WO2018230713A1 - カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用 - Google Patents

カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用 Download PDF

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corneal endothelial
heterocyclic
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範子 小泉
直毅 奥村
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Definitions

  • the present invention relates to a technique and method for treating or preventing a corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) signal in corneal endothelial cells, and a drug therefor.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • Visual information is transmitted from the cornea, the transparent tissue in the foreground of the eyeball, to reach the retina and excite the neurons of the retina, and the generated electrical signals are transmitted to the visual cortex via the optic nerve.
  • the cornea needs to be transparent. The transparency of the cornea is maintained by keeping the water content constant by the pump function and the barrier function of corneal endothelial cells.
  • Fuchs corneal endothelial dystrophy is a disease in which endothelial cells inside the cornea become abnormal and cause corneal edema, the cause of which is unknown.
  • an extracellular matrix such as collagen is deposited on a portion of the posterior surface of the Descemet's membrane at the back of the cornea, resulting in thickening of the Corneal guttae and Descemet's membrane.
  • Corneal guttae and Descemet's thickening are the cause of photophobia and fog in patients with Fuchs's corneal endothelial dystrophy and significantly impair the patient's quality of life.
  • Fuchs corneal endothelial dystrophy has no effective treatment other than corneal transplantation, but the cornea donation in Japan is insufficient, and it is conducted in Japan annually for about 2600 patients waiting for corneal transplantation. The number of corneal transplants is about 1700.
  • Non-patent Documents 1 and 3 there are cultures of corneal endothelial cells derived from patients with Fuchs cornea (Non-patent Documents 1 and 3) and reports of immortalization (Non-patent Document 2). Since there are no reports of cells suitable for screening for therapeutic drugs and prophylactic drugs that maintain the characteristics of the disease, there is a limit to the development of such therapeutic drugs, and there are currently no therapeutic drugs in clinical use. I have to rely on corneal transplantation.
  • the present inventors have surprisingly found that a specific compound that has not been known so far to suppress damage or suppress caspase activity in the corneal endothelium has an activity to suppress or inhibit caspase activity, and It was found that caspase 3/7 activity can be suppressed in cells of the corneal endothelial dysfunction model of Fuchs corneal endothelial dystrophy in the presence of TGF- ⁇ .
  • the present inventors have clarified that some compounds capable of suppressing caspase 3/7 activity in the presence of TGF- ⁇ also have inhibitory activity against MG-132, Such compounds have also been found to suppress endoplasmic reticulum (ER) -related stress caused by unfolded proteins.
  • ER endoplasmic reticulum
  • the compound used in the present invention has also been confirmed to have low toxicity and high safety to cells (iFCED or iHCEC), the compound used in the present invention is also a cornea in this respect. It can be said that it is very useful as a medicine for preventing endothelial symptoms, disorders or diseases.
  • a composition comprising a compound for treating or preventing a corneal endothelium symptom, disorder or disease, wherein the compound, when contacted with immortalized cells of Fuchs corneal endothelial dystrophy, is: (i) Dulbecco's modified eagle The cell viability (%) of the cells is about 90% or more after 24-28 hours in medium (DMEM) + 2% fetal bovine serum (FBS) + 1% penicillin / streptomycin (P / S), and (Ii) Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) + 2% Fetal Bovine Serum (FBS) + 1% Penicillin / Streptomycin (P / S), cultured for 24-28 hours, and then in the presence of TGF- ⁇ against the cell viability (%)
  • the composition showing that the ratio of caspase 3/7 activity (%) at 0.8 is 0.8 or less.
  • (Item 2) The composition according to the above item, wherein the culture time is 28 hours.
  • (Item 3) The composition according to any one of the preceding items, wherein the culture time is 24 hours.
  • the compound is selected from the group consisting of anti-inflammatory drugs, vitamin B12 group, vitamin D group, selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA), selective glucocorticoid receptor modulator (SEGRM) and combinations thereof, The composition according to any one of the items.
  • (Item 5) The composition according to any one of the preceding items, comprising an anti-inflammatory agent.
  • the anti-inflammatory drug is a steroidal anti-inflammatory drug, and the steroidal anti-inflammatory drug includes mometasone Furoate, clobetasol propionate, Loteprednol etabonate, difluprednate (Difluprednate), Dexamethasone (Dexamethasone), Amcinonide (Flurandrenolide), Prednisolone (Prednisolone), Fluocinolone Acetonide, Desonide (Desonide), Trioncinolone acetonide Budesonide, Fludrocortisone Acetate, Fluocinonide, Methylprednisolone, Betamethasone, Desoximetasone , A derivative or analog thereof, or
  • the anti-inflammatory drug is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), and the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) includes amlexanox, leflunomide, olsalazine sodium (Olsalazine ⁇ Na), orfena drink
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • phenate salt Orphenadrine Citrate
  • flurbiprofen Flurbiprofen
  • Phenoxybenzamine hydrochloride Phenoxybenzamine hydrochloride
  • Said compound is or comprises vitamin B12 group, said vitamin B12 group comprising hydroxocobalamin, a derivative or analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (eg hydroxocobalamin hydrochloride ( Hydroxocobalamin ⁇ HCl), etc.), or a solvate thereof.
  • Said compound is or comprises vitamin D group, said vitamin D group being calcipotriene, a derivative or analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the composition according to any one of the preceding items.
  • compositions are listed in Table A: The composition according to any one of the preceding items, wherein the composition is selected from at least one compound, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • symptom, disorder or disease is a corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ).
  • Said symptoms, disorders or diseases include Fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal transplantation disorders, corneal endotheliitis, trauma, ophthalmic surgery, disorders after ophthalmic laser surgery, aging, posterior polymorphic corneal dystrophy (PPD), congenital inheritance
  • the composition according to any one of the preceding items selected from the group consisting of sexual corneal endothelial dystrophy (CHED), idiopathic corneal endothelial dysfunction, and cytomegalovirus corneal endotheliitis.
  • CHED sexual corneal endothelial dystrophy
  • idiopathic corneal endothelial dysfunction cytomegalovirus corneal endotheliitis
  • cytomegalovirus corneal endotheliitis cytomegalovirus corneal endotheliitis
  • the compounds include amlexanox, olsalazine sodium (Olsalazine ⁇ Na), hydroxocobalamin hydrochloride (Hydroxocobalamin ⁇ HCl), leflunomide, febuxostat, flurbiprofen, terazosin hydrochloride
  • a compound selected from the group consisting of a salt (Terazosin ⁇ HCl) and fluorouracil (5-fluorouracil), a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof The composition according to any one of the above items, which is a Japanese product.
  • the symptom, disorder or disease is any one of the preceding items, wherein the corneal endothelium is caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) and endoplasmic reticulum (ER) -related stress.
  • Composition (Item 18) The composition according to any one of the preceding items, wherein the endoplasmic reticulum (ER) -related stress results from abnormal protein folding and / or abnormal protein accumulation.
  • Said symptoms, disorders or diseases are corneal endothelial dystrophy in Fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal endothelial dysfunction, corneal endothelial density reduction, gut formation, Descemet's thickening, corneal thickening, opacity, corneal epithelial disorder Opacity, photophobia, foggy vision, vision impairment, eye pain, lacrimation, hyperemia, pain, bullous keratopathy, eye discomfort, reduced contrast, glare, corneal parenchymal edema, corneal epithelial erosion, and small angiogenesis
  • the composition according to any one of the preceding items, selected from symptoms, disorders or diseases associated with ER stress.
  • composition according to any one of the preceding items, wherein said symptom, disorder or disease comprises Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • Table B A caspase inhibitor comprising a compound selected from the group consisting of at least one compound shown in the above, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Table C For treating or preventing a corneal endothelial symptom, disorder or disease, comprising a compound selected from at least one of the following compounds, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof: Composition.
  • Table D A caspase inhibitor comprising a compound selected from the group consisting of at least one compound shown in the above, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Table E For treating or preventing a corneal endothelial symptom, disorder or disease, comprising a compound selected from at least one of the following compounds, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof: Or a caspase inhibitor.
  • the compound comprises at least one selected from the group consisting of a selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) and a selective glucocorticoid receptor modulator (SEGRM). Or a caspase inhibitor.
  • a corneal endothelial condition, disorder or disease comprising at least one compound selected from the group consisting of a selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) and a selective glucocorticoid receptor modulator (SEGRM) Composition.
  • SEGRA selective glucocorticoid receptor agonist
  • SEGRM selective glucocorticoid receptor modulator
  • the compound or the selective glucocorticoid receptor modulator is a compound represented by the following general formula (1) or general formula (2) or a salt thereof, Wherein ring X represents a benzene ring or a pyridine ring; R 1 Is a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an arylalkyl which may have a substituent An oxy group, an arylalkyloxyalkyloxy group, a heterocyclic group which may have a substituent, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group which may have a substituent, and a substituent.
  • SEGRM selective glucocorticoid receptor modulator
  • a lower cycloalkyl group an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Heterocyclic alkyl group optionally substituted amino lower alkyl group, optionally substituted lower alkoxy group, optionally substituted lower alkenyloxy group, optionally substituted A good lower alkynyloxy group, a lower cycloalkyloxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent or a heterocyclic oxy group which may have a substituent;
  • p represents an integer of 0 to 5; When p is 2 to 5, each R 1 May be the same or different;
  • W 1 Is an oxygen atom, a sulfur atom or —N (R 25 )-;
  • Z 1 Is an oxygen atom, a sulfur atom or ⁇ N—R 25 Indicates;
  • R 23
  • R 25 Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkynyl group, an optionally substituted aryl group
  • a lower alkylcarbonyl group which may have a substituent, a lower alkenylcarbonyl group which may have a substituent, an arylalkyl group which may have a substituent, an arylalkyloxy which may have a substituent
  • R 2 Is a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted silyl group, an optionally substituted lower alkynylcarbonyl group, or an optionally substituted arylcarbonyl Indicate a
  • R 6 Is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, a lower cyclo group which may have a substituent.
  • Lower alkenylcarbonyl group which may have, lower alkynylcarbonyl group which may have substituent, lower cycloalkylcarbonyl group which may have substituent, arylcarbonyl group which may have substituent, substituted A heterocyclic carbonyl group which may have a group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group which may have a substituent, a lower alkenyloxycarbonyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the compound or the selective glucocorticoid receptor modulator is represented by the following general formulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10- a), (10-b), (12), (13-a), (13-b), (14), (15), (16), (17), (18), (19), or A compound represented by (20) or a salt thereof,
  • Represents a single bond or a double bond R A1 , R A2 , R A3 , R A4 , R A5 , R A6 , R B1 , R B2 , R B3 , R C1 , R C2 , R C3 , R D1 , R D2 , R D3 , R E1 , R E2 , R E3 , R F1 , R F2 , R G1 , R G2 , R G3 , R G4 , R G5 , R H1 , R H2 , R H
  • L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , And L 7 Each independently has a single bond, a lower alkylene group which may have a substituent, an arylene group which may have a substituent, a heteroarylene group which may have a substituent, or a substituent.
  • Each m, each k1, each k2, each k3, each k4, and each k5 is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • the wavy bond is a single bond representing the stereoisomerism of (E) or (Z).
  • the selective glucocorticoid receptor modulator is: (R) -trans-N- (pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide: (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide: 1- (5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine: 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine:
  • the composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items which is a compound selected from the group consisting of: (Item 33)
  • the composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items, wherein the compound or the selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) is selected from the group consisting of fluticasone, flumethasone, and RU-24858.
  • composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items, wherein the compound or the selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) is fluticasone propionate or fluticasone furan carboxylate.
  • SEGRA selective glucocorticoid receptor agonist
  • the compound or the selective glucocorticoid receptor modulator is Mapracorat, ZK216348, ZK209614, Dagrocorat, Fosdagrocorat, Compound A, AL1082, LGD-55, LGD-55, LGD-55
  • the composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items, selected from the group consisting of: MK-5932, Org 214007-0, PF-802, DE-110 and Compound 10.
  • the symptom, disorder or disease is any one of the preceding items, wherein the corneal endothelium is caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) and endoplasmic reticulum (ER) -related stress.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • ER endoplasmic reticulum
  • composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items, wherein the endoplasmic reticulum (ER) -related stress results from abnormal protein folding and / or abnormal protein accumulation.
  • Said symptoms, disorders or diseases are corneal endothelial dystrophy in Fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal endothelial dysfunction, corneal endothelial density reduction, gut formation, Descemet's thickening, corneal thickening, turbidity, corneal epithelial disorder, corneal stroma Opacity, photophobia, foggy vision, vision impairment, eye pain, lacrimation, hyperemia, pain, bullous keratopathy, eye discomfort, reduced contrast, glare, corneal parenchymal edema, corneal epithelial erosion, and small angiogenesis
  • the composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items selected from a symptom, disorder or disease associated with ER stress.
  • composition or caspase inhibitor according to any one of the preceding items, wherein the symptom, disorder or disease comprises Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • a method for the treatment or prevention of a corneal endothelial condition, disorder or disease comprising the step of administering an effective amount of a compound to a subject in need thereof, said compound comprising Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FBS fetal bovine serum
  • P / S penicillin / streptomycin
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • P / S Penicillin / Streptomycin
  • a method for the treatment or prevention of a corneal endothelial condition, disorder or disease comprising the step of administering an effective amount of a compound to a subject in need thereof, wherein said compound selectively receives glucocorticoid receptor.
  • a method comprising at least one selected from the group consisting of a body agonist (SEGRA) and a selective glucocorticoid receptor modulator (SEGRM).
  • (Item 42) A method for the treatment or prevention of a corneal endothelial symptom, disorder or disease comprising the step of administering an effective amount of a compound to a subject in need thereof, the compound comprising: Table C: A method selected from the group consisting of at least one compound, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 43) A method according to any one of items 40 to 42, comprising any one or more features of said items.
