JP2005145961A - 角結膜障害の治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 縮合複素環化合物である５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩の新たな医薬用途を探索すること。
【解決手段】 ５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩は、ドライアイモデルにおいて優れた治癒促進効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を有効成分とする角結膜障害の治療剤に関する。

角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面をおおっている粘膜であるが、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。

一方、特許文献１には、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンは、糖尿病、高血糖症などのインスリン抵抗性に起因する疾病や骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症性疾患の治療薬として有効であることが開示され、また、特許文献２および特許文献３には、上記化合物の塩酸塩の溶解性が、そのフリー体（塩を形成していない化合物）よりも顕著に改善される結果、優れた経口吸収性を発揮することが開示されている。

しかしながら、上記化合物の角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
特許第２９７６８８５号公報 特開２００１−３９９７６号公報 特開２００２−２２０３３６号公報 臨眼，46, 738-743 (1992) 眼科手術，5, 719-727 (1992)

５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその塩の新たな医薬用途を探索することは非常に興味ある課題である。

本発明者等は、上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害の治癒効力試験において、上記化合物が角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を有効成分とするドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤である。

本発明の５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下「本化合物」という）は、下記化学構造式［１］で示される縮合複素環化合物であり、また、その塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。好ましい塩は塩酸塩である。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。

本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。

本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。

眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。

投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤であれば０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜１％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。

後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本化合物は、ドライアイモデルにおいて優れた治癒促進効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。

以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

［製剤例］
５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（本化合物）を用いた代表的な製剤例を以下に示す。

製剤例１
１００ｍｌ中
本化合物 １０ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量

本化合物の添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。

製剤例２
１００ｍｌ中
本化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量

本化合物の添加量を変えることにより、濃度０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。

製剤例３
１００ｇ中
本化合物 ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量

本化合物の添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。

［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96-100 (2001)）に準じ、ドライアイモデルを作製した。ドライアイモデル作成後、宮田らの方法（眼科臨床医報 48(2):183-188 (1994)）に準じ、角膜障害の治癒率を判定した。

（試験方法）
雄性ＳＤラットにネンブタールを３５ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。

つぎに、本化合物の０．０１％生理食塩水溶解液を片方の目に、生理食塩水（コントロール）を他方の目にそれぞれ１日６回、７日間点眼した。

点眼開始７日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部のスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。

正常眼についても上記と同様にして試験を行い上記各部のスコアの合計の平均値を求めた。

（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
生理食塩水点眼群（コントロール）における、上記各部のスコアの合計の平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式により算出した、本化合物の０．０１％点眼群の改善率を表１に示す。なお、スコアの平均値は各８例の平均である。

改善率（％）＝｛（コントロール）−（本化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝｛（コントロール）−（正常眼）｝

（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンは、角膜障害を顕著に改善する。

Claims (3)

1. ５−［４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩を有効成分とする角結膜障害の治療剤。
2. 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項１記載の治療剤。
3. 点眼剤または眼軟膏の剤型にある請求項１記載の治療剤。