RU2130774C1 - Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа - Google Patents

Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа Download PDF

Info

Publication number
RU2130774C1
RU2130774C1 RU93056633A RU93056633A RU2130774C1 RU 2130774 C1 RU2130774 C1 RU 2130774C1 RU 93056633 A RU93056633 A RU 93056633A RU 93056633 A RU93056633 A RU 93056633A RU 2130774 C1 RU2130774 C1 RU 2130774C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclodextrin
solution
composition
cetirizine
composition according
Prior art date
Application number
RU93056633A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93056633A (ru
Inventor
Икедзири Есифуми
Огава Такахиро
Токумоти Фуминори
Самесима Сого
Кимура Мотоко
Original Assignee
Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU93056633A publication Critical patent/RU93056633A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2130774C1 publication Critical patent/RU2130774C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается фармацевтической композиции для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа. Сущность изобретения заключается в разработке композиции, которая содержит в качестве активного ингредиента цетиризин или его соль и дополнительно включает циклодекстриновое соединение в качестве вспомогательного вещества. Технический результат состоит в разработке антиаллергической композиции для местного применения в качестве терапевтического и профилактического средства для аллергических заболеваний в области офтальмологии и отоларингологии. 11 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение касается антиаллергической композиции для лечения глаз или носа, более конкретно, оно касается антиаллергической композиции, содержащей цетиризин и пригодной для лечения аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии.
Цетиризин является антиаллергическим соединением формулы
Figure 00000001

химическое наименование которого [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]- 1-пиперазинил]-этокси]уксусная кислота.
Хорошо известно, что цетиризин обладает антиаллергическим действием, например при приеме внутрь, и является наиболее полезным в качестве антиаллергического агента, обладающего существенной специфичностью к гистамину /см., например, JP-B 63-11353/.
При аллергических заболеваниях глаз и носа возьмем в качестве примера аллергические заболевания глаз, с глазными симптомами часто связаны симптомы, относящиеся ко всему организму, в этом случае прием антиаллергического агента внутрь эффективен для лечения. Однако имеются случаи, когда невозможно определить отклонений, даже если в глазах обнаружены заметные изменения, в частности поражения, обнаруженные лишь в глазах, не всегда сопровождаются отклонениями, относящимися ко всему организму. В таких случаях терапии всего организма предпочитают местную терапию, поскольку она безопасна и эффективна. Такая связь между симптомами, относящимися ко всему организму, и местными симптомами остается в силе и в области оторинологии.
Уже раскрыта антиаллергическая и антигистаминная композиция в виде глазных капель, содержащих цетиризин /см., например, JP-A 4-9339/. Эта композиция включает антиаллергический компонент и антигистаминный агент, который способен проявлять эффективное антигистаминное действие при использовании в сочетании с антиаллергическим агентом. Цетиризин служит примером такого антигистаминного агента, который является одним из существенных ингредиентов композиции.
Однако до сих пор не имеется сообщений об эффекте, достигаемом при использовании для глаз антиаллергической композиции, содержащей цетиризин в качестве единственного активного ингредиента.
У цетиризина, несмотря на его легкую растворимость в воде, имеется недостаток: из растворов цетиризина при низких концентрациях /ниже 1 мас./об%/ с течением времени может осаждаться нерастворимое вещество, что снижает стабильность водного раствора. По-видимому, это объясняется тем, что цетиризин является одним из производных дифенилметана, способных к образованию молекулярных агрегатов /см., например, Masayukr Nakagaki (ed.), "Bussei-Batsuri (Material Science)", Nankodo, Tokyo 1986, pp. 238-239/. С другой стороны, раствор цетиризина при высоких концентрациях, когда не осаждаются нерастворимые вещества, обладает сильными раздражающими свойствами при использовании для глаз и носа и не может применяться в качестве капель для глаз или носа. По этой причине до сих пор не разработана антиаллергическая композиция для практического применения, содержащая цетиризин в качестве основного активного ингредиента, которую можно применять в качестве капель для глаз или носа.
В общем, в большинстве случаев трудно приготовить капли для глаз или носа с удовлетворительной безопасностью и стабильностью из лекарства, обладающего раздражающими свойствами или способного к образованию молекулярных агрегатов, хотя это зависит от вида применяемого лекарства.
Хорошо известно, что соединения циклодекстрина имеют свойство принимать в центральную часть молекулы различные лекарства с образованием клатратных соединений этих лекарств, поскольку они являются циклическими сахарами. Поэтому соединения циклодекстрина до сих пор использовали для приготовления растворов различных малорастворимых лекарств или повышения стабильности лекарств. Однако, когда соединения циклодекстрина смешивают с некоторыми лекарствами, в большинстве случаев лекарству трудно проявить эффективность, и эта проблема является особенно серьезной для наружных препаратов.