  • a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a corneal endothelial symptom, disorder or disease wherein the compound, when in contact with immortalized cells of Fuchs corneal endothelial dystrophy, is: After culturing in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) + 2% fetal bovine serum (FBS) + 1% penicillin / streptomycin (P / S) for 24-28 hours, the cell viability (%) of the cells should be about 90% or more And T Use, wherein the ratio of caspase 3/7 activity (%) in the presence is 0.8 or less.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FBS 2% fetal bovine serum
  • P / S penicillin / streptomycin
  • (Item 45) Use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a corneal endothelial condition, disorder or disease, said compound comprising a selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) and a selective glucocorticoid receptor modulator Use comprising at least one selected from the group consisting of (SEGRM).
  • SEGRA selective glucocorticoid receptor agonist
  • SEGRM selective glucocorticoid receptor modulator Use comprising at least one selected from the group consisting of (SEGRM).
  • (Item 46) Use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a corneal endothelial symptom, disorder or disease, wherein the compound comprises: Table C: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Item 47 Use according to any one of items 44 to 46, comprising any one or more features of said items.
  • a compound for the treatment or prevention of a corneal endothelium symptom, disorder or disease, which when contacted with immortalized cells of Fuchs corneal endothelial dystrophy is: (i) Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) +2 % Cell viability after culturing in fetal bovine serum (FBS) + 1% penicillin / streptomycin (P / S) for 24-28 hours, and (ii) Dulbecco's modified eagle Caspase 3/7 in the presence of TGF- ⁇ with respect to the cell viability (%) after culturing in medium (DMEM) + 2% fetal bovine serum (FBS) + 1% penicillin / streptomycin (P / S) for 24-28 hours
  • the compound which shows that ratio of activity (%) is 0.8 or less.
  • SEGRA selective glucocorticoid receptor agonist
  • SEGRM selective glucocorticoid receptor modulator
  • (Item 52) A method of inhibiting caspase activity comprising contacting an effective amount of a compound with a subject in need thereof, the compound comprising: Table B: A method selected from the group consisting of at least one compound, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (Item 53) A method of inhibiting caspase activity comprising contacting an effective amount of a compound with a subject in need thereof, the compound comprising: Table D: A method selected from the group consisting of at least one compound, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a compound for inhibiting caspase activity the compound comprising: Table B as described herein: A compound selected from the group consisting of at least one compound, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a compound for inhibiting caspase activity the compound comprising: Table D described herein: A compound selected from the group consisting of at least one compound, a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Item 60 60. A compound according to item 58 or 59, comprising any one or more features of the items.
  • the present invention provides a novel medicament capable of treating or preventing a corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) signal. Furthermore, the present invention provides a novel medicament capable of treating or preventing a corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by TGF- ⁇ signal and endoplasmic reticulum (ER) -related stress.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • ER endoplasmic reticulum
  • FIG. 1-1 and FIG. 1-2 show drugs with a value of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%) ranked in the 1st to 25th positions.
  • FIG. 1-1 and FIG. 1-2 show drugs with a value of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%) ranked in the 1st to 25th positions.
  • FIG. 2-1 and FIG. 2-2 show drugs ranked (positions 26-47) in terms of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%).
  • FIG. 2-1 and FIG. 2-2 show drugs ranked (positions 26-47) in terms of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%).
  • FIG. 3 shows the results of caspase 3/7 activity, cell viability result, and caspase 3/7 activity value in each drug name, MG-132 (0.1 ⁇ M) stimulation divided by the cell viability value.
  • FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 show the caspase 3/7 activity of each drug at various concentrations upon TGF- ⁇ 2 stimulation.
  • “Caspase-Glo” indicates caspase 3/7 activity measured by Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay.
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1 or more and less than 1.2
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1.2 or more.
  • delta) shows the floating cell ratio 1.4 or more and less than 1.5.
  • 4A-1, 4A-2, and 4A-3 show the caspase 3/7 activity of each drug at various concentrations upon TGF- ⁇ 2 stimulation.
  • “Caspase-Glo” indicates caspase 3/7 activity measured by Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay.
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1 or more and less than 1.2
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1.2 or more.
  • delta) shows the floating cell ratio 1.4 or more and less than 1.5.
  • FIG. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 show the caspase 3/7 activity of each drug at various concentrations upon TGF- ⁇ 2 stimulation.
  • “Caspase-Glo” indicates caspase 3/7 activity measured by Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay.
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1 or more and less than 1.2
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1.2 or more.
  • delta) shows the floating cell ratio 1.4 or more and less than 1.5.
  • FIG. 4B-3 show the caspase 3/7 activity of each drug at various concentrations upon TGF- ⁇ 2 stimulation.
  • “Caspase-Glo” indicates caspase 3/7 activity measured by Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay.
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1 or more and less than 1.2
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1.2 or more.
  • delta) shows the floating cell ratio 1.4 or more and less than 1.5.
  • FIG. 4B-1, FIG. 4B-2, and FIG. 4B-3 show the caspase 3/7 activity of each drug at various concentrations upon TGF- ⁇ 2 stimulation.
  • “Caspase-Glo” indicates caspase 3/7 activity measured by Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay.
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1 or more and less than 1.2
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1.2 or more.
  • delta) shows the floating cell ratio 1.4 or more and less than 1.5.
  • FIG. 4B-1, FIG. 4B-2, and FIG. 4B-3 show the caspase 3/7 activity of each drug at various concentrations upon TGF- ⁇ 2 stimulation.
  • “Caspase-Glo” indicates caspase 3/7 activity measured by Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay.
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1 or more and less than 1.2
  • ⁇ indicates a floating cell ratio of 1.2 or more.
  • delta) shows the floating cell ratio 1.4 or more and less than 1.5.
  • FIG. 5 shows a phase contrast micrograph of immortalized human corneal endothelial cells in which immortalized corneal endothelial cells derived from Fuchs corneal endothelial dystrophy patients pretreated with fluticasone furan carboxylate ester were stimulated with TGF- ⁇ 2.
  • FIG. 6 shows a graph of caspase 3/7 activity in immortalized corneal endothelial cells from Fuchs corneal endothelial dystrophy patients in the presence of fluticasone furan carboxylate.
  • FIG. 7 shows a graph of cell viability in immortalized corneal endothelial cells from Fuchs corneal endothelial dystrophy patients in the presence of fluticasone furan carboxylate.
  • FIG. 8 shows a phase contrast micrograph of immortalized human corneal endothelial cells stimulated with TGF- ⁇ 2 from immortalized corneal endothelial cells derived from Fuchs corneal endothelial dystrophy patients pretreated with fluticasone propionate.
  • FIG. 9 shows a graph of caspase 3/7 activity in immortalized corneal endothelial cells from Fuchs corneal endothelial dystrophy patients in the presence of fluticasone propionate.
  • FIG. 10 shows a graph of cell viability in immortalized corneal endothelial cells from Fuchs corneal endothelial dystrophy patients in the presence of fluticasone propionate.
  • FIG. 11 shows a phase contrast micrograph of immortalized human corneal endothelial cells stimulated with TGF- ⁇ 2 from immortalized corneal endothelial cells derived from patients with Fuchs corneal endothelial dystrophy pretreated with ZK216348.
  • FIG. 12 shows the ratio of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) when fluticasone furan carboxylate and fluticasone propionate are used.
  • cell viability (%) refers to iFCED or iHCEC in the presence of the compound relative to the number of cells when iFCED or iHCEC is cultured in the absence of the compound used in the present invention. The ratio of the number of cells when cultured.
  • the cell viability used in the present specification is measured by CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay unless otherwise specified.
  • caspase 3/7 activity means caspase 3/7 activity in a TGF- ⁇ (eg, TGF- ⁇ 2) added group (no compound) or an MG-132 added group (no compound).
  • TGF- ⁇ eg, TGF- ⁇ 2
  • MG-132 added group
  • caspase 3/7 activity is measured by Caspase-Glo® 3/7 Assay unless otherwise indicated.
  • the “compound” includes any substance that can achieve prevention or treatment of a symptom, disorder or disease in the corneal endothelium, and examples thereof include small molecule compounds, peptides, proteins, nucleic acids, cells and the like.
  • derivative or “analog” refers to a chemical or physical modification such as a different functional group or additional functional group, although the core structure is the same as or similar to that of the parent compound. It refers to such a compound. A derivative or analog has the same or similar biological activity as the parent compound.
  • “pharmaceutically acceptable salt” refers to a relatively non-toxic salt of the compound of the present invention (eg, acidic salt, basic salt, etc.). These salts may react temporarily during the final isolation and purification of the compound or separately from the purified compound in its free acid or free base form with a suitable organic or inorganic base or acid. , And the salt so formed.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable basic salt of the compound of the present invention include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt and triethylamine. Salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt or other aliphatic amine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt or other aralkylamine Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium Salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt,
  • Examples of the pharmaceutically acceptable acidic salt of the compound of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, Organic acid salts such as propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p -Sulfonates such as toluenesulfonate; acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate
  • acetate Organic acid salts such as propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • methanesulfonate isethionate
  • the “solvate” means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, a solvate with an organic solvent (for example, alcohol (ethanol etc.)). Japanese), hydrates and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • inhibitory activity against TGF ⁇ or “inhibitory activity against endoplasmic reticulum-related stress inducer” refers to an activity that inhibits apoptosis of cells caused by TGF ⁇ / endoplasmic reticulum-related stress inducer. “Having inhibitory activity against TGF ⁇ ” or “having inhibitory activity against endoplasmic reticulum-related stress inducer” means that a cell (iFCED or iHCEC, etc.) is not contacted with a candidate compound (candidate compound non-contact group) In contrast, it has substantially reduced caspase activity.
  • low toxicity refers to the fact that cell viability is not substantially reduced in the absence of TGF- ⁇ and endoplasmic reticulum-related stress inducers.
  • Non-cell viability means that the cell viability is not significantly reduced as compared to a group (candidate compound non-contact group) in which cells (iFCED or iHCEC, etc.) are not contacted with a candidate compound. .
  • a decrease of 10% or less, a decrease of 5% or less, and the like can be given as a numerical value serving as a guide.
  • anti-inflammatory drug refers to an agent having the property of suppressing inflammation.
  • Steroidal anti-inflammatory drugs are known as anti-inflammatory drugs, and steroidal anti-inflammatory drugs are generally called “steroids”.
  • steroid and “steroidal anti-inflammatory drug” are used interchangeably.
  • a steroidal anti-inflammatory drug has a steroid nucleus called cyclopentahydrophenanthrene as a basic skeleton, and is a compound having an anti-inflammatory action.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs are listed as anti-inflammatory drugs.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs are compounds having anti-inflammatory activity having various structures that do not have a skeleton like steroids.
  • SEGRA Selective glucocorticoid receptor agonist
  • SEGRA selective binds to the glucocorticoid receptor and exhibits the same action as the physiological action of the ligand of the receptor.
  • SEGRA refers to a compound.
  • SEGRA refers only to those whose basic skeleton is a steroid. Accordingly, “SEGRA” in the present specification is also referred to as “steroidal SEGRA”, but both are synonymous.
  • SEGRA that can be used herein include fluticasone (for example, fluticasone propionate or fluticasone furanate), flumethasone, RU-24858, and the like.
  • SEGRM Selective Glucocorticoid Receptor Modulator
  • SEGRM examples include Mapracorat (Mapracorat, ZK245186), ZK216348, ZK209614, Dagrocorat, Fosdagrocorat, Compound A, AL-438, LGD-52, LG108-LG, MK-5932, Org 214007-0, PF-802, DE-110, Compound 10 etc. can be mentioned.
  • SEGRA has historically been named as a compound derived from a steroid skeleton. Subsequently, a compound having the same activity as SEGRA without a steroid skeleton was found, and such a non-steroidal compound was named SEGRA originally named for a selective glucocorticoid receptor agonist with a steroid skeleton. To distinguish, it was named “Selective Glucocorticoid Receptor Modulator (Selective Glucocorticoid Receptor Modulator: SEGRM)” (Sundahl et al., Pharmacol Ther. 2015 Aug; 152: 28-41).
  • non-steroidal SEGRA non-steroidal SEGRA
  • SEGRM non-steroidal things
  • steroidal SEGRM All steroidal ones are referred to as “SEGRA”.
  • the “steroidal” compound refers to a compound having a steroid nucleus as a basic skeleton called cyclopentahydrophenanthrene.
  • a compound may have an arbitrary group such as a functional group bonded to the steroid nucleus, and those skilled in the art can use a steroidal compound or a nonsteroidal compound based on the structure of the compound. You can easily determine if there is.
  • vitamin B12 group includes hydroxocobalamin, cyanocobalamin, derivatives thereof (mecobalamin, deoxyadenosylcobalamin, etc.) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • vitamin D group includes vitamin D and derivatives or analogs having activity similar to vitamin D. Derivatives or analogs of vitamin D are described in detail in JP 2013-518812, JP 2013-515018, etc., which are incorporated herein by reference.
  • the compound used in the present invention is preferably water-soluble. This is because if it is not water-soluble, it may be necessary to use a solvent that is not compatible with the body. Whether it is water-soluble or not can be classified based on the pharmacopoeia solubility definition.
  • the amount of solvent required to dissolve 1 g or 1 mL of solute is extremely soluble: less than 1 mL; easily soluble: 1 mL or more but less than 10 mL; slightly soluble: 10 mL or more but less than 30 mL; slightly soluble: 30 mL or more but less than 100 mL; : 100 mL or more and less than 1000 mL; extremely difficult to dissolve: 1000 mL or more and less than 10000 mL; almost insoluble: defined as 10000 mL or more, and similarly evaluated in this specification.
  • water-soluble means that any water-soluble one can be used as long as it dissolves an effective amount when water is used as a solvent.
