JP2007291091A - 角結膜障害治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ベンジルカルボキシ化合物またはその塩を有効成分として含有するドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
角膜は、直径約1cm、厚さ約1mmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、角膜上皮や結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質や角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている(非特許文献1、非特許文献2)。
一方、特許文献1には、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 2−(アセチルアミノ)エチルエステルなどの化合物が血中コレステロールや血中脂質を有効に減少する効果があることが記載されている。
しかしながら、ベンジルカルボキシ化合物について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
特公昭44−30087号公報
臨眼,46,738−743(1992)
眼科手術,5,719−727(1992)
ベンジルカルボキシ化合物またはその塩について新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
本発明者等は、ベンジルカルボキシ化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 2−(アセチルアミノ)エチルエステルおよび(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸は、角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
(式中、R1は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはA−NR2(R3)を示し;R2およびR3は、同一または異なってもよく、水素原子または置換基を有してもよいアシル基を示し;Aは低級アルキレン基を示す。)
を提供する。
を提供する。
一般式(1)で表される化合物の好ましい例は、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 2−(アセチルアミノ)エチルエステルまたは(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸である。
上記角結膜障害は、たとえば、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である。
本発明による角結膜障害治療剤の好ましい剤型は、点眼剤または眼軟膏剤である。
以下に、本明細書中で規定した各基について詳しく説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数1〜6個の直鎖または分枝のアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数6〜10個の単環式または二環式の芳香族炭化水素を示し、例えばフェニル、ナフチル基等が挙げられる。
「アシル基」とは、ヒドロカルボニル、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを示す。アシル基はハロゲン原子のような置換基を有していてもよい。ヒドロカルボニルとしては、例えばホルミルが、アルキルカルボニルとしては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル等が、アリールカルボニルとしては、例えばベンゾイル、ナフトイル、トルオイル等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が1〜8個の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
本化合物における塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。また、本化合物のラセミ体、光学異性体、多形体、互変異性体なども本発明の範囲に含まれる。
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用いて、調製することができる。pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、4〜8の範囲が好ましい。
眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では0.0001〜5%(w/v)、好ましくは0.001〜3%(w/v)のものを1日1〜数回点眼すればよい。また、経口剤では通常1日当り0.1〜5000mg、好ましくは1〜1000mgを1回または数回に分けて投与すればよい。
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 2−(アセチルアミノ)エチルエステル、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸などのベンジルカルボキシ化合物は、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法(あたらしい眼科 21(1):87-90(2004))に準じて角膜障害をスコア判定し、点眼後の角膜障害の改善率を求めた。
角膜障害の治癒効力試験
雄性SDラットを用い、Fujiharaらの方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法(あたらしい眼科 21(1):87-90(2004))に準じて角膜障害をスコア判定し、点眼後の角膜障害の改善率を求めた。
(実験方法)
雄性SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
雄性SDラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
つぎに、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 2−(アセチルアミノ)エチルエステル(以下「化合物A」とする)および(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸(以下「化合物B」とする)を以下のように投与した。
化合物A投与群:
化合物A(0.02%)の生理的リン酸緩衝液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物A(0.02%)の生理的リン酸緩衝液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物B投与群:
化合物B(0.02%)の生理的リン酸緩衝液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。
化合物B(0.02%)の生理的リン酸緩衝液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。
なお、コントロール群では生理的リン酸緩衝液を両眼に1日6回、14日間点眼した(一群4匹8眼)。
点眼開始15日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。
(判定基準)
0:染色されていない
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果)
コントロ−ル群(生理的リン酸緩衝液)のスコア合計の平均値を基準(改善率:0%)にして下記計算式により算出した、化合物A投与群の改善率を表1に、化合物B投与群の改善率を表2にそれぞれ示す。なお、スコア合計の平均値は各8例の平均である。
0:染色されていない
1:染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2:染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3:染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果)
コントロ−ル群(生理的リン酸緩衝液)のスコア合計の平均値を基準(改善率:0%)にして下記計算式により算出した、化合物A投与群の改善率を表1に、化合物B投与群の改善率を表2にそれぞれ示す。なお、スコア合計の平均値は各8例の平均である。
(考察)
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物AおよびBは、角膜障害を顕著に改善した。
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物AおよびBは、角膜障害を顕著に改善した。
[製剤例]
以下に化合物AおよびBを用いた代表的な製剤例を示す。
以下に化合物AおよびBを用いた代表的な製剤例を示す。
処方例1
100ml中
化合物A 10mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Aの添加量を変えることにより、濃度0.001%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼剤を調製できる。
100ml中
化合物A 10mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Aの添加量を変えることにより、濃度0.001%(w/v)、0.03%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例2
100ml中
化合物B 50mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Bの添加量を変えることにより、濃度0.001%(w/v)、0.01%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼剤を調製できる。
100ml中
化合物B 50mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素二ナトリウム 100mg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Bの添加量を変えることにより、濃度0.001%(w/v)、0.01%(w/v)、0.1%(w/v)、0.3%(w/v)、1.0%(w/v)、3.0%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例3
100g中
化合物A 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
化合物Aの添加量を変えることにより、濃度1%(w/w)、3%(w/w)の眼軟膏剤を調製できる。
100g中
化合物A 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
化合物Aの添加量を変えることにより、濃度1%(w/w)、3%(w/w)の眼軟膏剤を調製できる。
Claims (4)
- 一般式(1)で表される化合物が、(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 2−(アセチルアミノ)エチルエステルまたは(−)−2−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸である請求項1記載の角結膜障害治療剤。
- 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項1または請求項2記載の角結膜障害治療剤。
- 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項1〜3記載の角結膜障害治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007090023A JP2007291091A (ja) | 2006-03-30 | 2007-03-30 | 角結膜障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006094167 | 2006-03-30 | ||
JP2007090023A JP2007291091A (ja) | 2006-03-30 | 2007-03-30 | 角結膜障害治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007291091A true JP2007291091A (ja) | 2007-11-08 |
Family
ID=38762077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007090023A Withdrawn JP2007291091A (ja) | 2006-03-30 | 2007-03-30 | 角結膜障害治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2007291091A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018230713A1 (ja) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | 学校法人同志社 | カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用 |
US11433090B2 (en) | 2017-06-16 | 2022-09-06 | The Doshisha | mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof |
-
2007
- 2007-03-30 JP JP2007090023A patent/JP2007291091A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2018230713A1 (ja) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | 学校法人同志社 | カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用 |
JPWO2018230713A1 (ja) * | 2017-06-16 | 2020-04-16 | 学校法人同志社 | カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用 |
US11433090B2 (en) | 2017-06-16 | 2022-09-06 | The Doshisha | mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof |
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