Авторы настоящего изобретения интенсивно занялись усовершенствованием содержащих цетиризин растворов для глаз или носа, имеющих удовлетворительную безопасность и стабильность, которые могут преодолеть описанные выше недостатки цетиризина и которые не обладают раздражающими свойствами в отношении слизистой глаз и носа. В результате они обнаружили, что добавление соединения циклодекстрина к водному раствору цетиризина может уменьшать осаждение нерастворимого вещества даже при низких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживают молекулярные агрегаты цетиризина. Они обнаружили также, что смешивание водных растворов цетиризина с соединением циклодекстрина может подавлять раздражающее действие цетиризина на слизистую глаз или носа при высоких концентрациях, когда в обычных случаях обнаруживается раздражение, и то, что такой водный раствор может оказывать существенное подавляющее воздействие на аллергические заболевания глаз и носа, кроме того, они обнаружили, что добавление поверхностно-активного вещества и/или водорастворимого полимера к водному раствору цетиризина, смешанному с циклодекстриновым соединением, может предотвращать ассоциацию цетиризина в водном растворе в течение длительного периода времени. Так было осуществлено настоящее изобретение.
Итак, настоящее изобретение обеспечивает антиаллергическую композицию, приемлемую для глаз или носа, отличающуюся тем, что она содержит цетиризин или его соль в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может содержать соединение циклодекстрина, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер.
Антиаллергическая композиция настоящего изобретения почти не раздражает слизистую глаз и носа и может эффективно применяться в качестве профилактического и терапевтического средства для аллергических заболеваний в области офтальмологии и оторинологии, таких как аллергические конъюктивиты /например, конъюктивные поллинозы/, весенние конъюктивиты, увеиты и аллергические риниты.
Антиаллергическая композиция настоящего изобретения содержит в качестве активного ингредиента цетиризин или его соль. Примерами соли цетиризина являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли органических кислот, такие как ацетат, цитрат, тартрат и малеат.
Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать циклодекстриновое соединение, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер.
Типичными примерами циклодекстриновых соединений являются α -циклодекстрин, β -циклодекстрин, γ -циклодекстрин, гидроксипропил β -циклодекстрин, диметил β -циклодекстрин, мальтозил β -циклодекстрин и β -циклодекстринсульфат. Эти циклодекстриновые соединения могут использоваться по одному или в сочетании.
Количество циклодекстринового соединения, которое должно быть использовано, может меняться в зависимости от его растворимости и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество циклодекстринового соединения составляло 0,5 - 3,0, предпочтительно 1,0 - 2,0 от количества моль цетиризина.
Поверхностно-активные вещества используют предпочтительно неионогенного типа. Типичными примерами неионогенных поверхностно-активных веществ являются полисорбат 80, полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 50 и полиоксиэтиленгидрированное касторовое масло 60. Эти поверхностно-активные вещества могут быть использованы по одному или в сочетании.
Водорастворимые полимеры включают производные целлюлозы, винильные полимеры и полиолы. Примерами производных целлюлозы являются алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, и гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза. Типичными примерами виниловых соединений являются поливинилпирролидон и поливиниловый спирт. Типичными примерами полиолов являются ряды макрогол 200 - 6000. Эти водорастворимые полимеры могут быть использованы по одному или в сочетании.
Количество поверхностно-активного вещества или водорастворимого полимера, которое можно использовать, может меняться в зависимости от их вида и концентрации цетиризина. Однако желательно, чтобы количество поверхностно-активного вещества составляло 0,01 - 1,0, предпочтительно 0,05 - 0,5 от массы цетиризина, а количество водорастворимого полимера составляло 0,01 - 10,0, предпочтительно 0,02 - 5,0 от массы цетиризина.
Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может использоваться в интервале pH, пригодном для обычных капель для глаз или носа, обычно pH 4,0 - 9,0, предпочтительно 5,0 - 8,0.
Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать любые общепринятые добавки в подходящих количествах, которые используются в обычных каплях для глаз или носа, например стабилизаторы, такие как п-оксибензоаты, бензальконийхлорид и хлорбутанол; хелатирующие агенты, такие как динатрийэдитат и цитрат натрия, реагенты для приготовления изотонических растворов, такие как хлорид натрия, сорбит и глицерин; буферные реагенты, такие как фосфаты, борная кислота и цитраты, и реагенты для регулирования pH, такие как соляная кислота, уксусная кислота, и гидроксид натрия. Количество добавки, которое нужно применить, может определяться специалистами, квалифицированными в данной области, в рамках того же интервала, который выбирают для обычных капель для глаз или носа.