  • iFECD immortalized Fuchs' endothelial corneal dystrophy
  • iFECD immortalized Fuchs' endothelial corneal dystrophy
  • HCEC human Corneal Endothelial cells
  • IHCEC immortalized human corneal endothelial cells
  • programmed cell death refers to a phenomenon in which cells spontaneously die at a predetermined time or environment as if they were programmed in advance. Programmed cell death is used to mean, for example, “apoptosis”.
  • transforming growth factor- ⁇ transformed growth factor- ⁇ ; also abbreviated as TGF- ⁇
  • TGF- ⁇ transformed growth factor- ⁇
  • TGF- ⁇ transformed growth factor- ⁇
  • It is responsible for the pathogenesis of diseases, rheumatoid arthritis, proliferative vitreoretinopathy, deeply involved in hair loss, and suppresses the function of immunocompetent cells, while suppressing excessive production of proteases decomposes lung tissue and leads to emphysema
  • TGF- ⁇ signal refers to a signal mediated by TGF- ⁇ and triggered by TGF- ⁇ .
  • TGF- ⁇ signals include, for example, signals mediated by TGF- ⁇ 2, and other examples include signals mediated by TGF- ⁇ 1, TGF- ⁇ 3, and the like.
  • TGF- ⁇ there are three isoforms with about 70% homology from TGF- ⁇ 1 to ⁇ 3 in humans, and their actions are similar.
  • TGF- ⁇ is produced as an inactive latent form having a molecular weight of about 300 kD that cannot bind to the receptor, and is activated on the surface of the target cell or its surroundings to become an active form that can bind to the receptor and exerts its action.
  • TGF- ⁇ in target cells is transmitted by a series of protein phosphorylation pathways responsible for signaling Smad.
  • a receptor complex consisting of two type II receptor molecules and two type I TGF- ⁇ receptor molecules is formed. Phosphorylates type I receptors.
  • phosphorylated type I receptor phosphorylates Smad2 or Smad3
  • phosphorylated Smad2 and Smad3 form a complex with Smad4 and move to the nucleus, and are called CAGA boxes that exist in the target gene promoter region. It is said to bind to the target sequence and induce transcriptional expression of the target gene together with the coactivator.
  • TGF- ⁇ The transforming (transformation) growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) signaling pathway is responsible for cell proliferation and differentiation, growth arrest, programmed cell death (apoptosis), and epithelial-mesenchymal transdifferentiation (apoptosis) by regulating its target gene.
  • Many cell activities such as EMT (also referred to as epithelial-mesenchymal transition) can be regulated.
  • EMT also referred to as epithelial-mesenchymal transition
  • TGF- ⁇ family including TGF- ⁇ itself (eg, TGF- ⁇ 1, TGF- ⁇ 2 and TGF- ⁇ 3), activin and bone morphogenetic protein (BMP) are cell proliferation, differentiation, migration and programmed cell death. It is a powerful regulator such as (apoptosis).
  • TGF- ⁇ is an approximately 24 Kd protein produced by many cells and many other cell types, including B lymphocytes, T lymphocytes and activated macrophages.
  • B lymphocytes include B lymphocytes, T lymphocytes and activated macrophages.
  • TGF- ⁇ is thought to be involved in a variety of pathological conditions (Border et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 1) and functions as either a tumor suppressor or tumor promoter. Is well supported.
  • TGF- ⁇ mediates its signaling by two serine / threonine kinase cell surface receptors, TGF- ⁇ RII and ALK5.
  • TGF- ⁇ signaling is initiated by ligand-induced receptor dimerization that allows TGF- ⁇ RII to phosphorylate the ALK5 receptor. Its phosphorylation activates ALK5 kinase activity, which in turn activates downstream effector Smad protein (vertebrate homologue of MAD, or “Mothers against DPP” protein), Smad2 or 3 Is phosphorylated.
  • Smad protein verebrate homologue of MAD, or “Mothers against DPP” protein
  • Smad2 or 3 Is phosphorylated The p-Smad2 / 3 complex with Smad4 enters the nucleus and activates transcription of the target gene.
  • Smad3 is a member of Smad's R-Smad (receptor-activated Smad) subgroup and is a direct mediator of transcriptional activation by the TGF- ⁇ receptor.
  • TGF- ⁇ stimulation results in phosphorylation and activation of Smad2 and Smad3, which form a complex with Smad4 (“common Smad” or “co-Smad” in vertebrates), which together with the nucleus Accumulate and regulate transcription of target genes.
  • R-Smad localizes in the cytoplasm and, upon ligand-induced phosphorylation by the TGF- ⁇ receptor, forms a complex with co-Smad and translocates to the nucleus where they are chromatin and synergistic Regulates gene expression associated with transcription factors.
  • Smad6 and Smad7 are inhibitory Smads (“I-Smad”), ie, transcriptionally induced by TGF- ⁇ and function as inhibitors of TGF- ⁇ signaling (Feng et al. (2005) Annu. Rev. Cell. Dev.Biol.21: 659).
  • Smad6 / 7 exerts their inhibitory effects by preventing receptor-mediated activation of R-Smad; they are associated with type I receptors that competitively prevent R-Smad mobilization and phosphorylation.
  • Smad6 and Smad7 are known to recruit E3 ubiquitin ligase, which leads to ubiquitination and degradation of Smad6 / 7 interacting proteins.
  • TGF- ⁇ signaling pathway J. Massaggu'e, Annu. Rev. Biochem. 1998. 67: 753-91; Vilar JMG, Jansen R, Sander C (2006) PLoS Comput Biol 2 (1): e3; Leask, A., Abraham, D.J.FASEB J.18, 816-827 (2004); Coert Margadant & Arnoud Sonnenberg EMBO reports (2010) 11, 97-105; Joel Rosenbloom et al., Ann Intern Med. 2010 ; See 152: 159-166, etc.
  • a corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by transforming growth factor- ⁇ refers to any corneal endothelial symptom or disorder induced by TGF- ⁇ in corneal endothelial cells. Or refers to a disease.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • exposure of corneal endothelial cells, eg, Fuchs corneal endothelial dystrophy model cells (eg, iFECD) to TGF- ⁇ 2
  • iFECD corneal endothelial dystrophy model cells
  • Such a phenomenon has not been well elucidated.
  • the present inventors use caspase 3/7 activity as an indicator of damage in corneal endothelium, and can suppress caspase 3/7 activity in cells of corneal endothelial dysfunction model of Fuchs corneal endothelial dystrophy in the presence of TGF- ⁇ . I found. Surprisingly, the compounds found have never been known to inhibit damage to the corneal endothelium or to inhibit caspase activity.
  • corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by endoplasmic reticulum (ER) -related stress refers to those associated with endoplasmic reticulum (ER) stress, such as corneal endothelial cells in Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • corneal endothelium disorder corneal endothelium disorder, corneal endothelium density reduction, gut formation, Descemet's thickening, corneal thickening, turbidity, corneal epithelial disorder, corneal opacity, photophobia, foggy vision, visual impairment, eye pain, lacrimation
  • Examples include hyperemia, pain, bullous keratopathy, ocular discomfort, reduced contrast, glare, and corneal parenchymal edema, corneal epithelial erosion, angiogenesis, etc. related to endoplasmic reticulum (ER) stress. It is not limited to these.
  • halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl group and the like. .
  • the “lower alkenyl group” refers to a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-butenyl group and the like.
  • the “lower alkynyl group” refers to a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, isobutynyl, isopentynyl group and the like.
  • the “lower cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl groups.
  • the “lower cycloalkane ring” refers to a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring.
  • aryl group refers to one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. The excluded residues are indicated. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl group and the like.
  • heterocyclic group means a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle having one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, or a bicyclic or A residue obtained by removing one hydrogen atom from a tricyclic fused polycyclic heterocycle is shown.
  • saturated monocyclic heterocycle examples include pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, triazolidine, piperidine, hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, homopiperidine, homopiperazine ring having a nitrogen atom in the ring, Tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring, etc. having an atom in the ring, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran ring, etc. having a sulfur atom in the ring, oxazolidine, isoxazolidine, morpholine ring, etc. having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring And thiazolidine, isothiazolidine, and thiomorpholine rings having nitrogen and sulfur atoms in the ring.
  • a saturated monocyclic heterocycle is condensed with a benzene ring or the like to form dihydroindole, dihydroindazole, dihydrobenzimidazole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrophthalazine, tetrahydroquinazoline, tetrahydroquinoxaline, dihydrobenzofuran, Dihydroisobenzofuran, chroman, isochroman, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, thiochroman, isothiochroman, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzoisoxazole, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzoisothiazole, dihydrobenzothiazole, Bicyclic or tricyclic condensed polycycles such as
  • the unsaturated monocyclic heterocycle include dihydropyrrole, pyrrole, dihydropyrazole, pyrazole, dihydroimidazole, imidazole, dihydrotriazole, triazole, tetrahydropyridine, dihydropyridine, pyridine, tetrahydropyridazine having a nitrogen atom in the ring, Dihydropyridazine, pyridazine, tetrahydropyrimidine, dihydropyrimidine, pyrimidine, tetrahydropyrazine, dihydropyrazine, pyrazine ring, etc., dihydrofuran, furan, dihydropyran, pyran ring, etc.
  • dihydrooxazole, oxazole, dihydroisoxazo having nitrogen and oxygen atoms in the ring Le isoxazole, dihydro-oxazine, oxazine rings and the like, dihydrothiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring, thiazole, dihydro-isothiazole, isothiazole, dihydrothiazine, thiazine ring, and the like.
  • Unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with benzene rings, etc. to form indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, dihydroquinoline, quinoline, dihydroisoquinoline, isoquinoline, phenanthridine, dihydrocinnoline, cinnoline, dihydrophthalate Razine, phthalazine, dihydroquinazoline, quinazoline, dihydroquinoxaline, quinoxaline, benzofuran, isobenzofuran, chromene, isochromene, benzothiophene, isobenzothiophene, thiochromene, isothiochromene, benzoxazole, benzoisoxazole, benzoxazine, benzothiazole, benzoisothiazole , Benzothiazine, phenoxanthine, carbazole, ⁇ -carboline, phenanth
  • the “lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy group Etc.
  • the “lower alkenyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2-butenyloxy and the like.
  • the “lower alkynyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkynyl group.
  • Specific examples include ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octynyloxy, isobutynyloxy, isopentynyloxy groups and the like.
  • the “lower cycloalkyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy groups and the like.
  • aryloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group.
  • Specific examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy groups and the like.
  • heterocyclic oxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group.
  • “Lower alkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio groups Etc.
  • lower cycloalkylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio or cyclooctylthio groups.
  • arylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylthio, naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio groups and the like.
  • heterocyclic thio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a heterocyclic group.
  • the “lower alkylamino group” refers to a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, and ethyl (methyl) amino groups.
  • a “lower cycloalkylamino group” a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower cycloalkyl group, or one hydrogen atom of an amino group is a lower cycloalkyl group and the other hydrogen A group in which an atom is substituted with a lower alkyl group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group.
  • cyclopropylamino cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino, dicyclohexyl, cyclohexyl (methyl) amino, cyclohexyl (vinyl) amino, cyclohexyl (ethynyl) amino groups, and the like.
  • arylamino group is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with an aryl group, or one hydrogen atom of an amino group is an aryl group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group or lower alkenyl group.
  • heterocyclic amino group means a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a heterocyclic group, one hydrogen atom of the amino group is a heterocyclic group, and the other hydrogen atom is A lower alkyl group, or a group substituted with a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, or an aryl group is shown.
  • the “lower alkylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, n-heptylcarbonyl, n-octylcarbonyl, isopropylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, Examples thereof include tert-butylcarbonyl and isopentylcarbonyl groups.
  • the “lower alkenylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl, heptenylcarbonyl, octenylcarbonyl, isopropenylcarbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 2-methyl-2-butenylcarbonyl. Groups and the like.
  • the “lower alkynylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynyl group.
  • Specific examples include ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynylcarbonyl, heptynylcarbonyl, octynylcarbonyl, isobutynylcarbonyl, isopentynylcarbonyl group and the like.
  • “Lower cycloalkylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl or cyclooctylcarbonyl group.
  • arylcarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryl group.
  • Specific examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl group and the like.
  • heterocyclic carbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group.
  • Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxy
  • Examples include carbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl group and the like.
  • the “lower alkenyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenyloxy group.
  • Specific examples include vinyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl, heptenyloxycarbonyl, octenyloxycarbonyl, isopropenyloxycarbonyl, 2-methyl-1-propenyloxycarbonyl, Examples include 2-methyl-2-butenyloxycarbonyl group.
  • the “lower alkynyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynyloxy group.
  • Specific examples include ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentynyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl, heptynyloxycarbonyl, octynyloxycarbonyl, isobutynyloxycarbonyl, isopentynyloxycarbonyl group Etc.
  • the “lower cycloalkyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkyloxy group.
  • Specific examples include cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl group and the like.
  • aryloxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryloxy group.
  • Specific examples include phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, anthryloxycarbonyl, phenanthryloxycarbonyl groups, and the like.
  • heterocyclic oxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic oxy group.
  • the “lower alkylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamino group.
  • Specific examples include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl group and the like.
  • the “lower alkenylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenylamino group.
  • Specific examples include vinylaminocarbonyl, propenylaminocarbonyl, butenylaminocarbonyl, pentenylaminocarbonyl, hexenylaminocarbonyl, heptenylaminocarbonyl, octenylaminocarbonyl, isopropenylaminocarbonyl, 2-methyl-1-propenylaminocarbonyl, Examples include 2-methyl-2-butenylaminocarbonyl, divinylaminocarbonyl, methyl (vinyl) aminocarbonyl group and the like.
  • the “lower alkynylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynylamino group.
