JPH08231393A - 眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式〔Ｉ〕： 【化１】 で表されるアミド化合物を有効成分として含有してなる
眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤。 【効果】 本発明治療剤は、眼局所に用いて抗アレルギ
ー作用を示すアレルギー性結膜炎治療剤として有用であ
り、上記アミド化合物の新規医薬用途を提供することが
できた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後記式〔Ｉ〕で表
されるアミド化合物（以下、化合物〔Ｉ〕という）の新
規医薬用途に関する。より詳しくは、化合物〔Ｉ〕を有
効成分として含有してなる眼局所用アレルギー性結膜炎
治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平１−１２１２５６号公報には、化
合物〔Ｉ〕を含む特定のアミド化合物が、経口投与等で
優れた抗アレルギー作用を有するものであり、即時型ア
レルギー反応を強力に抑制する作用を有するので、即時
型アレルギーに分類される気管支喘息、じん麻疹、アレ
ルギー性鼻炎の予防および治療に対して有用であること
が記載されている。しかし、該アミド化合物を眼局所に
適用することおよびその薬理作用等について記載した文
献は見当たっていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、該アミド化合
物の更なる新規用途の開発が望まれるところであり、本
発明は、該アミド化合物に属する特定化合物である化合
物〔Ｉ〕の新規医薬用途を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】眼は他の器官に比べて、
非常に敏感な器官であるから、眼局所に投与することを
意図する化合物は、その眼局所からの吸収性等の挙動と
共に、眼局所に対する刺激等の有害反応のないことが要
求される。本発明者らは、化合物〔Ｉ〕が、眼局所に投
与した場合に、アレルギー性結膜炎に対して優れた治療
効果を有することを見出すと共に、化合物〔Ｉ〕が眼に
対して安全に投与できること、特に前眼部に対する安全
性が高いものであることを見出した。即ち、本発明者ら
は、化合物〔Ｉ〕が眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤
として極めて有用であることを見出した。さらに、本発
明者らは、化合物〔Ｉ〕が０．０００５〜８mg／日で有
効、且つ安全に眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤とし
て使用しえることを見出した。さらにまた、点眼剤にお
いては、化合物〔Ｉ〕の濃度が０．００１〜２％（ｗ／
ｖ）であることが好ましいことを見出した。

【０００５】すなわち、本発明は下記の通りである。 (1) 式〔Ｉ〕：

【０００６】

【化２】

【０００７】で表される化合物〔Ｉ〕〔３，５−ビス
（アセトキシアセチルアミノ）−４−クロロベンゾニト
リル〕を有効成分として含有してなる眼局所用アレルギ
ー性結膜炎治療剤。 (2) 点眼剤の形態である上記 (1)記載の眼局所用アレル
ギー性結膜炎治療剤。 (3) ０．００１〜２％（ｗ／ｖ）の濃度に化合物〔Ｉ〕
を含有する上記 (2)記載の眼局所用アレルギー性結膜炎
治療剤。 (4) 化合物〔Ｉ〕の１日用量が０．０００５〜８mgであ
る上記 (1)記載の眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤。

【０００８】

【発明の実施の形態】化合物〔Ｉ〕は、例えば特開平１
−１２１２５６号公報に記載の方法に従って製造するこ
とができる。

【０００９】本発明の治療剤は、眼局所用として一般的
に使用されているあらゆる製剤形態で用いることがで
き、例えば点眼剤（水性点眼剤、特に水性懸濁点眼剤）
の形態で用いることができるが、水性懸濁点眼剤の形態
が好適である。また、散剤、顆粒剤、錠剤等の固形製剤
を用時に精製水、その他の媒体に溶解、懸濁させる剤型
であってもよい。かかる製剤は、常法によって製造され
る。通常、水（例えば、蒸留水、滅菌精製水、生理食塩
液等）、非水性溶剤（注射用非水性溶剤等）に溶解或い
は懸濁させることによって調製することが出来る。