Кроме того, антиаллергическая композиция настоящего изобретения может содержать помимо цетиризина любые терапевтические ингредиенты в подходящих количествах, не снижающих преимуществ, достигнутых настоящим изобретением.
Антиаллергическая композиция настоящего изобретения может иметь различные формы дозировки, фармацевтически приемлемые в области офтальмологии или оторинологии, такие как растворы, суспензии, эмульсии, гели и мази. Она может быть также приготовлена, например, в форме порошка, который обращают в водный раствор с помощью дистиллированной воды во время употребления.
Концентрация цетиризина в антиаллергической композиции настоящего изобретения может изменяться в соответствии со способом приема и аллергическими симптомами. Однако обычно концентрация находится в интервале примерно от 0,01 до 4,0 мас./об.%, предпочтительно примерно от 0,05 до 2,0 мас./об.%. Например, при использовании в качестве глазных капель для взрослых пациентов антиаллергическую композицию настоящего изобретения предпочтительно принимают примерно от 3 до 6 раз в день, доза составляет от одной до нескольких капель на прием. При использовании в качестве раствора для носа антиаллергическую композицию настоящего изобретения предпочтительно распыляют и вдыхают примерно от 3 до 6 раз в день, доза составляет от 1 до 2 распылений на прием в полость носа с помощью ингалятора.
Настоящее изобретение проиллюстрировано рабочими и тестовыми примерами, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретения.
Тестовый пример 1: Исследование раздражения глаз кроликов.
Методика.
Используя самца японского белого кролика без каких-либо отклонений во внешней части глаз /4 группы из 3 кроликов/, в правые глаза кроликов соответствующей группы закапывали композиции C, D, E или F, приготовленные в форме растворов в соответствии с рецептурой, приведенной в табл. 1 (табл. 1-5 см. в конце описания), а в левые глаза - только растворитель; закапывали 8 раз в день с интервалами в 1 час; доза составляла 1 каплю на прием в течение 5 дней. Для оценки проводили макроскопическое обследование внешней части глаз и исследование флуоресцентного окрашивания роговицы перед первым закапыванием в первый день, через 30 минут после последнего закапывания в каждый из следующих дней лечения: первый, третий, пятый, шестой.
Результаты.
В группах кроликов, получивших наружно раствор C или D, после последнего закапывания в первый день наблюдалась краснота на конъюктиве века и мигательной мембране. Эти симптомы настолько сильны, особенно в группе кроликов, получивших раствор D, что индивидуальные кровеносные сосуды, которые должны быть ясно видны на нормальной конъюктиве века, не были явно различимы. Кроме того, наблюдались расширение кровеносных сосудов конъюктивы глазного яблока и отек конъюктивы века. Краснота, о которой сказано выше, все еще наблюдалась даже через 16 часов после последнего введения в первый день и вплоть до закапывания во второй день. Наблюдение на третий день обработки также обнаружило красноту конъюктивы, как и при наблюдении после последнего закапывания в первый день, но более сильную в обеих группах, это указывает на то, что цетиризин оказывает сильное раздражающее воздействие на конъюктиву. При исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, выполненном по завершении обработки закапыванием, наблюдались пятна красителя по всей поверхности роговицы в обеих группах, указывающие на то, что цетиризин оказывает также раздражающее воздействие на эпителий роговицы. Придя к выводу, что глаза кроликов не смогут вынести дальнейшего раздражения, обработку растворами C или D прекратили на третий день.
В группе кроликов, получавших раствор E, содержащий циклодекстриновое соединение, наблюдалась небольшая краснота на конъюктиве роговицы и век после последнего закапывания в первый день, тогда как у некоторых кроликов из группы, получавшей раствор F, были обнаружены очень небольшие количества выделений. Однако ни краснота, ни выделения из глаз, обнаруженные в первый день, больше не наблюдались ни в третий день, ни позже. Даже при исследовании флуоресцентного окрашивания роговицы, осуществленном по окончании обработки, не было обнаружено изменений по сравнению с состоянием перед обработкой и все обнаруженные изменения не выходили за рамки нормы, ясно указывая, что снижение раздражения глаз может быть достигнуто добавлением к композиции цетиризингидрохлорида циклодекстринового соединения. Глаза, обработанные растворителем, не обнаруживают раздражения, вызванного растворителем.
Тестовый пример 2: Исследование токсичности закапыванием в глаза кролика.
Методика.