  • Specific examples include ethynylaminocarbonyl, propynylaminocarbonyl, butynylaminocarbonyl, pentynylaminocarbonyl, hexynylaminocarbonyl, heptynylaminocarbonyl, octynylaminocarbonyl, isobutynylaminocarbonyl, isopentynylaminocarbonyl, Examples include diethynylaminocarbonyl, ethynyl (methyl) aminocarbonyl, ethynyl (vinyl) aminocarbonyl group, and the like.
  • the “lower cycloalkylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloaramino group.
  • Specific examples include cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, cycloheptylaminocarbonyl, cyclooctylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl, cyclohexyl (methyl) aminocarbonyl, cyclohexyl (vinyl) aminocarbonyl, Examples include cyclohexyl (ethynyl) aminocarbonyl group.
  • arylaminocarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an arylamino group.
  • Specific examples include phenylaminocarbonyl, naphthylaminocarbonyl, anthrylaminocarbonyl, phenanthrylaminocarbonyl, diphenylaminocarbonyl, methylphenylaminocarbonyl, ethylphenylaminocarbonyl, phenyl (vinyl) aminocarbonyl, ethynyl (phenyl) aminocarbonyl And cyclohexyl (phenyl) aminocarbonyl group.
  • heterocyclic aminocarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic amino group.
  • the “lower alkylsulfinyl group” refers to a group in which hydroxy of the sulfinic acid group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, n-hexylsulfinyl, n-heptylsulfinyl, n-octylsulfinyl, isopropylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl , Tert-butylsulfinyl, isopentylsulfinyl group and the like.
  • arylsulfinyl group refers to a group in which hydroxy of a sulfinic acid group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, anthrylsulfinyl, phenanthrylsulfinyl groups, and the like.
  • lower alkylsulfonyl group refers to a group in which hydroxy of the sulfonic acid group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl, n-octylsulfonyl, isopropylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl. , Tert-butylsulfonyl, isopentylsulfonyl group and the like.
  • the “lower alkenylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include vinylsulfonyl, propenylsulfonyl, butenylsulfonyl, pentenylsulfonyl, hexenylsulfonyl, heptenylsulfonyl, octenylsulfonyl, isopropenylsulfonyl, 2-methyl-1-propenylsulfonyl, 2-methyl-2-butenylsulfonyl. Groups and the like.
  • the “lower alkynylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of the sulfonic acid group is substituted with a lower alkynyl group.
  • Specific examples include ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl, pentynylsulfonyl, hexynylsulfonyl, heptynylsulfonyl, octynylsulfonyl, isobutynylsulfonyl, isopentynylsulfonyl group and the like.
  • lower cycloalkylsulfonyl group refers to a group in which hydroxy of the sulfonic acid group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl, cyclooctylsulfonyl groups and the like.
  • heterocyclic sulfonyl group refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a heterocyclic group.
  • arylsulfonyl group refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with an aryl group.
  • Specific examples include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, anthrylsulfonyl, phenanthrylsulfonyl groups and the like.
  • the “lower alkylaminocarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyloxy group is substituted with a lower alkylamino group.
  • Specific examples include methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, propylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, ethyl (methyl) aminocarbonyloxy group and the like.
  • arylaminocarbonyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyloxy group is substituted with an arylamino group.
  • Specific examples include phenylaminocarbonyloxy, naphthylaminocarbonyloxy, anthrylaminocarbonyloxy, phenanthrylaminocarbonyloxy, diphenylaminocarbonyloxy, methyl (phenyl) aminocarbonyloxy, ethyl (phenyl) aminocarbonyloxy, phenyl ( Vinyl) aminocarbonyloxy, ethynyl (phenyl) aminocarbonyloxy, cyclohexyl (phenyl) aminocarbonyloxy groups and the like.
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” refers to a saturated monocyclic heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms in the ring.
  • Specific examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperazine, morpholine ring and the like.
  • alkylene group refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, ethylmethylene groups and the like.
  • hydroxy group ester refers to an ester formed from a hydroxy group and a carboxylic acid.
  • ester of a mercapto group refers to a thioester formed from a mercapto group and a carboxylic acid.
  • amino group amide refers to an amide formed from an amino group and a carboxylic acid.
  • an amide of a lower alkylamino group refers to an amide formed from a lower alkylamino group and a carboxylic acid.
  • Arylamino group amide refers to an amide formed from an arylamino group and a carboxylic acid.
  • amide of a heterocyclic amino group refers to an amide formed from a heterocyclic amino group and a carboxylic acid.
  • “carboxylic acids” means R a COOH (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a saturated aliphatic monocarboxylic acid a saturated aliphatic dicarboxylic acid, an unsaturated group
  • Examples include aliphatic carboxylic acids, carbocyclic carboxylic acids, and heterocyclic carboxylic acids.
  • saturated aliphatic monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid; oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, etc.
  • Saturated aliphatic dicarboxylic acids unsaturated aliphatic carboxylic acids such as acrylic acid, propiolic acid, crotonic acid and cinnamic acid; benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, naphthoic acid, toluic acid, cyclohexanecarboxylic acid, cyclohexane
  • carbocyclic carboxylic acids such as dicarboxylic acid
  • heterocyclic carboxylic acids such as furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, nicotinic acid and isonicotinic acid.
  • the acid anhydrides [(R a CO) 2 O] and acid halides (R a COX, X represents a halogen atom) of these carboxylic acids are also included in the “carboxylic acids”.
  • ester of carboxy group refers to an ester formed from a carboxy group and alcohols or phenols.
  • ester of sulfinic acid group refers to an ester formed from a sulfinic acid group and alcohols or phenols.
  • ester of sulfonic acid group refers to an ester formed from a sulfonic acid group and alcohols or phenols.
  • “alcohols” means a saturated aliphatic group represented by R b OH (R b represents a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or the like).
  • a hydroxy compound, an unsaturated aliphatic hydroxy compound, and the like include saturated aliphatic hydroxy compounds such as methanol, ethanol, propanol, butanol and isopropanol; unsaturated aliphatic hydroxy compounds such as vinyl alcohol; saturated aliphatic substituted with an aryl group such as benzyl alcohol and phenethyl alcohol.
  • a system hydroxy compound etc. are shown.
  • phenols refers to a carbocyclic hydroxy compound represented by R c OH (R c represents an aryl group which may have a substituent or the like). Specific examples include phenol, naphthol, anthrol, phenanthrol and the like.
  • carboxy group amide refers to an acid amide formed from a carboxy group and amines.
  • amide of sulfinic acid group refers to an acid amide formed from a sulfinic acid group and amines.
  • amide of sulfonic acid group refers to an acid amide formed from a sulfonic acid group and amines.
  • amines means HNR d R e [R d and R e are the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Ammonia, saturated aliphatic amine compound, carbocyclic amine compound represented by aryl group, heterocyclic group, etc., and R c and R d may be combined to form a saturated cyclic amine] , Heterocyclic amine compounds, saturated cyclic amine compounds and the like.
  • saturated aliphatic amine compounds such as methylamine, ethylamine, propylamine, pentylamine, dimethylamine, diethylamine, and ethylmethylamine
  • saturated aliphatic amine compounds having a substituent such as benzylamine
  • phenyl Carbocyclic amine compounds such as amine, naphthylamine, anthrylamine, phenanthrylamine, diphenylamine, methylphenylamine, ethylphenylamine, cyclohexylamine; furylamine, thienylamine, pyrrolidylamine, pyridylamine, quinolylamine, methylpyridyl
  • saturated cyclic amine compounds such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 4-methylpiperidine and the like.
  • lower alkyl group optionally having substituent “lower alkenyl group optionally having substituent”, “lower alkynyl group optionally having substituent”, “having substituent” Lower alkylcarbonyl group optionally having substituent (s) ”, lower alkylcarbonyl group optionally having substituent (s)”, and lower alkynyl optionally having substituent (s).
  • “Carbonyl group”, “lower alkoxycarbonyl group optionally having substituent”, “lower alkenyloxycarbonyl group optionally having substituent”, “lower alkynyloxycarbonyl group optionally having substituent” , “An optionally substituted lower alkylaminocarbonyl group” and / or “an optionally substituted lower alkylsulfonyloxy group” is one or more selected from the following ⁇ 1 group: Pieces “Lower alkyl group”, “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “lower alkoxy group”, “lower alkylcarbonyl group”, “lower alkenylcarbonyl group”, “lower alkynylcarbonyl group” which may have a substituent ”,“ Lower alkoxycarbonyl group ”,“ lower alkenyloxycarbonyl group ”,“ lower alkynyloxycarbonyl group ”,“ lower alkylaminocarbonyl group ”, or“ lower al
  • lower cycloalkyl group optionally having substituent (s) means “lower cyclo” optionally having one or more substituents selected from the following ⁇ 1 group: Alkyl group, aryl group, heterocycle ”,“ Lower cycloalkylcarbonyl
  • the symptom, disorder or disease targeted by the present invention is a disorder related to Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • Fuchs corneal endothelial dystrophy it has been shown that TGF- ⁇ induction in corneal endothelial cells is involved, and it can also be involved in cell loss in FECD.
  • the medicament of the present invention can treat cell damage induced by TGF- ⁇ 2, which causes one of the important abnormalities or disorders among Fuchs corneal endothelial dystrophy, and is useful for the treatment or prevention of Fuchs corneal endothelial dystrophy. It is understood that In particular, the present invention was able to suppress cell damage or programmed cell death induced by TGF- ⁇ 2 in the Fuchs corneal endothelial dystrophy model in the Examples. It can be used to treat severely related patients.
  • the present invention relates to disorders of corneal endothelial cells in Fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal endothelial density reduction, guttae formation, Descemet's thickening, corneal thickening, corneal epithelial disorder, corneal opacity, photophobia, fog vision, visual impairment May treat or prevent ocular pain, lacrimation, hyperemia, pain, bullous keratopathy, ocular discomfort, reduced contrast, glare and keratotic edema, and the like.
  • the present invention finds that a compound that has not been conventionally known to have caspase activity inhibitory activity in corneal endothelial cells has caspase activity, and comprises a corneal endothelial symptom, disorder, or A medicament for the treatment or prevention of a disease is provided.
  • the present invention is a composition for the treatment or prevention of a corneal endothelial symptom, disorder or disease comprising a compound comprising Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) + 2% fetal bovine serum.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the cell viability (%) of the cells is about 90% And (ii) Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) + 2% Fetal Bovine Serum (FBS) + 1% Penicillin / Streptomycin (P / S) for 24-28 hours (
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • P / S Penicillin / Streptomycin
  • Examples of compounds that can be used in the medicament of the present invention include, but are not limited to, compounds listed in Table 1. These compounds have so far not been known to have caspase inhibitory activity, and are a group of compounds that have not been particularly known to have caspase inhibitory activity under the conditions of corneal endothelium. Therefore, TGF- It was a surprising and unexpected event because it was not known that a corneal endothelium symptom, disorder or disease caused by ⁇ could be treated or prevented.
  • Advantageous compounds with relatively strong caspase activity are listed in Table 2.
  • the compounds shown in Table 1 and Table 2 below are 24 to 28 hours in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) + 2% Fetal Bovine Serum (FBS) + 1% Penicillin / Streptomycin (P / S) (eg, 24 hours, 28 (Time)
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • P / S Penicillin / Streptomycin
  • Table 2 contains many drugs known as anti-inflammatory drugs (steroidal anti-inflammatory drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), etc.). It was not known that corneal endothelium symptoms, disorders or diseases caused by ⁇ could be treated or prevented.
  • Table 2 also contains vitamins (vitamin B12 group, vitamin D group, etc.), but vitamins (vitamin B12 group, vitamin D group, etc.) also have corneal endothelium symptoms caused by TGF- ⁇ . It was not known that a disorder or disease could be treated or prevented.
  • SEGRA selective glucocorticoid receptor agonists
  • SEGRM selective glucocorticoid receptor modulators
  • the compound used in the medicament of the present invention is an anti-inflammatory agent.
  • the anti-inflammatory drug may be a steroidal anti-inflammatory drug or a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
  • Steroidal anti-inflammatory drugs include mometasone furanate (Mometasone Furoate), clobetasol propionate (Clobetasol Propionate), loteprednol etabonate (Loteprednol Etabonate), difluprednate (Difluprednate), dexamethaside (A) , Fulllandrenolide, Prednisolone, Fluocinolone Acetonide, Desonide, Triamcinolone Acetonide, Budesonate acetic acid, Fudecoride acetic acid ), Fluocinonide, Methylprednisolone, Betamethasone, Desoximetasone, Halcinonide, H Examples include, but are not limited to,
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include amlexanox, leflunomide, olsalazine sodium (Olsalazine ⁇ Na), orphenadrine citrate, flurbiprofen (Flurbiprofen), And phenoxybenzamine hydrochloride (Phenoxybenzamine ⁇ HCl).
  • the compound used in the medicament of the present invention is a vitamin such as vitamin B16 and vitamin D.
  • Vitamin B16 and vitamin D may be derivatives or analogs thereof.
  • Examples of vitamin B16 include, but are not limited to, hydroxocobalamin, cyanocobalamin, mecobalamin, and deoxyadenosylcobalamin.
  • vitamin B16 may be hydroxocobalamin hydrochloride (Hydroxocobalamin ⁇ HCl).
  • Vitamin D includes vitamin D and derivatives or analogs having similar activity to vitamin D. Derivatives or analogs of vitamin D are described in detail in JP 2013-518812, JP 2013-515018, etc., which are incorporated herein by reference.
  • vitamin D may be calcipotriene.
  • the medicament of the present invention can treat or prevent a corneal endothelial symptom, disorder or disease caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) in corneal endothelial cells.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor- ⁇
  • the corneal endothelium symptom, disorder or disease caused by TGF- ⁇ is Fuchs corneal endothelial dystrophy, corneal transplantation disorder, corneal endotheliitis, trauma, ophthalmic surgery, disorder after ophthalmic laser surgery, aging Posterior polymorphic corneal dystrophy (PPD), congenital hereditary corneal endothelial dystrophy (CHED), idiopathic corneal endothelial dysfunction, and cytomegalovirus corneal endotheliitis.