【００１０】本発明治療剤には、緩衝剤、等張化剤、保
存剤、安定化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、溶
解補助剤、界面活性剤、懸濁化剤等の公知の添加剤、さ
らには他の医薬品を配合してもよい。

【００１１】添加剤としては、例えば酢酸ナトリウム等
の酢酸塩、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸一水素二
ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸一水素二
カリウム等のリン酸塩、ε−アミノカプロン酸、グルタ
ミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩、ホウ酸およびその塩
等の緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、ブド
ウ糖、マンニトール、ソルビトール等の等張化剤、例え
ば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４
級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオ
キシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パ
ラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステ
ル、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコ
ール化合物、デヒドロ酢酸ナトリウム等の保存剤、例え
ばアスコルビン酸、シクロデキストリン、エデト酸ナト
リウム等の安定化剤、例えばメチルセルロース、コンド
ロイチン硫酸ナトリウム等の粘稠剤、例えばエデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム等のキレート剤、例えば
塩酸、酢酸、メタリン酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調
整剤、例えばプロピレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の溶解補
助剤、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油〔例えば、ＨＣＯ６０（日本油脂株式会社
製）〕、塩化ベンザルコニウム等の界面活性剤、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の懸濁化剤が挙げら
れる。本発明の眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤に
は、アレルギー性結膜炎治療効果を有する他の薬物を配
合してもよい。

【００１２】本発明治療剤において、化合物〔Ｉ〕とし
ては、例えば成人に対しては、１日当たり０．０００５
〜８mg程度、好ましくは０．００２５〜４mg程度、より
好ましくは０．１５〜４mg程度が投与される。製剤中に
おける化合物〔Ｉ〕の配合量は、その剤型等により異な
るが、点眼剤では０．００１〜２％（ｗ／ｖ）程度、好
ましくは０．００５〜１％（ｗ／ｖ）程度、より好まし
くは０．３〜１％（ｗ／ｖ）程度の濃度の範囲から選ば
れる。また、固形製剤を用時に溶解して使用する場合
も、点眼剤と同様の濃度の範囲から選ばれる。例えば、
成人患者に用いる場合、これを１日１〜４回、１回１〜
２滴（例えば、５０〜１００μｌ）点眼投与することが
できる。

【００１３】

【試験例・実施例】以下、試験例および実施例をより具
体的に示すが、本発明はこれらにより何ら限定されるも
のではない。

【００１４】試験例１：ラットアレルギー性結膜炎に対
する効果 試験動物として、体重約１００ｇのWistar系雄性ラット
を用いた。生理食塩液で３２倍に希釈した抗卵アルブミ
ン血清をラットの上眼瞼結膜下に５０μｌ注射し、受動
感作した。その７２時間後に１％卵アルブミン、１％エ
バンスブルーの等量混合液０．５ｍｌを尾静脈より注入
し、結膜局所に受動アナフィラキシー（passive anaphy
laxis ）反応を惹起させた。その３０分後に眼瞼結膜の
色素漏出部を切出し、色素をホルムアミドで抽出し、吸
光度（６２５ｎｍ）を測定した。本発明治療剤は、受動
アナフィラキシー反応惹起の３０分前および１時間前に
惹起眼に５μｌを点眼投与した。化合物〔Ｉ〕を、後述
の基剤に所定量懸濁させて、該化合物濃度が０．０１、
０．１、０．３および１．０％の水性懸濁点眼液（粒子
径１．２３２μｍ）として本発明治療剤を得た。また、
対照物質として生理食塩液を使用した。基剤処方は次の
通りである。 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリソルベート８０ ０．１ｇ 塩酸またはリン酸 適量 リン酸二水素一ナトリウム ０．１ｇ 蒸留水 全量１００ｍｌとなる量 （ｐＨ７．０）