Используя здоровых самцов японских белых кроликов без каких-либо отклонений со стороны офтальмологии /2 группы из 5 кроликов/, в оба глаза кроликов соответствующей группы закапывали глазные композиции F или K, приготовленные в форме раствора в соответствии с рецептурой, приведенной в табл. 1,
Примечание: кол-во гидрохлорида натрия, необходимое для достижения указанного pH, 8 раз в день по одной капле на прием в течение 28 дней. У кроликов проверяли общее состояние, потребление корма, вес тела и офтальмологические показатели /макроскопическое наблюдение внешней части глаз, наблюдение окрашенных пятен роговицы и глазного дна, измерение внутриглазного давления/ в течение 28 дней, после чего делали анализ мочи, анализ крови, биохимическое исследование крови, вскрытие, измерение веса органов, гистопатологическое исследование глазного яблока и электронно-микроскопическое исследование роговицы.
Результаты.
Что касается закапывания растворов F или K, то не было обнаружено отклонений ни офтальмологических показателей, ни общего состояния, ни отклонений при других исследованиях.
Тестовый пример 3: Влияние на конъюктивиты кроликов, вызванные гистамином.
Методика.
Самцам кроликов Wistar весом примерно 100 г под конъюктиву верхнего века было введено 50 мл 0,1 мас./об.% гистамина. В оба глаза кроликов соответствующей группы закапывали каждую из следующих тестовых глазных композиций в форме раствора: доза составляла 3 мл в каждый глаз за 40 и 20 минут перед введением гистамина. Кроликов забивали через час после введения гистамина. Измеряли массу отека конъюктивы век и рассчитывали степень подавления отека, используя в качестве максимальной массу отека группы, получавшей физиологический раствор. Как и тестовые глазные растворы, использовали раствор, приготовленный при растворении цетиризингидрохлорида в растворителе /2,0 мас. /об. % конц. глицерина, 0,4 мас./об.% водного раствора борной кислоты и гидроксид натрия /g. s/; /pH 7,0/ с получением указанной конечной концентрации /в дальнейшем называемый глазным раствором CE/, раствор, приготовленный растворением эквимолярных количеств цетиризингидрохлорида и либо -, либо -циклодекстрина в растворителе с получением указанной конечной концентрации /в дальнейшем называемый глазным раствором CE+α-CD и глазным раствором CE+β-CD соответственно/ и раствор, приготовленный растворением дифенгидрамингидрохлорида в растворителе /в дальнейшем называемый глазным раствором DPH/.
Результаты.
В модели вызванного гистамином конъюктивита крыс цетиризингидрохлорид проявляет степень подавления около 88,8% при концентрации 0,5 мас./об.%, что указывает на существенное антигистаминное действие цетиризингидрохлорида в области офтальмологии даже при наружном применении.
Для сравнения активности цетирингидрохлорида в сочетании с α - или β -циклодекстрином против конъюктивита, вызванного гистамином, определяли концентрацию цетиризингидрохлорида /мМ/ каждого раствора для глаз, который проявлял 50% подавление отека /IC50/ с использованием в качестве контрольной группу крыс, которой закапывали физиологический раствор. Значения IC50, полученные для тестовых растворов для глаз, приведены в табл. 2.
Как показано в табл. 2, величина IC50 глазного раствора CE составляет 2,05 мМ /около 0,1 мас./об.%/; это указывает на то, что цетиризингидрохлорид в известной мере обладает антигистаминным действием даже при концентрациях ниже раздражающей. Группы крыс, обработанные глазным раствором CE или CE+α-CD, имеют по существу равные значения IC50; это указывает на то, что в этой системе эксперимента α -циклодекстрин действует на эффективность цетиризингидрохлорида несущественно. Величина IC50 в группе крыс, обработанных глазным раствором CE+β-CD, оказалась несколько выше, чем в группе крыс, обработанных глазным раствором CE /содержащем лишь один цетиризингидрохлорид/. Этот факт свидетельствует о том, что добавление β -циклодекстрина к композиции цетиризингидрохлорида вызывает небольшое понижение эффективности цетиризингидрохлорида в этой системе эксперимента, но степень понижения столь мала, что эффективность цетиризингидрохлорида может сохраняться.
Тестовый пример 4. Исследование раздражения глаз у людей.
Методика.
Существует некоторое различие между реакцией раздражения глаз у людей и у животных при закапывании в них глазного раствора. Кроме того, в случае глаз людей необходимо рассматривать некоторые субъективные факторы, такие как ощущения после закапывания. Поэтому необходимо сделать вывод, что более предпочтительны глазные растворы без всякого раздражения глаз людей, и в практику не могут быть введены какие-либо композиции с сильным раздражающим действием. В этом отношении композиции A, B, D, E, F, G, H, J и K в форме раствора, показанные в табл. 4, оцениваются по ощущению после их применения для закапывания в глаза людей /I, II, III и IV/. Результаты представлены в табл. 3.