  • the corneal endothelial symptom, disorder or disease resulting from TGF- ⁇ is Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • the compound used in the present invention when further contacted with immortalized human corneal endothelial cells, is (i) Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) + 2% Fetal Bovine Serum (FBS) + 1% penicillin / After culturing in streptomycin (P / S) for 18 hours, the cell viability (%) of the cells is about 90% or more, and (ii) Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) + 2% fetal bovine serum (FBS) +1 After 18 hours of culture in% penicillin / streptomycin (P / S), the ratio of caspase activity (eg, caspase 3/7 activity) (%) in the presence of MG-132 to cell viability (%) is 1.0.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • FBS Fetal Bovine Serum
  • Such compounds also have inhibitory activity against MG-132 and can treat or prevent corneal endothelium symptoms, disorders or diseases resulting from endoplasmic reticulum (ER) -related stress.
  • MG-132 is known as a substance capable of inducing protein folding abnormality (accumulation of denatured protein), which is one of the causes of endoplasmic reticulum-related stress.
  • the corneal endothelium symptom, disorder or disease resulting from endoplasmic reticulum (ER) -related stress is corneal endothelial cell damage, corneal endothelial dysfunction, reduced corneal endothelial density, gut formation, desmesis, Fuchs corneal endothelial dystrophy.
  • Membrane thickening corneal thickening, opacity, corneal epithelial disorder, corneal opacity, photophobia, visual acuity, visual impairment, eye pain, lacrimation, hyperemia, pain, bullous keratopathy, eye discomfort, decreased contrast, Selected from glare, corneal edema, corneal epithelial erosion, and angiogenesis associated with ER stress, disorder or disease.
  • the compounds shown in Table 3 below are, among the compounds listed in Table 2, when contacted with immortalized human corneal endothelial cells: (i) Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) + 2% fetal bovine serum (FBS) +1 After 18 hours of culturing in% penicillin / streptomycin (P / S), the cell viability (%) of the cells is about 90% or more, and (ii) Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) + 2% fetal calf serum ( The ratio of caspase 3/7 activity (%) in the presence of MG-132 to cell viability (%) after culturing in FBS) + 1% penicillin / streptomycin (P / S) is 0.8 or less It is an exemplary compound showing that.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • FBS fetal bovine serum
  • the medicament of the present invention comprises a compound capable of treating or preventing diseases resulting from both TGF- ⁇ and endoplasmic reticulum (ER) -related stress.
  • Such compounds include amlexanox, olsalazine sodium (Olsalazine.Na), hydroxocobalamin hydrochloride (Hydroxocobalamin HCl), leflunomide, febuxostat, flurbiprofen, Examples include, but are not limited to, terazosin hydrochloride (Terazosin ⁇ HCl), and fluorouracil (5-fluorouracil) (Fluorouracil (5-Fluorouracil)).
  • Fuchs corneal endothelial dystrophy is known to be associated with ER stress (Engler, C. et al. Am J Ophthalmol 149, 194-202 (2010)). Inhibiting means that significant improvements in the treatment and prevention of Fuchs corneal endothelial dystrophy are possible, and in some cases complete healing is possible.
  • the compound may be in the form of a derivative or analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Derivatives or analogs can have the same or similar activity as the original activity of the parent compound.
  • the derivative or analog may have the same or similar inhibitory activity against TGF- ⁇ and / or inhibitory activity against MG-132 as the parent compound.
  • a corneal endothelial symptom, disorder or disease resulting from endoplasmic reticulum (ER) -related stress in corneal endothelial cells may be due to abnormal protein folding.
  • proteins that do not fold (unfolded) or aggregate due to misfolding or abnormal proteolysis also called unfolded proteins or unfolded proteins
  • aggresomes are formed by heat shock, viral infection, oxidative stress, and the like.
  • the compounds shown in Table E listed in Example 3 were compounds in which the TGF- ⁇ inhibitory activity was confirmed using various concentrations of the compound, and as a result, the caspase activity was less than 80% at any concentration. ing.
  • the compounds listed in Table C can be useful as caspase inhibitors and / or compositions for the treatment or prevention of corneal endothelial conditions, disorders or diseases (eg, Fuchs corneal endothelial dystrophy).
  • clobetasol propionate exhibits a caspase activity of 80% or less at a concentration of 1 pM
  • fluocinolone acetonide and fluocinonide are 10 pM and 100 pM, respectively.
  • the caspase activity was 80% or less at the concentration of (FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 and FIGS. 4B-1, 4B-2, and 4B-3). These compounds showed caspase activity of 80% or less even at very low concentrations of less than 1 nM.
  • both of these compounds are steroidal anti-inflammatory drugs, and steroidal anti-inflammatory drugs have strong caspase inhibitory activity against activation of caspase upon TGF- ⁇ stimulation in corneal endothelial cells, for example.
  • steroidal anti-inflammatory drugs have strong caspase inhibitory activity against activation of caspase upon TGF- ⁇ stimulation in corneal endothelial cells, for example.
  • fluocinolone acetonide more preferably clobetasol propionate
  • mometasone furanate (Mometasone Furoate), mycophenolate mofetil, Mycophenolic Acid, fulvestrant, dexamethasone, difluprednate (Difluprednate) ), Flurandrenolide, Amcinonide, Budesonide, Clobetasol Propionate, Fluocinolone Acetonide, Tolterodine Tartrate , Everolimus, Triamcinolone Acetonide, Desoximetasone, Halcinonide, and Pimecrolimus A compound selected from the group is selected. These compounds showed caspase activity of 80% or less at a concentration of 10 nM (FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 and FIGS. 4B-1, 4B-2, and 4B-3). ).
  • mometasone furoate (Mometasone Furoate), mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, fulvestrant, methylprednisolone, dexamethasone , Betamethasone, Difluprednate, Prednisolone, Fludrocortisone Acetate, Flurandrenolide, Amcinonide, Budesonide, Budesonide, Budesonide (Clobetasol Propionate), Fluocinolone Acetonide, Tolterodine Tartrate, Beclomethasone Dipropionate From Desonide, Fluocinonide, Everolimus, Rifapentine, Triamcinolone Acetonide, Fluorometholone, Desoximetalon, Desoximetaide, H A compound selected from the group is selected. These compounds showed caspase activity of 80% or less at a concentration of 1 ⁇ M (FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 and FIGS)
  • terazosin hydrochloride (Terazosin ⁇ HCl), ketoconazole, toremifene base, nitazoxanide, mometasone furate, mycophenolate mofetil ), Mycophenolic Acid, Deferasirox, Carvedilol, Fluoxetine hydrochloride (Fluoxetine / HCl), Fulvestrant, Methylprednisolone, Dexamethasone, Dexamethasone (Betamethasone), difluprednate, prednisolone, fludrocortisone acetate (Fludrocortisone Acetate), flurandrenolide, amcinonide Budesonide, Clobetasol Propionate, Fluocinolone Acetonide, Tolterodine Tartrate, Imipramine HCl, Beclomethaone dipropionate (Pyrimethamine), Desonide
  • the invention provides a composition for the treatment or prevention of a corneal endothelial condition, disorder or disease comprising a selective glucocorticoid receptor agonist (SEGRA) or a selective glucocorticoid receptor modulator (SEGRM).
  • SEGRA and SEGRM collectively SEGRAM
  • SEGRAM typically have no or even partial transactivation activity that causes side effects to reduce steroid side effects.
  • SEGRAM is a group of compounds that act only on the glucocorticoid receptor, but it has not been known so far that the action on the glucocorticoid receptor affects TGF- ⁇ signaling.
  • the SEGRAM used in the composition of the present invention may or may not have transactivation activity, but may or may not have transactivation activity. It is preferable to have.
  • the selective glucocorticoid receptor modulator is a selective glucocorticoid receptor agonist that does not have a basic steroid skeleton, for example, the following general formula (1) or general formula (2) Or a salt thereof, wherein Wherein ring X represents a benzene ring or a pyridine ring; R 1 may have a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • SEGRM selective glucocorticoid receptor modulator
  • a heterocyclic oxy group which may be p represents an integer of 0 to 5; when p is 2 to 5, each R 1 may be the same or different; W 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —N (R 25 ) —; Z 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or ⁇ N—R 25 ; R 23 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester of a carboxy group, an amide of a carboxy group or a cyano group; R 24 has a hydrogen atom, a lower alkylcarbonyl group which may have a substituent, a lower cycloalkylcarbonyl group which may have a substituent, an arylcarbonyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 25 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 2 represents a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, —OR 8 , —NR 8 R 9 , —SR 8 , —S ( ⁇ O) —R 8 or —S ( ⁇ O) 2 —.
  • R 8 is shown; q represents an integer of 0 to 3; when q is 2 or 3, each R 2 may be the same or different; R 3 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, or an optionally substituted lower group.
  • An alkynyl group, an optionally substituted lower cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R 4 and R 5 are Taken together may form a 3-8 membered lower cycloalkane ring which may have a substituent;
  • R 6 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a lower cycloalkyl group an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • A represents a single bond or a lower alkylene group which may have a substituent;
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, Lower cycloalkyl group optionally having substituent, aryl group optionally having substituent, heterocyclic group optionally having substituent, formyl group, lower alkylcarbonyl optionally having substituent Group, optionally substituted lower alkenylcarbonyl group, optionally substituted lower alkynylcarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkylcarbonyl group, optionally substituted.
  • the following compounds may also be used as SEGRM: The following general formulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10-a), (10-b), (12), (13- a compound represented by a), (13-b), (14), (15), (16), (17), (18), (19), or (20) or a salt thereof,
  • Represents a single bond or a double bond R A1, R A2, R A3 , R A4, R A5, R A6, R B1, R B2, R B3, R C1, R C2, R C3, R D1, R D2, R D3, R E1, R E2 , R E3 , R F1 , R F2 , R G1 , R G2 , R G3 , R G4 , R G5 , R H1 , R H2 , R H3 , R H4 , R H5 , R H6 , R H7 , R H8 , R H9 , R J1 , R J2
  • a lower cycloalkenyl group that may have, an aryl group that may have a substituent, or a heterocyclic group that may have a substituent, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 and L 7 are each independently a single bond, a lower alkylene group which may have a substituent, or a substituent.
  • An arylene group, a heteroarylene group which may have a substituent, a heterocyclylene group which may have a substituent, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) —O—, —S ( O) —, —S ( ⁇ O) 2 —, or —C ( ⁇ O) —NH—,
  • Each m, each k1, each k2, each k3, each k4, and each k5 is independently 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • the wavy bond is a single bond representing the stereoisomerism of (E) or (Z).
  • Compound or salt thereof are included as a component of the composition of the present invention.
  • the following compounds may also be used as SEGRM: (R) -trans-N- (pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide: (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide: 1- (5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine: 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine: A compound selected from the group consisting of: or a salt thereof. These compounds or salts thereof may be included as a component of the composition of the present invention.
  • the “optionally substituted” group is A halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom), A lower alkyl group (eg, a C 1-8 alkyl group), A lower alkyl group substituted with a halogen atom, A lower alkyl group substituted with a hydroxy group, A lower alkenyl group (eg, a C 2-8 alkenyl group), A lower alkynyl group (eg, a C 2-8 alkynyl group), A lower cycloalkyl group (eg, a C 3-8 cycloalkyl group), An aryl group (eg, a C 6-14 monocyclic or fused polycyclic aryl group), A heterocyclic group (for example, one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be non-aromatic or aromatic) A saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring or a residue obtained by
  • the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, mercapto group, and carboxy group are: Halogen atoms, A hydroxy group, A carboxy group, A cyano group, A lower cycloalkyl group, A lower alkoxy group, A lower cycloalkyloxy group, A lower alkylthio group, A 5- or 6-membered heteroarylthio group, C 6-10 aryl, 5- or 6-membered aromatic heterocycle, 4-10 membered non-aromatic heterocycle, A lower alkylcarbonyl group, A lower cycloalkylcarbonyl group, An arylcarbonyl group, A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, A 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, -NR 15a R 16a , —SO 2
  • R 13a , R 13b , R 13c , R 13d , R 13e , R 13f , R 13g , R 13h , R 13i , R 13j , and R 13k in the above formula are each independently the same or different and are each a hydrogen atom , A hydroxy group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, R 10a , R 10b , R 10c , R 10d , R 10e , R 10f , R 10g , R 10h , R 10i , R 10j , R 10k, R 10l, R 10m , R 10n, R 10o, R 10p, R 10q, R 10r, R 10s, R 10t, R 10u, R 10v, R 10w, R 10x, R 10y, R 10z1, R 10z2 , R 10z3 , R 11a , R 11b , R 11c , R 11d , R 11e , R 11
  • JP-A-2017-186375 JP-A-2017-31177, JP-A-2017-14269, JP-A-2017-43614, JP-A-2017-14209. No., International Publication No.2015 / 105144, JP-A-2016-27060, JP-A-2015-147763, JP-A-2015-147762, JP-A-2015-7122, JP-A-2015-57381 JP, 2014-208611, JP, 2014-139161, JP, 2014-31369, JP, 2013-166752, JP, 2014-19650, JP, 2012-180345, Table 2009-538879, JP 2010-90117, JP 2010-77119, JP 2009-298775, JP 2009-143940, International Publication No.
  • the selective glucocorticoid receptor agonist has a steroid as a basic skeleton, such as fluticasone (eg, fluticasone propionate or fluticasone furanate), flumethasone, 9- It may be selected from the group consisting of fluoro-11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-carbonitrile (RU-24858).
