのために使っていなかったとすれば、これらの測定値は、以前のベースライ ン測定値に下降していた筈である。

図に示されている測定値の工程成積表は、ペリオドロン（Ｐｅｒｉｏｔｒｏｎ） を使用するため１次に手順に従っている。

小濾紙片を、１０秒間、津角膜連結部に当てかう０次に、その小濾紙片を、ペリ オドロンによく差し込んで、濾紙片に浸み込んだ分泌液がどの位であるかを測定 する。器具Ｌ：は、読取りを行なうため、０から１００までの目盛がつけられて いる。

乾燥濾紙の重量を秤り、それを標準とする１次に、水を加えて、既知の水分量に 対応する重量測定を行なう。

既に述べた要領で調製した活性化合物を、ＰＨ４−５を呈する。

少量の塩酸を含んだ等張液の状態で、点眼に用いた。活性薬剤は、容易に溶解し た。

いずれの場合も、活性薬剤を、０．２ν／■％の割合で使用した。

１回分の用量を眼に投与するに先立ち、薬剤を使用していない家兎の眼の分泌液 量を読み取って、それをゼロ点とする。

これは、プレテスト（ｔ　＝０）として図に示されている。

その後に、１００μｌの活性薬剤２滴を、家兎の眼に差し、０．５時間と１時間 後にその値を読んだ、この読取り値を記録したものが２図に示されているバーグ ラフである。

それぞれの場合、実施例１．２及び４により調製した化合物については、３０分 で測フた時も、また６０分で測った時も。

初期催涙を起こした。実施例３による化合物は、３０分においては初期刺激を示 したが、６０分では低下現象を示した。

上記したテスト結果、並びに完成済み、および開発中のもののテストの結果によ れば、本発明による化合物は、局所的に使用して催涙を起こさせるために、眼科 的に極めて有効であることが分かった。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ碁、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ５のヒドロキシアルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基よりなる群 から選択される基を表わし、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基、Ｃ１〜Ｃ５のオ キシアルキレン基、およびＣ１〜Ｃ５のアミノアルキレン基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、およびＣ２〜Ｃ７のシクロ アルキル基よりなる群から選択される基を表わし、Ｒ′は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の アルキル基、およびＣ２〜Ｃ７のシクロアルキル基よりなる群から選択される基 を表わし、Ｒ′′は、水素、およびＣ１〜Ｃ５のアルキル基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｘは、製薬的に許容しうる対陰イオンを表わす。）で示され る化合物。 ２．Ｘが、ハロゲン化物である請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、塩化物である請求項２記載の化合物。 ４．Ｘが、臭化物である請求項２記載の化合物。 ５．Ｙが水素、Ｚがメチル基、Ｒがメチレン基、Ｒ′がシクロヘキシル基、かつ Ｒ′′が水素である請求項１記載の化合物。 ６．Ｙが水素、Ｚがメチレン基、Ｒ′がイソプロピル基、かつＲ′′が水素であ る請求項１記載の化合物。 ７．Ｙが水素、Ｚがメチル基、Ｒがメチレン基、Ｒ′がシクロヘキシル基、かつ Ｒ′′がメチル基である請求項１記載の化合物。 ８．Ｙがアミノ基、Ｚがメチレン基、Ｒがメチル基、Ｒ′がシクロヘキシル基、 かつＲ′′が水素である請求項１記載の化合物。 ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン、およ び生物学的に許容しうるその塩。 １０．涙液の分泌を刺激するべく、眼に対し、僅かではあるが、催涙を起こすの に有効な量の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ５のヒドロキシアルコキシ基、およびＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基よりなる群 から選択される基を表わし、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基、Ｃ１〜Ｃ５のオ キシアルキレン基、およびＣ１〜Ｃ５のアミノアルキレン基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、およびＣ２〜Ｃ７のシクロ アルキル基よりなる群から選択される基を表わし、Ｒ′は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の アルキル基、およびＣ２〜Ｃ７のシクロアルキル基よりなる群から選択される基 を表わし、Ｒ′′は、水素、およびＣ１〜Ｃ５のアルキル基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｘは、製薬的に許容しうる対陰イオンを表わす。）で示され る化合物を局所的に使用する方法。 １１．局所眼科製剤の約０．１〜約５ｗ／Ｖ％を、催涙を起こすのに有効な化合 物とする請求項１０記載の化合物の使用方法；１２．局所眼科製剤の約０．２〜 約０．６ｗ／Ｖ％を、催涙を起こすのに有効な化合物とする請求項１１記載の化 合物の使用方法。 １３．眼に投与する化合物として、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェ ニルエチルアミン、または生物学的に許容しうるその塩を含む請求項１０記載の 化合物の使用方法。 １４．僅かではあるが、催涙を起こすのに有効な一般式▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、Ｙは、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ２〜Ｏ５のアルキル基、Ｃ１ 〜Ｃ５のヒドロキシアルコキシ基、およびＣ２〜Ｃ２のアルコキシ基よりなる群 から選択される基を表わし、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキレン基、Ｃ１〜Ｃ５のオ キシアルキレン基、およびＯ２〜Ｃ５のアミノアルキレン基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、およびＣ２〜Ｏ７のシクロ アルキル基よりなる群から選択される基を表わし、Ｒ′は、水素、Ｃ１〜Ｃ５の アルキル基、およびＣ２〜Ｃ７のシクロアルキル基よりなる群から選択される基 を表わし、Ｒ′′は、水素、およびＣ１〜Ｃ５のアルキル基よりなる群から選択 される基を表わし、Ｘは、製薬的に許容しうる対陰イオンを表わす。）で示され る化合物と、眼科的に実用しうる前記化合物に対するキャリヤーとを含むことを 特徴とする眼科的に有効な催涙剤。 １５．キャリヤーが、組物のｐＨ値約５．５〜７．８の範囲であって、眼科的に 許容しうる緩衝剤からなる請求項１４記載の催涙剤。 １６．ｐＨ値が、約６．８〜７．４の範囲である請求項１４記載の催涙剤。 １７．眼科的に許容しうる緩衝剤が、水溶性の塩であるクエン酸塩、ホウ酸塩、 リン酸塩、炭酸塩、および酢酸塩よりなる群から選択される請求項１５記載の催 涙剤。 １８．キャリヤーが、眼に対して快適性を与えるとともに、組成物の粘度を約４ 〜１００センチポアズに保たせることができる眼科的に許容しうる粘度調整剤か らなる請求項１４記載の催涙剤。 １９．粘度調整剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、メチルセルロース、およびポリアクリルナミドよりなる群から選択 される請求項１８記載の催涙剤。 ２０．キャリヤーが、抗菌剤からなる請求項１４記載の催涙剤。 ２１．キャリヤーが、化学的保存剤からなる請求項１４記載の催涙剤。 ２２．眼科用キャリヤーが、緩衝剤、粘度調整剤、抗菌剤、および化学的保存剤 からなる請求項１４記載の催涙剤。