Результаты.
Из глазных композиций, не содержащих циклодекстрина, т.е. композиций A, B и D, в форме раствора, раствор A, содержащий 0,25 мас./об.% цетиризингидрохлорида, дает небольшое раздражение, причем лишь двум из четырех испытуемых людей; это указывает на то, что раздражение глаз людей цетиризингидрохлоридом существенно уменьшается при относительно низких концентрациях. В противоположность этому, растворы B и D, концентрация цетиризингидрохлорида в которых 0,4 мас./об.% или более, вызывают раздражение глаз у всех испытуемых людей, в особенности, раствор D настолько сильно раздражает глаза, что не находит практического применения.
С другой стороны, растворы E, F, G и K, содержащие α -, β - или γ -циклодекстрин, не вызывают раздражения глаз, хотя концентрация цетиризнгидрохлорида в них выше 1 мас./об.%. Следовательно, ясно, что добавление циклодекстриновых соединений к композиции цетиризингидрохлорида может понижать реакцию раздражения глаз цетиризингидрохлоридом, и образующаяся композиция в форме раствора может быть без риска использована в качестве глазных капель.
Раствор H, содержащий поливинилпирролидон, не вызывающий раздражения глаз, но обладающий свойством образования комплексов со многими разными веществами, и раствор J, содержащий хлорбутанол, который обладает локальным анестезирующим действием и обычно используется для понижения локальной боли, вызванной инъекцией, дают сильное раздражение глаз; это указывает на то, что ни поливинилпирролидон, ни хлорбутанол не являются приемлемыми в качестве дополнительного ингредиента для достижения цели настоящего изобретения, т.е. для подавления раздражения глаз, вызванного цетиризином или его солями.
Тестовый пример 5: Исследование раздражения слизистой носа человека.
Методика.
Можно сказать, что и капли в нос без какого-либо раздражения носа человека более предпочтительны, что является справедливым и для глазных капель, и любая композиция с сильным раздражающим действием не может быть введена в практику. В этом отношении, растворы C, D и F оцениваются по ощущениям после их применения при распылении в носы людей /I, II, III/.
Результаты приведены в табл. 4.
Результаты.
Когда раствор C распыляли в нос, один или три испытуемых человека чувствовали раздражение. При применении раствора D все испытуемые люди чувствовали сильное раздражение, сохраняющееся в течение достаточно длительного времени; это указывает на то, что композиция, содержащая только цетиризингидрохлорид в растворителе, раздражает также и слизистую носа.
С другой стороны, раствор F, содержащий β -циклодекстрин, вызывал небольшое раздражение только у одного из трех испытуемых людей, хотя концентрация цетиризингидрохлорида в нем была та же, что в растворе D, вызывающем сильное раздражение. Более того, раздражение от раствора F исчезает через короткое время. Поэтому ясно, что добавление циклодекстринового соединения к композиции цетиризина или его соли может подавлять раздражение слизистой носа, и такая композиция в форме раствора может быть использована в качестве капель в нос.
Тестовый пример 6. Исследование стабильности.
Методика.
Были приготовлены композиции A и K, представленные в табл. 1, и композиции L-N и P-R, представленные в табл. 5, в форме растворов. Каждый из растворов отфильтровывали через мембранный фильтр меш 0,45 мкм с последующим запаиванием в стеклянную ампулу. Эти ампулы хранили при комнатной температуре 6 месяцев, в течение которых они подвергались макроскопическому осмотру с целью обнаружения появления нерастворимого вещества с течением времени.
Результаты.
В ампуле с раствором A через 1 день с начала хранения при комнатной температуре наблюдали осаждение нерастворимого вещества. В ампулах с растворами K и L появлялся небольшой осадок нерастворимого вещества через 6 месяцев. В противоположность этому, в ампулах с растворами M, N и P-R даже через 6 месяцев не было обнаружено осадка нерастворимого вещества.
Таким образом, обнаружено, что добавление циклодекстринового соединения к композиции цетиризингидрохлорида может понижать ассоциацию цетиризина, а добавление поверхностно-активного вещества или растворимого полимера к композиции цетиризингидрохлорида и циклодекстринового соединения может препятствовать ассоциации цетиризина, создавая, таким образом, возможность получения антиаллергической композиции в форме стабильного раствора. Обнаружено также, что комбинация цетиризингидрохлорида только с поверхностно-активным веществом или водорастворимым полимером не может препятствовать осаждению нерастворимого вещества.