  • fluticasone eg, fluticasone propionate or fluticasone furanate
  • flumethasone 9- It may be selected from the group consisting of fluoro-11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3,20-dioxopregna-1,4-diene-21-carbonitrile (RU-24858).
  • the selective glucocorticoid receptor modulator is: Mapracorat, (+)-4- (2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) -2-hydroxy -4-methyl-N- (4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl) -2- (trifluoromethyl) pentanamide (ZK216348), ( ⁇ ) -4- (2, 3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl) -2-hydroxy-4-methyl-N- (4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl) -2- (trifluoromethyl ) Pentanamide (ZK209614), Dagrocorat (Dagrocorat), Fosdagrocorat (Fosdagrocorat), -((4-Acetoxyphenyl) -2-chloro-N-methyl) ethylammonium chloride (Compound A), 10-methoxy
  • SEGRM has the following structure: (MK-5932) Or a compound having the following structure: (Compound 10) A compound having
  • SEGRA has a steroid skeleton
  • SEGRM does not have a steroid skeleton, but both showed inhibitory activity against TGF- ⁇ .
  • TGF- ⁇ a steroid skeleton
  • compounds or salts thereof can be included as a component of the composition of the present invention as long as they exhibit the above activity in any form or structure.
  • the use of the present invention includes, for example, eye drops, but is not limited thereto, injection into the anterior chamber, impregnation into a sustained-release agent, subconjunctival injection, systemic administration (internal use) And administration methods such as intravenous injection).
  • the above compounds may be used alone or in combination.
  • the concentration of the compound used in the present invention is about 0.001 nM (nmol / l) to 100 ⁇ M ( ⁇ mol / l), 0.01 nM to 100 ⁇ M, or about 0.1 nM to 100 ⁇ M, usually about 1 nM to 100 ⁇ M, about 10 nM. -100 ⁇ M, preferably about 0.1-30 ⁇ M, more preferably about 1-10 ⁇ M.
  • concentration ranges are, for example, usually about 0.1 nM to 100 ⁇ M, alternatively about 0.001 to 100 ⁇ M, preferably about 0.01 to 75 ⁇ M, about 0.05 to 50 ⁇ M, about 1-50 ⁇ M, about 0.01-10 ⁇ M, about 0.05-10 ⁇ M, about 0.075-10 ⁇ M, about 0.1-10 ⁇ M, about 0.5-10 ⁇ M, about 0.7 ⁇ 10 ⁇ M, about 1.0-10 ⁇ M, about 1.25-10 ⁇ M, about 1.5-10 ⁇ M, about 1.75-10 ⁇ M, about 2.0-10 ⁇ M, about 2.5-10 ⁇ M, about 3.0- 10 ⁇ M, about 4.0-10 ⁇ M, about 5.0-10 ⁇ M, about 6.0-10 ⁇ M, about 7.0-10 ⁇ M, about 8.0-10 ⁇ M, about 9.0-10 ⁇ M, about 0.01-5 0.0 ⁇ M, about 0.05-5.0 ⁇ M,
  • 0 ⁇ M about 3.0-5.0 ⁇ M, about 4.0-5.0 ⁇ M, about 0.01-3.0 ⁇ M, about 0.05-3.0 ⁇ M, about 0.075-3.0 ⁇ M, about 0.0. 1-3. 0 ⁇ M, about 0.5-3.0 ⁇ M, about 0.75-3.0 ⁇ M, about 1.0-3.0 ⁇ M, about 1.25-3.0 ⁇ M, about 1.5-3.0 ⁇ M, about 1.
  • the effective concentration is about 1 to 10000 times, preferably about 100 to 10000 times, for example, about 1000 times, taking into account dilution with tears etc.
  • the concentration of the preparation can be determined as a reference, and a concentration exceeding these can be set.
  • it is about 1 ⁇ M to 10 mM, about 10 ⁇ M to 10 mM, about 100 ⁇ M to 10 mM, about 10 ⁇ M to 100 mM, about 100 ⁇ M to 100 mM, and can be about 1 mM to 10 mM, about 1 mM to 100 mM, and these upper and lower limits are appropriately combined.
  • two or more compounds are used in combination, they can be appropriately changed.
  • the medicament for treating or preventing the present invention can be directed to any animal having a corneal endothelium, such as a mammal, preferably for the purpose of treating or preventing a primate corneal endothelium.
  • the subject of treatment or prevention is human corneal endothelium.
  • the present invention provides a method for the treatment or prevention of a corneal endothelial symptom, disorder or disease comprising the step of administering an effective amount of a compound of the present invention to a subject in need thereof.
  • the term “subject” refers to the subject of administration (transplantation) of the medicament or method for the treatment and prevention of the present invention, and the subject is a mammal (eg, human, mouse, rat). Hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.), primates are preferred, and humans are particularly preferred.
  • the term “object” refers to a subject (eg, an organism such as a human (eg, the above-mentioned subject)) to which the compound of the present invention, a composition containing the compound or a caspase inhibitor is administered or contacted. Or an organ or cell taken out of the organism).
  • the effective amount of the medicament of the present invention effective for the treatment of a particular disease, disorder or condition may vary depending on the nature of the disorder or condition, but can be determined by those skilled in the art according to the description herein, by standard clinical techniques. is there. Furthermore, if necessary, in vitro assays can be used to help identify optimal dosage ranges.
  • the exact dose to be used in the formulation can also vary depending on the route of administration and the severity of the disease or disorder and should be determined according to the judgment of the attending physician and the circumstances of each patient. However, the dose is not particularly limited, and may be, for example, 0.001, 1, 5, 10, 15, 100, or 1000 mg / kg body weight per dose, and within the range of any two of these values There may be.
  • the dosing interval is not particularly limited.
  • the present invention may be administered once or twice per 1, 7, 14, 21, or 28 days, or once or twice per any two of these ranges. Also good.
  • the dose, number of administrations, administration interval, and administration method may be appropriately selected depending on the age and weight of the patient, symptoms, administration form, target organ, and the like.
  • the present invention can be used as eye drops.
  • the medicament of the present invention can also be injected into the anterior chamber.
  • the therapeutic agent preferably contains a therapeutically effective amount or an effective amount of an active ingredient that exhibits a desired action. If the therapeutic marker is significantly decreased after administration, it may be determined that there is a therapeutic effect. Effective doses can be extrapolated from dose-response curves derived from in vitro or animal model test systems.
  • the compounds used in the present invention may also be useful as caspase inhibitors.
  • the compound used as a caspase inhibitor in the present invention may include any compound described in the preceding paragraph as a ⁇ medicine> section or a combination thereof, and any embodiment described in ⁇ medicine> may inhibit caspase inhibition. It is understood that it can be used as an agent.
  • TGF- ⁇ is known to be a factor that induces cell death (apoptosis).
  • the compound used in the present invention is capable of caspase activity (for example, caspase in the presence of TGF- ⁇ ). 3/7 activity), it is understood that they are useful as caspase inhibitors (for example, reagents or components of pharmaceuticals).
  • some of the compounds that can suppress caspase activity in the presence of TGF- ⁇ can also suppress caspase activity in the presence of MG-132. It is understood that such compounds are very potent caspase activities because they can suppress caspase activity induced by any factor.
  • the present invention provides a composition for the preservation of corneal endothelial cells comprising the above compound.
  • the compound used as a component of the composition for the preservation of corneal endothelial cells in the present invention may include any compound described in the section ⁇ Pharmaceutical> or a combination thereof, and any compound described in ⁇ Pharmaceutical> It is understood that the embodiments can be used as a composition for the preservation of corneal endothelial cells.
  • the storage is cryopreservation. It is understood that the compound used in the present invention can be used in any form described herein, for example, an embodiment described as a medicine, which is suitable as a preservative composition.
  • the term “preservation composition” refers to a composition for preserving corneal endothelial cells extracted from a donor for a period until transplantation to a recipient, or pre-proliferated or proliferated corneal endothelial cells. It is.
  • the preservation composition of the present invention can be prepared by adding the compound of the present invention to a conventionally used preservative or preservation solution.
  • a corneal preservation solution include a preservation solution usually used at the time of corneal transplantation (a corneal piece preservation solution (Optisol GS: registered trademark), an eye preservation solution for corneal transplantation (EPII: registered trademark)), physiological saline, phosphorus Examples include acid buffered saline (PBS).
  • the preservation composition of the present invention is used for preservation of the cornea used for organ transplantation and the like. Further, the preservation composition of the present invention is also used as a preservation solution or a component thereof for cryopreserving corneal endothelial cells.
  • the preservation composition containing the caspase inhibitor of the present invention can be added to an existing cryopreservation solution for use.
  • cryopreservation solution examples include CELLBANKER (registered trademark) series (CELL BANKER PLUS (catalog number: CB021), CELL BANKER 2 (catalog number: CB031), STEM-CELLBANKER (catalog number: CB043) provided by Takara Bio.
  • cryopreservation solution used may be KM BANKER.
  • a suitable modified cryopreservation solution can be used by appropriately changing the components of the cryopreservation solution or adding additional components.
  • glycerol, dimethyl sulfoxide, propylene glycol, acetamide or the like may be further added to the preservation solution of the present invention.
  • iFECD Immortalized Corneal Endothelial Cell Line
  • iHCEC Immortalized Cells of Normal Corneal Endothelial Cells
  • SB431542 (1 ⁇ mol / l) and SB203580 (4- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfonylphenyl) -5 (4-pyridyl) imidazole ⁇ 4- [4- (4-fluoro (Phenyl) -2- (4-methylsulfinylphenyl) -1H-imidazol-5-yl] pyridine) (1 ⁇ mol / l) was added (hereinafter referred to as “SB203580 + SB431542 + 3T3 conditioned medium”).
  • corneal endothelial cells were then cultured in the order of SB203580 + SB431542 + 3T3.
  • Corneal endothelial cells derived from a patient with Fuchs corneal endothelial dystrophy were amplified by SV40 large T antigen and hTERT gene by PCR and introduced into a lentiviral vector (pLenti6.3_V5-TOPO; Life Technologies Inc).
  • the lentiviral vector was 293T cells (RCB2202; Riken) using three types of helper plasmids (pLP1, pLP2, pLP / VSVG; Life Technologies Inc.) and a transfection reagent (Fugene HD; Promega Corp., Madison, WI). Bioresource Center, Ibaraki, Japan).
  • the culture supernatant containing the virus was collected and added to the culture medium of cultured corneal endothelial cells derived from Fuchs corneal endothelial dystrophy using 5 ⁇ g / ml of polybrene, and SV40 large T antigen And the hTERT gene was introduced.
  • iHCEC immortalized corneal endothelial cell line
  • iFECD immortalized corneal endothelial cell line
  • Example 1 Confirmation of inhibitory activity against TGF- ⁇ using immortalized cells of Fuchs corneal endothelial dystrophy
  • immortalized cells of Fuchs's corneal endothelial dystrophy produced in the above preparation example were used to confirm the inhibitory activity of the drug on TGF- ⁇ .
  • TGF- ⁇ 2 was used as a substance that induces cytotoxicity of corneal endothelial cells.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • TGF- ⁇ 2 (manufacturer: R & D Systems, Inc., distributor: Wako Pure Chemical Industries, Ltd./manufacturer code 302-B2-002, 302-B2-010, distributor code: 553-62881, 559-62883 ) (5 ng / mL) alone or both TGF- ⁇ 2 (5 ng / mL) and SCREEN-WELL® FDA Applied Drug Library V2, Japan version of each drug (10 ⁇ M) and 5% CO 2 at 37 ° C. Cell morphology was observed using a phase-contrast microscope after 24-28 hours under the above conditions. Thereafter, caspase 3/7 activity was measured using Caspase-Glo 3/7 Assay (Promega, # G8091).
  • DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used as the medium.
  • the caspase 3/7 activity and the cell viability were measured using a Veritas (trademark) Microplate Luminometer. With such an apparatus, it is possible to measure a large number of samples simultaneously.
  • DMSO Dimethylsulfoxide, Sterile-filtered
  • nacalai tesque, 13408-64 a solvent of each reagent was added.
  • a caspase inhibitor Z-VD-FMK isomer mixture
  • Wako Pure Chemical Industries, Ltd./262-02061 10 ⁇ M
  • These compounds are compounds for which caspase inhibitory activity has not been found so far, and they can all be useful as caspase inhibitory reagents, and symptoms, disorders or diseases of corneal endothelium (eg, Fuchs corneal endothelial dystrophy) ) Can be useful as a composition for treatment or prevention.
  • a lower (caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%) indicates a more useful drug.
  • the drugs shown in FIGS. 1-1 and 1-2, and FIGS. 2-1 and 2-2 show caspase 3/7 activity / cell viability (%) of 80% or less, and against TGF- ⁇ 2. It has inhibitory activity and low toxicity, and is effective for diseases such as corneal endothelium.
  • FIGS. 1-1 and FIG. 1-2, and FIG. 2-1 and FIG. And the value obtained by dividing the value of caspase 3/7 activity by the value of cell viability ((caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%)).
  • a lower (caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%) indicates a more useful drug.
  • FIGS. 1-1 and 1-2 show drugs ranked 1-25 in terms of caspase 3/7 activity / cell viability (%), and FIGS. 2-1 and 2-2 Shows caspase 3/7 activity / cell viability (%) values ranked 26-47. When cell viability fell below 90%, it was excluded from the ranking.
  • FIGS. 1-1 and 1-2 and FIGS. 2-1 and 2-2 Shows caspase 3/7 activity / cell viability (%) values ranked 26-47. When cell viability fell below 90%, it was excluded from the ranking.
  • Table 2 A summary of FIGS. 1-1 and 1-2 and FIGS. 2-1 and 2-2 is summarized as Table 2 in this specification.
  • drugs having a position of 48 or lower and caspase 3/7 activity of less than 100% are summarized in Table 1 in this specification.