【００１５】試験例１の結果を表１および図１に示し
た。 *；コントロールとの有意差ｐ＜０．０５

【００１６】

【表１】

【００１７】以上の結果、コントロール群の色素漏出量
が１６．９３±２．０２μg/siteであったのに対し、本
発明治療剤では濃度に依存した抑制効果を示し、対照物
質を用いた群に対する抑制率は０．０１、０．１、０．
３および１．０％濃度でそれぞれ２２．３、２９．９、
３８．２および３６．７％であり、０．３および１．０
％濃度に有意差が認められた。アレルギー性結膜炎に対
し本発明治療剤は、点眼投与において０．０１％以上、
特に０．３％以上の濃度で有効であった。

【００１８】試験例２：前眼部刺激性試験 日本白色種雄性ウサギ（体重2.00〜2.35kg）の左眼に本
発明治療剤を、右眼に対照物質を１回１滴（約０．０５
ｍｌ）、１時間間隔で８回点眼した（１群３羽）。前眼
部の肉眼観察を点眼前、点眼２、４、６、８回終了の３
０分後に、フルオレセインによる角膜染色斑の観察を点
眼開始前と最終点眼の３０分後に、眼挙動を各投与時に
観察した。ここで、用いた本発明治療剤は、試験例１と
同様にして、０．００５％、０．０１％および０．３％
溶液（ｐＨ６．９、浸透圧２９９ｍＯｓｍ）、０．１お
よび１．０％水性懸濁点眼液（それぞれ、ｐＨ６．８お
よび６．９）（平均粒子径１．４μｍ）として得た。ま
た対照物質として、生理食塩液を用いた。

【００１９】前眼部肉眼観察を、角膜、虹彩、結膜（眼
瞼結膜発赤度、眼瞼結膜浮腫、球結膜発赤度、瞬膜およ
び分泌物）について行ったが、異常は認められなかっ
た。また、角膜染色斑の観察において、被験物質を投与
した眼に点状染色斑の増加を認めたものもあったが、対
照物質を投与した眼と差は認められず、いずれも正常範
囲内であった。さらに、眼挙動において、瞬目および閉
瞼は認められなかった。

【００２０】試験例１および２の結果より、本発明の治
療剤は、アレルギー性結膜炎に対し、点眼投与において
優れた効果を示し、眼に対する安全性も高いことが分か
った。

【００２１】下記の処方よりなる製剤を常法に従って製
造した。 実施例１（水性懸濁点眼剤） 化合物〔Ｉ〕 １．０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ ホウ酸 ２．０ｇ 水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌとなる量

【００２２】 実施例２（水性懸濁点眼剤） 化合物〔Ｉ〕 ２．０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ ホウ酸 ２．５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ 水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌとなる量

【００２３】 実施例３（水性懸濁点眼剤） 化合物〔Ｉ〕 ０．３ｇ ポリビニルアルコール ０．２ｇ 酢酸ナトリウム ０．１ｇ プロピレングリコール ２．０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ 水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌとなる量

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例１の結果を示すグラフである。各値は平
均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝８〜２０）。 *；コントロー
ルとの有意差ｐ＜０．０５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 昭彦 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内 (72)発明者 冨永 隆生 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内 (72)発明者 田口 裕朗 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社医薬研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式〔Ｉ〕： 【化１】 で表されるアミド化合物を有効成分として含有してなる
   眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤。
2. 【請求項２】 点眼剤の形態である請求項１記載の眼局
   所用アレルギー性結膜炎治療剤。
3. 【請求項３】 ０．００１〜２％（ｗ／ｖ）の濃度に式
   〔Ｉ〕で表されるアミド化合物を含有する請求項２記載
   の眼局所用アレルギー性結膜炎治療剤。
4. 【請求項４】 式〔Ｉ〕で表されるアミド化合物の１日
   用量が０．０００５〜８mgである請求項１記載の眼局所
   用アレルギー性結膜炎治療剤。