Пример 1. Была приготовлена глазная композиция в форме лиофилизированного порошка в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 0,5 г
Борная кислота - 5,0 г
Гидроксид натрия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Цетиризингидрохлорид и борную кислоту растворяли в 80 мл дистиллированной воды и доводили pH раствора до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией и разделяли на порции по 2 мл, которые затем лиофилизировали, получая таким образом глазную композицию. Непосредственно перед применением глазную композицию растворяли в 5 мл дистиллированной воды для инъекций.
Пример 2. была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 1,0 г
α -Циклодекстрин - 2,1 г
Борная кислота - 2,0 г
Гидроксид натрия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Цетиризингидрохлорид, α -циклодекстрин и борную кислоту растворяли примерно в 80 мл дистиллированной воды и доводили pH раствора до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, а затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию.
Пример 3. Была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 1,0 г
α -Циклодекстрин - 2,1 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,1 г
Борная кислота - 2,0 г
Гидроксид натрия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90oC, равномерно диспергировали в ней гидроксипропилметилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипропилметилцеллюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, α -циклодекстрин и борную кислоту. pH полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию.
Пример 4. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 2,0 г
β -Циклодекстрин - 4,93 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,2 г
Борная кислота - 2,5 г
Динатрийэдитат - 0,02 г
Гидроксид натрия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90oC, равномерно диспергировали в ней гидроксипропилметилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипропилметилцеллюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, β -циклодекстрин, борную кислоту и динатрийэдитат. pH полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа.
Пример 5. Была приготовлена глазная композиция в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 0,3 г
α -Циклодекстрин - 0,8 г
Поливиниловый спирт - 0,2 г
Ацетат натрия - 0,1 г
Пропиленгликоль - 2,0 г
Метилпарабен - 0,2 г
Пропилпарабен - 0,1 г
Гидроксид натрия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90oC, равномерно диспергировали в ней поливиниловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен. После охлаждения до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, α -циклодекстрин, ацетат натрия и пропиленгликоль. pH полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом глазную композицию.
Пример 6. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 1,0 г
β -Циклодекстрин - 2,47 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,1 г
Борная кислота - 1,25 г
Динатрийэдитат - 0,01 г
Гидроксид натрия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Около 80 мл дистиллированной воды нагревали примерно до 90oC, равномерно диспергировали в ней гидроксипропилметилцеллюлозу. Суспензию перемешивали, поместив ее в водно-ледяную баню, так что гидроксипропилметилцеллюлоза растворялась. После нагревания до комнатной температуры в растворе растворяли цетиризингидрохлорид, β -циклодекстрин, борную кислоту и динатрийэдитат. pH полученного таким образом раствора доводили до 7,0 добавлением водного раствора гидроксида натрия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа.
Пример 7. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 0,5 г
Гидроксипропил β -циклодекстрин - 1,6 г
Поливинилпирролидон - 1,0 г
Макрогол 4000 - 1,0 г
Дигидрофосфат калия - 0,1 г
Маннит - 5,1 г
Бензальконийхлорид - 0,005 г
Гидроксид калия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Растворяли цетиризингидрохлорид, гидроксипропил β -циклодекстрин, поливинилпирролидон, макрогол 4000, дигидрофосфат калия, маннит и бензальконийхлорид примерно в 80 мл дистиллированной воды. pH полученного таким образом раствора доводили до 7,5 добавлением водного раствора гидроксида калия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа.
Пример 8. Была приготовлена композиция для носа в форме раствора в соответствии со следующей рецептурой:
Ингредиент - Количество
Цетиризингидрохлорид - 1,0 г
α -Циклодекстрин - 1,0 г
β -Циклодекстрин - 1,5 г
Цитрат натрия - 0,05 г
Хлорид натрия - 0,9 г
Гидроксид калия - g.s
Дистиллированная вода - До объема 100 мл
Растворяли цетиризингидрохлорид, гидроксипропил α -циклодекстрин, β -циклодекстрин, цитрат натрия и хлорид натрия примерно в 80 мл дистиллированной воды. pH полученного таким образом раствора доводили до 6,5 добавлением водного раствора гидроксида калия, затем добавляли дистиллированную воду, доводя общий объем раствора до 100 мл, получая таким образом композицию для носа.

Claims (12)

1. Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы
Figure 00000002

или его соль и дополнительно включает циклодекстриновое соединение в качестве вспомогательного вещества.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанным циклодекстриновым соединением является соединение, выбранное из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает, кроме того, поверхностно-активное вещество.
4. Композиция по п.1 или 3, отличающаяся тем, что включает, кроме того, водорастворимый полимер.