  • Each of these compounds shown in Tables 1 and 2 may be useful as preferred caspase reagents, and preferred compositions for the treatment or prevention of corneal endothelial conditions, disorders or diseases (eg, Fuchs corneal endothelial dystrophy) It can be useful as a product.
  • Example 2 Confirmation of inhibitory activity against MG-132 using immortalized human corneal endothelial cells
  • the inhibitory activity of the drug against MG-132 was confirmed using the immortalized human corneal endothelial cells prepared in the above preparation example.
  • MG-132 known as a substance that induces endoplasmic reticulum (ER) -related stress was used as a substance that induces cell damage.
  • Immortalized human corneal endothelial cells were seeded at 7 ⁇ 10 3 in a 96-well plate and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 24 hours.
  • the medium used was Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) (nacalai tesque, 26252-94) + 10% FBS (Biological Industries / 04-001-1A) + 1% penicillin-streptomycin (nacalai tesque, 26252-94).
  • MG-132 SIGMA, M7449
  • MG-132 0.1 ⁇ M
  • Example 1 caspase 3/7 activity
  • caspase 3/7 activity was measured using Caspase-Glo (registered trademark) 3/7 Assay (Promega, # G8091).
  • MG-132 has the effect of increasing the accumulation of unfolded protein in cells, similar to that observed in patients with Fuchs corneal endothelial dystrophy, Induces death.
  • DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used as the medium.
  • DMSO Dimethylsulfoxide, Sterile-filtered
  • nacalai tests, 13408-64 as a solvent of each reagent was added to the control group.
  • a caspase inhibitor Z-VD-FMK isomer mixture
  • FIG. 3 shows the results of screening for caspase 3/7 activity in each drug name, MG-132 (0.1 ⁇ M) stimulation, cell viability results, and caspase 3/7 activity values as cell viability values.
  • the divided value ((caspase 3/7 activity) / (cell viability) (%)) is shown.
  • the drug shown in FIG. 3 has a caspase 3/7 activity / cell viability (%) of 80% or less, has an inhibitory activity against MG-132, has low toxicity, and has an endoplasmic reticulum (ER) It is effective for diseases in the corneal endothelium caused by related stress.
  • These compounds are also summarized in Table 3. These compounds may be useful as more preferred caspase reagents and may be useful as more preferred compositions for the treatment or prevention of corneal endothelial conditions, disorders or diseases (eg, Fuchs corneal endothelial dystrophy).
  • the compounds identified in this example are effective and advantageous not only for diseases in corneal endothelium caused by TGF- ⁇ signal, but also for diseases in corneal endothelium caused by endoplasmic reticulum (ER) -related stress.
  • corneal endothelial disorders such as Fuchs corneal endothelial dystrophy are known to be caused by TGF- ⁇ signal and endoplasmic reticulum (ER) -related stress, and compounds capable of suppressing both are It is particularly effective for corneal endothelial disorders such as endothelial dystrophy.
  • Example 3 concentration-dependent TGF- ⁇ inhibitory activity
  • Example 1 has been tested using 10 ⁇ M as the drug concentration.
  • several drugs shown in Table 4 were confirmed to have TGF- ⁇ inhibitory activity at various concentrations.
  • TGF- ⁇ 2 (manufacturer: WAKO, distributor: Wako Pure Chemical Industries, Ltd./manufacturer code 200-19911) (10 ng / mL) alone or TGF- ⁇ 2 (10 ng / mL) and each drug (shown in FIG. 4) (100 ⁇ M, 10 ⁇ M, 1 ⁇ M, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 1 pM) and cell morphology using a phase contrast microscope after 28 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 Was observed. Thereafter, caspase 3/7 activity was measured using Caspase-Glo 3/7 Assay (Promega, # G8091). As the medium, DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used. In the present example, the caspase 3/7 activity and cell viability were measured using GloMax-Multi Detection System (Promega, E7051).
  • FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 and FIGS. 4B-1, 4B-2, and 4B-3 The results are shown in FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 and FIGS. 4B-1, 4B-2, and 4B-3.
  • An indicator of whether it can be used for the treatment or prevention of corneal endothelium symptoms, disorders or diseases or whether it can be used as a caspase inhibitor was caspase activity 3/7 below 80% (FIG. 4A-1, 4A-2 and FIG. 4A-3 and FIG. 4B-1, FIG. 4B-2, and FIG. 4B-3 are underlined).
  • caspase activity 3/7 is below 80% at any drug concentration, it can be used as a caspase inhibitor and treatment or prevention of a corneal endothelial condition, disorder or disease (eg, Fuchs corneal endothelial dystrophy) It may be useful as a composition for Those skilled in the art will recognize the drugs listed in Table 4 for drugs other than those shown in FIGS. 4A-1, 4A-2, and 4A-3 and FIGS. 4B-1, 4B-2, and 4B-3. It is possible to test at various concentrations whether it is useful as a caspase inhibitor or a composition for treating or preventing a corneal endothelial symptom, disorder or disease by conducting a similar test with appropriate selection. is there.
  • the cells were collected by suspending in a medium and centrifuging at 1500 rpm for 3 minutes.
  • the medium used was DMEM (Nacalai Tesque, 08456-36) + 10% FBS (Sigma, 13H467) + 1% P / S (Nacalai Tesque, 26252-94).
  • Immortalized human corneal endothelial cells (lot: iFECD3-5) derived from a patient with Fuchs corneal endothelial dystrophy were seeded at a rate of 5.0 ⁇ 10 4 per well in a 12-well plate at 37 ° C. (5% CO 2 ). Cultured for 24 hours. As the medium, DMEM + 10% FBS + 1% P / S was used.
  • fluticasone furancarboxylic acid ester (AXON MEDCHEM, 1172) was added at final concentrations of 0.0001, 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03,. It added so that it might become 1, 0.3, 1, 3 micromol, and it culture
  • DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used as the medium.
  • the medium was removed from the culture dish in which immortalized human corneal endothelial cells derived from a patient with Fuchs corneal endothelial dystrophy were cultured, and 1 ⁇ PBS ( ⁇ ) previously warmed to 37 ° C. was added and washed. This operation was repeated twice. 1 ⁇ PBS ( ⁇ ) was added again and incubated at 37 ° C. (5% CO 2 ) for 5 minutes. After removing PBS ( ⁇ ), 0.05% Trypsin-EDTA (Nacalai Tesque, 32778-34) was added and incubated at 37 ° C. (5% CO 2 ) for 5 minutes. Then, the cells were collected by suspending in a medium and centrifuging at 1500 rpm for 3 minutes. The medium used was DMEM (Nacalai Tesque, 08456-36) + 10% FBS (Sigma, 13H467) + 1% P / S (Nacalai Tesque, 26252-94).
  • Immortalized human corneal endothelial cells (lot: iFECD3-5) from a patient with Fuchs corneal endothelial dystrophy in a 96-well plate were seeded at a rate of 7 ⁇ 10 3 per well and confluent at 37 ° C. (5% CO 2 ). Incubated until. As the medium, DMEM + 10% FBS + 1% P / S was used.
  • fluticasone furancarboxylic acid ester (AXON MEDCHEM, 1172) was added at final concentrations of 0.0001, 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03,. It added so that it might become 1, 0.3, 1, 3 micromol, and it culture
  • DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used as the medium.
  • the medium was removed and 10 ng / ml transforming growth factor- ⁇ 2 ⁇ Human recombinant (WAKO, 200-19911) and fluticasone furan carboxylate were added at final concentrations of 0.0001, 0.0003, 0.001, 0.003, respectively. , 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 ⁇ M, and cultured for 24 hours.
  • DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used as the medium.
  • Caspase 3/7 activity was measured by Caspase-Glo 3/7 Assay according to the following procedure.
  • CaseGlo 3/7 Assay Reagent (Caspase-Glo 3/7 Assay Buffer and Cassase-Glo 3/7 Assay Substrate) (Promega, G8091) 1: 50 ⁇ l / well was added. The work from here was performed with light shielding. Using a shaker, the mixture was mixed well at about 120 r / min for 2 minutes and allowed to stand at room temperature for 40 minutes. After standing, 80 ⁇ l was transferred to Assay plate (Corning, 3912, Assay plate 96 well, white polystyrene), and the absorbance was measured using GloMax-Multi Detection System (Promega, E7051). As a positive control, 10 ⁇ MZ-VD-FMK (WAKO, 262-0206I), which is a caspase inhibitor, was used.
  • the survival cell rate was analyzed by the following procedure using Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay.
  • the medium was discarded to 50 ⁇ l per well, and Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay solution (Promega, G7572) was added at 50 ⁇ l / well to 1: 1 with the medium.
  • the work from here was performed with light shielding.
  • the mixture was mixed well at about 120 r / min for 2 minutes using a shaker and allowed to stand for 10 minutes. After standing, Assay plate (Corning, 3912, Assay 80 ⁇ l was transferred to a plate 96 well (white polystyrene), and the absorbance was measured using a GloMax-Multi Detection System (Promega, E7051).
  • corneal endothelial cell damage is effectively suppressed particularly at 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 and 3 ⁇ M. It was observed that Moreover, the inhibitory effect on corneal endothelial cell damage was also confirmed at 0.0001 and 0.0003 ⁇ M.
  • Caspase activity Caspase-Glo 3/7 Assay can measure the activity of Caspase 3/7 accompanying apoptosis induction. That is, the higher the activity of Caspase 3/7, the more cell damage is induced. When stimulated with TGF- ⁇ , it was found that Caspase 3/7 was significantly activated as compared with the case without stimulation. On the other hand, when fluticasone furancarboxylic acid ester is added, the activity of Caspase 3/7 decreases in the order of 0.0001, 0.0003, 0.001, and in particular, 0.003, 0.01, 0.03, 0 .1, 0.3, 1, and 3 ⁇ M were similar to those in the Control group not stimulated with TGF- ⁇ .
  • fluticasone furan carboxylate inhibits the activity of Caspase 3/7 in a concentration-dependent manner, and is most effective at 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 ⁇ M. It was shown to show the effect.
  • Cell viability As a result of measuring the viable cell rate by Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay, when fluticasone furancarboxylic acid ester was added, 0.0001, 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01,. There was no significant difference in the viable cell rate compared to the Control group at all concentrations of 03, 0.1, 0.3, 1, 3 ⁇ M. From these facts, at the concentrations of 0.0001, 0.0003, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 ⁇ M, It was suggested that the addition does not damage the cells.
  • FIG. 12 shows the ratio of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) when fluticasone furan carboxylate is used. Although the drug concentration was lower than 10 ⁇ M employed in Example 1 (0.0001 to 3 ⁇ M), a ratio much lower than 0.8 was obtained. This indicates that fluticasone furan carboxylate is very strongly capable of inhibiting TGF- ⁇ . Fluticasone furan carboxylate has also been shown to be useful as a caspase inhibitor.
  • Example 5 Confirmation of inhibitory activity against TGF- ⁇ by fluticasone propionate
  • TGF- ⁇ inhibitory activity by fluticasone propionate AXON MEDCHEM, 1404
  • the test was performed in the same procedure as in Example 4.
  • corneal endothelial cell damage was effectively suppressed at 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, and 0.1 ⁇ M, particularly when pre-treated with fluticasone propionate. . Moreover, the inhibitory effect on corneal endothelial cell damage was also confirmed at 0.0001, 0.0003, 1, and 3 ⁇ M.
  • FIG. 12 shows the ratio of (caspase 3/7 activity) / (cell viability) when fluticasone propionate is used. Although the drug concentration was lower than 10 ⁇ M employed in Example 1 (0.0001 to 3 ⁇ M), a ratio much lower than 0.8 was obtained. This indicates that fluticasone furan carboxylate is very strongly capable of inhibiting TGF- ⁇ . Fluticasone furan carboxylate has also been shown to be useful as a caspase inhibitor.
  • Example 6 Confirmation of inhibitory activity against TGF- ⁇ by ZK2163478
  • ZK216348 AXON MEDCHEM, AXON2239
  • the operation using the phase contrast microscope was performed in the same manner as in Example 4.
  • 10 ⁇ M ZK216348 was used as the final concentration.
  • the medium was removed, and ZK216348 was added together with 10 ng / ml Transforming Growth Factor- ⁇ 2 Human recombinant (WAKO, 200-19911) to a final concentration of 10 M, and cultured for 24 hours.
  • DMEM + 2% FBS + 1% P / S was used as the medium.
  • ZK216348 is a drug classified as non-steroidal SEGRA that does not have a steroidal skeleton, and this result shows that SEGRA generally has an inhibitory effect on corneal endothelial injury regardless of the presence or absence of steroid skeleton.
  • Example 7 Diagnosis and treatment example
  • Fuchs corneal endothelial dystrophy and related corneal endothelial diseases are diagnosed (specific examples are 1) gut formation by slit lamp microscopy, Descemet's membrane thickening, corneal epithelial edema, observation of corneal parenchyma, 2) specular Use a microscope to observe a Gutte image, corneal endothelium lesion image, 3) observe corneal edema with Pentacam, OCT, ultrasonic corneal thickness measurement device, etc.
  • the composition of the present invention can be treated using eye drops, anterior chamber injection, administration with sustained release, intravitreal injection, subconjunctival injection.
  • each component other than the active ingredient for example, commercially available products that are compatible with the Japanese Pharmacopeia or its equivalent can be used.
  • Example 8 Formulation example: corneal preservation solution
  • a corneal preservation solution containing a caspase inhibitor is produced as follows.
  • Example 9 In vivo evaluation in a mouse model
  • In vivo evaluation can be performed using Alpha2 Collagen VIII (Col8a2) Q455K knock-in mouse (Hum Mol Genet. 2012 Jan 15; 21 (2): 384-93.)
  • Alpha2 Collagen VIII Cold8a2
  • Q455K knock-in mouse Hum Mol Genet. 2012 Jan 15; 21 (2): 384-93.