5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанным поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество неионогенного типа.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанным неионогенным поверхностно-активным веществом является вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбата 80 и полиоксиэтиленгидрированного касторового масла.
7. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером является полимер, выбранный из производных целлюлозы, винильных полимеров и полиолов.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанным производным целлюлозы является алкилцеллюлоза и гидроксиалкилцеллюлоза.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанной алкилцеллюлозой является метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза.
10. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанной гидроксиалкилцеллюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза.
11. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанным винильным полимером является поливиниловый спирт и поливинилпирролидон.
12. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанным полиолом является макрогол 4000.
RU93056633A 1992-12-25 1993-12-24 Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа RU2130774C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34603192 1992-12-25
JP346031/1992 1992-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93056633A RU93056633A (ru) 1997-01-10
RU2130774C1 true RU2130774C1 (ru) 1999-05-27

Family

ID=18380671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93056633A RU2130774C1 (ru) 1992-12-25 1993-12-24 Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5419898A (ru)
EP (1) EP0605203B1 (ru)
JP (1) JP3683595B2 (ru)
KR (1) KR100276743B1 (ru)
CN (1) CN1050514C (ru)
AT (1) ATE164068T1 (ru)
AU (1) AU666413B2 (ru)
BG (1) BG61101B1 (ru)
CA (1) CA2112014C (ru)
CZ (1) CZ283029B6 (ru)
DE (1) DE69317537T2 (ru)
DK (1) DK0605203T3 (ru)
ES (1) ES2115733T3 (ru)
FI (1) FI111805B (ru)
HU (2) HU218672B (ru)
LT (1) LT3344B (ru)
LV (1) LV10688B (ru)
NO (2) NO934630D0 (ru)
NZ (1) NZ250519A (ru)
PL (1) PL173347B1 (ru)
RU (1) RU2130774C1 (ru)
SK (1) SK279503B6 (ru)
TW (1) TW401300B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014752B1 (ru) * 2004-05-11 2011-02-28 Биолипокс Аб Способ и композиция для лечения ринита

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
EP0780127A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-25 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing a steroid and a antihistamine
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
WO1998013001A1 (en) * 1996-09-27 1998-04-02 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US20030059440A1 (en) * 1998-09-01 2003-03-27 Tim Clarot Composition and method for moisturizing nasal tissue
WO2000012137A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
US6258814B1 (en) * 2000-10-13 2001-07-10 Schering Corporation Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
KR101005648B1 (ko) * 2002-01-15 2011-01-05 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 제형
JP4543274B2 (ja) * 2002-10-01 2010-09-15 大正製薬株式会社 点鼻剤組成物
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20070020299A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20080287456A1 (en) * 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2006008568A (ja) * 2004-06-24 2006-01-12 Cyclochem:Kk ＩｇＥ抗体抑制剤および食品
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
JP2008507504A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 ファイザー・プロダクツ・インク 溶解遅延形態の薬物及び／又は溶解増進形態のシクロデキストリンを含む味マスキング製剤
EP1888548B1 (en) 2005-05-26 2012-08-22 Neuron Systems, Inc Quinoline derivative for the treatment of retinal diseases
WO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
JP2009517346A (ja) * 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
CN101400354B (zh) * 2006-03-13 2014-10-22 株式会社·R-技术上野 水性组合物
WO2008025560A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pari Pharma Gmbh Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy
CN101284026B (zh) * 2007-04-12 2010-11-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的药物组合物
US9358242B2 (en) * 2007-08-30 2016-06-07 Prelief Inc. Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions
ES2910374T3 (es) 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
US8569273B2 (en) * 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
KR20120059545A (ko) * 2009-08-12 2012-06-08 루난 베터 파마슈티칼 씨오., 엘티디 세티리진염산염 약용액
JP5702795B2 (ja) 2009-11-06 2015-04-15 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 両親媒性化合物ならびにその調製および使用方法
EP3446692A1 (en) 2011-11-29 2019-02-27 Jurox Pty. Ltd. Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug
RU2676694C9 (ru) 2013-01-23 2019-06-25 Альдейра Терапьютикс, Инк. Заболевания, связанные с токсичным альдегидом, и их лечение
JP6947406B2 (ja) 2015-08-21 2021-10-13 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 重水素化化合物およびその使用
CN116531400A (zh) * 2016-02-28 2023-08-04 奥尔德拉医疗公司 用环糊精治疗过敏性眼部病状
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
JP6843896B2 (ja) * 2017-02-13 2021-03-17 日東メディック株式会社 水性点眼点鼻用組成物
EP3596040B1 (en) 2017-03-16 2023-10-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic salt of 6-chloro-3-amino-2(2-hydroxypropyl)quinoline and uses thereof
MX2020003425A (es) 2017-10-10 2020-07-29 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de trastornos inflamatorios.
CN111727035B (zh) * 2018-01-18 2024-05-28 费斯制药股份有限公司 包含比拉斯汀、β-环糊精和至少一种胶凝剂的眼用组合物
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2020068986A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192780A (en) * 1989-12-18 1993-03-09 Alcon Laboratories, Inc. Methods using antiallergics and antihistamines
AU636685B2 (en) * 1989-12-18 1993-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Compositions of antiallergics and antihistamines and methods for their use
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
JPH06311353A (ja) 1993-04-19 1994-11-04 Brother Ind Ltd カラー画像形成装置
JP2619828B2 (ja) 1996-06-17 1997-06-11 九州日立マクセル株式会社 電動式爪みがき機

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014752B1 (ru) * 2004-05-11 2011-02-28 Биолипокс Аб Способ и композиция для лечения ринита

Also Published As

Publication number Publication date
DE69317537D1 (de) 1998-04-23
HU218672B (hu) 2000-10-28
CA2112014C (en) 2004-11-02
HU211972A9 (en) 1996-01-29
TW401300B (en) 2000-08-11
KR940013511A (ko) 1994-07-15
EP0605203B1 (en) 1998-03-18
CN1094614A (zh) 1994-11-09
ATE164068T1 (de) 1998-04-15
PL301588A1 (en) 1994-06-27
CA2112014A1 (en) 1994-06-26
EP0605203A2 (en) 1994-07-06
DE69317537T2 (de) 1998-07-09
AU666413B2 (en) 1996-02-08
HU9303746D0 (en) 1994-04-28
CZ283029B6 (cs) 1997-12-17
NZ250519A (en) 1995-03-28
CZ283693A3 (en) 1994-07-13
BG98327A (bg) 1994-08-30
NO304176B1 (no) 1998-11-09
SK279503B6 (sk) 1998-12-02
NO934630L (no) 1994-06-27
FI935851A0 (fi) 1993-12-23
LT3344B (en) 1995-07-25
LV10688A (lv) 1995-06-20
JPH06239748A (ja) 1994-08-30
BG61101B1 (bg) 1996-11-29
SK147493A3 (en) 1994-07-06
JP3683595B2 (ja) 2005-08-17
FI111805B (fi) 2003-09-30
NO934630D0 (no) 1993-12-15
LTIP1669A (en) 1994-10-25
PL173347B1 (pl) 1998-02-27
HUT69385A (en) 1995-09-28
AU5259793A (en) 1994-07-07
KR100276743B1 (ko) 2001-01-15
FI935851A (fi) 1994-06-26
EP0605203A3 (en) 1994-11-02
LV10688B (en) 1995-10-20
DK0605203T3 (da) 1998-12-07
US5419898A (en) 1995-05-30
ES2115733T3 (es) 1998-07-01
CN1050514C (zh) 2000-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130774C1 (ru) Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения аллергических заболеваний глаз и носа
EP0306984B1 (en) Preservative system for ophtalmic formulations
KR100889170B1 (ko) 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도
JPS62501002A (ja) 高い眼圧の防止法、緑内障の処置及び高眼圧の処置
RU2460526C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна
CN107362157A (zh) 用于医学和兽医学的眼科药物组合物
JPH05213757A (ja) 水性液剤
JPS6038323A (ja) 眼科用消炎剤
WO2003018057A1 (fr) Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3
SK79893A3 (en) Pharmaceutical agent in form of solution for local administration into eye for treatment of enhanced inside eyes pressure
US5196449A (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic diseases
EP0348527B1 (en) Antiallergic eye drop
KR20150126021A (ko) 다이피리다몰을 이용하여 눈 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물
KR100193406B1 (ko) 근시의 예방 및 치료용 조성물
Stewart et al. The safety and efficacy of timolol 0.5% in xanthan gum versus timolol gel forming solution 0.5%
TW304879B (ru)
EP0885612A1 (en) Pirenoxine for the topical treatment of inflammatory conditions
Lewis et al. Aminozolamide suspension: the role of the vehicle in a topical carbonic anhydrase inhibitor
JPWO2007100079A1 (ja) 三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体を含有する、アレルギー性眼疾患またはアレルギー性鼻疾患の予防または治療剤
JP2004168709A (ja) 抗アレルギー点眼点鼻用組成物
JP2741285B2 (ja) 緑内障治療剤
JPH04327540A (ja) カルシトニン含有医薬
JPH08231393A (ja) 眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081225