  • model mice Similar to Fuchs's corneal endothelial dystrophy in humans, model mice have deposited an extracellular matrix called guttae on the corneal endothelial basement membrane (Desme's membrane) and decreased cell density due to corneal endothelial injury.
  • Prevention or progression of Fuchs's corneal endothelial dystrophy by prophylaxis, intravitreal administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, and systemic administration of the compound of the present invention to such mice Can be delayed.
  • Example 10 Preparation example of eye drops
  • an ophthalmic solution containing a caspase inhibitor is produced as follows as a formulation example.
  • composition of the test substance at each concentration is shown below. Any compound shown in Table 4 Effective amount Sodium chloride 0.85 g Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.1g (Optional) Benzalkonium chloride 0.005g Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount Total amount 100 mL (pH 7.0) The concentration may be diluted using a base consisting of: Sodium chloride 0.85g Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 0.1g (Optional) Benzalkonium chloride 0.005g Sodium hydroxide Appropriate amount Purified water Appropriate amount Total amount 100 mL (pH 7.0) As mentioned above, although this invention has been illustrated using preferable embodiment of this invention, it is understood that the scope of this invention should be construed only by the claims.
  • Patents, patent applications, and documents cited herein should be incorporated by reference in their entirety, as if the contents themselves were specifically described herein. Understood. This application is filed in Japanese Patent Application No. 2017-118617 (filed on June 16, 2017), Japanese Patent Application No. 2018-10825 (January 25, 2018) and Japanese Patent Application No. 2018-53235 (filed on March 20, 2018). Priority claims are made, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
  • a medicament for the treatment or prevention of corneal endothelial dysfunction caused by transforming growth factor- ⁇ (TGF- ⁇ ) signal and particularly provides a medicament for treating or preventing corneal endothelial dysfunction of Fuchs corneal endothelial dystrophy It was done.
  • technologies that can be used in industries (pharmaceuticals, etc.) related to technologies related to formulations based on such technologies are provided.

Abstract

本発明は、角膜内皮細胞におけるＴＧＦ－βシグナルに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための組成物を提供する。本発明は、化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、組成物を提供する。

Description

カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
　本発明は、角膜内皮細胞におけるトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）シグナルに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための技術、方法、ならびにそのための薬剤に関する。
　視覚情報は、眼球の最前面の透明な組織である角膜から取り入れられた光が、網膜に達して網膜の神経細胞を興奮させ、発生した電気信号が視神経を経由して大脳の視覚野に伝達することで認識される。良好な視力を得るためには、角膜が透明であることが必要である。角膜の透明性は、角膜内皮細胞のポンプ機能とバリア機能により、含水率が一定に保たれることにより保持される。
　ヒトの角膜内皮細胞は、出生時には１平方ミリメートル当たり約３０００個の密度で存在しているが、一度障害を受けると再生する能力は極めて限定的である。フックス角膜内皮ジストロフィは、角膜の内側の内皮細胞が異常を来して角膜の浮腫を生じたりする疾患であり、その原因は不明である。フックス角膜内皮ジストロフィでは、コラーゲン等の細胞外マトリクスが角膜の後部にあるデスメ膜の後面の一部分に沈着しグッテー（Corneal　guttae）およびデスメ膜の肥厚を生じる。グッテー（Corneal　guttae）およびデスメ膜の肥厚はフックス角膜内皮ジストロフィ患者における羞明、霧視の原因であり患者のQOLを著しく損なう。フックス角膜内皮ジストロフィは角膜移植以外に有効な治療法はないとされるが、日本での角膜提供は不足しており、角膜移植の待機患者約２６００人に対し、年間に国内で行われている角膜移植件数は１７００件程度である。
　フックス角膜内皮ジストロフィについては、フックス角膜患者由来の角膜内皮細胞の培養(非特許文献１および３)や不死化の報告(非特許文献２)があるが、細胞外マトリックスの過剰産生を伴うなどの疾患の特徴を維持した、治療薬、進行予防薬のスクリーニングに適切な細胞の報告はないため、その治療薬の開発には限界があり、現在のところ臨床で使用されている治療薬は存在せず角膜移植に頼らざるを得ない。
Zaniolo　K,　et　al.　Exp　Eye　Res.;94(1)：22-31.　2012 Azizi　B,　et　al.　Invest　Ophthalmol　Vis　Sci.　2；52(13)：9291-9297.　2011 Kelliher　C.　et　al.　Exp　Eye　Res　Vol.93(6),　880-888,　2011
　本発明者らは、驚くべきことに、これまで角膜内皮において障害抑制やカスパーゼ活性の抑制を行うことが知られていなかった特定の化合物が、カスパーゼ活性の抑制または阻害の活性を有すること、およびＴＧＦ－β存在下でフックス角膜内皮ジストロフィの角膜内皮障害モデルの細胞においてカスパーゼ３／７活性を抑制することができることを見出した。
　加えて、本発明者らは、ＴＧＦ－β存在下でカスパーゼ３／７活性を抑制することができた一部の化合物が、ＭＧ－１３２に対する阻害活性も有していることが明らかになり、このような化合物は、折り畳まれなかったタンパク質によりもたらされる小胞体（ＥＲ）関連ストレスを抑制することも見出した。
　本発明で使用される化合物はまた、細胞（ｉＦＣＥＤまたはｉＨＣＥＣ）に対して毒性が低く、安全性が高いことを確認しているため、この点においても、本発明で使用される化合物は、角膜内皮の症状、障害または疾患を予防する医薬として非常に有用であるといえる。
　したがって、本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
　化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および
（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、組成物。
（項目２）
　前記培養時間が２８時間である、前記項目に記載の組成物。
（項目３）
　前記培養時間が２４時間である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４）
　前記化合物は、抗炎症薬、ビタミンＢ１２群、ビタミンＤ群、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
　抗炎症薬を含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
　前記抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）あるいはこれらの組み合わせである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
　前記抗炎症薬はステロイド性抗炎症薬であり、該ステロイド性抗炎症薬は、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、エタボン酸ロテプレドノール（Loteprednol　Etabonate）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、アムシノニド（Amcinonide）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、プレドニゾロン（Prednisolone）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、デソニド（Desonide）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、ブデソニド（Budesonide）、フルドロコルチゾン酢酸エステル（Fludrocortisone　Acetate）、フルオシノニド（Fluocinonide）、メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、ハルシノニド（Halcinonide）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Beclomethasone　Dipropionate）、およびデュタステリド（Dutasteride）からなる群から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
　前記抗炎症薬は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、該非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アンレキサノクス（Amlexanox）、レフルノミド（Leflunomide）、オルサラジンナトリウム（Olsalazine・Na）、オルフェナドリンクエン酸塩（Orphenadrine　Citrate）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、およびフェノキシベンザミン塩酸塩（Phenoxybenzamine・HCl）からなる群から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
　前記化合物はビタミンＢ１２群であるかまたはビタミンＢ１２群を含み、該ビタミンＢ１２群はヒドロキソコバラミン（Hydroxocobalamin）、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ヒドロキソコバラミン塩酸塩（Hydroxocobalamin・HCl）など）、あるいはその溶媒和物である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
　前記化合物はビタミンＤ群であるかまたはビタミンＤ群を含み、該ビタミンＤ群はカルシポトリエン（Calcipotriene）、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
　前記化合物は、表Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020

に示す少なくとも１つの化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
　前記症状、障害または疾患は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）に起因する角膜内皮の症状、障害または疾患である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィ、角膜移植後障害、角膜内皮炎、外傷、眼科手術、眼科レーザー手術後の障害、加齢、後部多形性角膜ジストロフィ（ＰＰＤ）、先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（ＣＨＥＤ）、特発性角膜内皮障害、およびサイトメガロウイルス角膜内皮炎からなる群より選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィを含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
　前記化合物は、さらに、不死化ヒト角膜内皮細胞と接触した場合、以下：
（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および
（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、細胞生存率（％）に対する、ＭＧ－１３２存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
　前記化合物は、アンレキサノクス（Amlexanox）、オルサラジンナトリウム（Olsalazine・Na）、ヒドロキソコバラミン塩酸塩（Hydroxocobalamin・HCl）、レフルノミド（Leflunomide）、フェブキソスタット（Febuxostat）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、テラゾシン塩酸塩（Terazosin・HCl）、およびフルオロウラシル（５－フルオロウラシル）（Fluorouracil(5-Fluorouracil)）からなる群から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
　前記症状、障害または疾患は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）および小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
　前記小胞体（ＥＲ）関連ストレスは、タンパク質のフォールディングの異常および／または異常タンパク質の蓄積に起因する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィにおける角膜内皮細胞の障害、角膜内皮障害、角膜内皮密度低下、グッテーの形成、デスメ膜の肥厚、角膜厚の肥厚、混濁、角膜上皮障害、角膜実質混濁、羞明、霧視、視力障害、眼痛、流涙、充血、疼痛、水疱性角膜症、眼の不快感、コントラスト低下、グレア、角膜実質の浮腫、角膜上皮びらん、および血管新生のうち小胞体（ＥＲ）ストレスに関連する症状、障害または疾患から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィを含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
　表Ｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、カスパーゼ阻害剤。
（項目２２）
　カスパーゼ３／７活性を阻害する、前記項目のいずれか一項に記載のカスパーゼ阻害剤。
（項目２３）
　表Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物。
（項目２４）
　表Ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、カスパーゼ阻害剤。
（項目２５）
　表Ｅ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物、あるいはカスパーゼ阻害剤。
（項目２６）
　前記化合物は、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目２７）
　選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物。
（項目２８）
　前記化合物は、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）を含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目２９）
　前記化合物は、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）を含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３０）
　前記化合物または前記選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）は、下記一般式（１）または一般式（２）で表される化合物又はその塩であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
式中、環Ｘはベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ１はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシアルキルオキシ基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよい複素環アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、置換基を有してもよい複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよいシリル基、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１８、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１８、－Ｗ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｗ１－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２０、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＣＨ２ＣＨ（Ｒ２３）－ＯＲ２４、置換基を有してもよいアミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい複素環アルキル基、置換基を有してもよいアミノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
ｐは０～５の整数を示し；
ｐが２～５の場合、各Ｒ１は同一であっても異なってもよく；
Ｗ１は、酸素原子、硫黄原子又は－Ｎ（Ｒ２５）－を示し；
Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ－Ｒ２５を示し；
Ｒ２３は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し；
Ｒ２４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し；
Ｒ２５は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシアルキル基、置換基を有してもよい複素環アルキル基、置換基を有してもよいシリル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し；
Ｒ２はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８を示し；
ｑは０～３の整数を示し；
ｑが２または３の場合、各Ｒ２は同一又は異なってもよく；
Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシアルキル基、置換基を有してもよいシリル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよい複素環基を示し、または、Ｒ４とＲ５は一緒になって、置換基を有してもよい３～８員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ａは単結合または置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、置換基を有してもよい複素環カルボニルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；
また、Ｒ２がＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８とＲ９が一緒になって、置換基を有してもよい３～８員の含窒素複素環を形成してもよい、
化合物またはその塩である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３１）
　前記化合物または前記選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）は、下記一般式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０－ａ）、（１０－ｂ）、（１２）、（１３－ａ）、（１３－ｂ）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、または（２０）で表される化合物またはその塩であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
上記式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
は、単結合または二重結合を表し、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＨ１、ＲＨ２、ＲＨ３、ＲＨ４、ＲＨ５、ＲＨ６、ＲＨ７、ＲＨ８、ＲＨ９、ＲＪ１、ＲＪ２、ＲＪ３、ＲＪ４、ＲＭ１、ＲＭ２、ＲＭ３、ＲＭ４、ＲＭ５、ＲＭ６、ＲＭ７、ＲＭ８、ＲＭ９、ＲＭ１０、ＲＭ１１、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７、ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４、ＲＳ５、ＲＴ１、ＲＴ２、ＲＴ３、ＲＴ４は各々独立して、置換基群Ａから選択され、
環Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は各々独立して、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよい複素環基であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、およびＬ７は各々独立して、単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロシクリレン基、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
各ｍ、各ｋ１、各ｋ２、各ｋ３、各ｋ４、および各ｋ５は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
波線の結合は、（Ｅ）または（Ｚ）の立体異性を表す単結合である、
化合物またはその塩である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３２）
　前記選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）は、以下、
（Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジン：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
からなる群から選択される化合物、またはその塩である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３３）
　前記化合物または前記選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）は、フルチカゾン、フルメタゾン、およびＲＵ－２４８５８からなる群から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３４）
　前記化合物または前記選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）は、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステルである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３５）
　前記化合物または前記選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）は、マプラコラット（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）、ＺＫ２１６３４８、ＺＫ２０９６１４、ダグロコラット（Ｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、フォスダグロコラット（Ｆｏｓｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ、ＡＬ－４３８、ＬＧＤ－５５５２、Ｃ１０８２９７、ＭＫ－５９３２、Ｏｒｇ　２１４００７－０、ＰＦ－８０２、ＤＥ－１１０およびＣｏｍｐｏｕｎｄ　１０からなる群から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３６）
　前記症状、障害または疾患は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）および小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３７）
　前記小胞体（ＥＲ）関連ストレスは、タンパク質のフォールディングの異常および／または異常タンパク質の蓄積に起因する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３８）
　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィにおける角膜内皮細胞の障害、角膜内皮障害、角膜内皮密度低下、グッテーの形成、デスメ膜の肥厚、角膜厚の肥厚、混濁、角膜上皮障害、角膜実質混濁、羞明、霧視、視力障害、眼痛、流涙、充血、疼痛、水疱性角膜症、眼の不快感、コントラスト低下、グレア、角膜実質の浮腫、角膜上皮びらん、および血管新生のうち小胞体（ＥＲ）ストレスに関連する症状、障害または疾患から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目３９）
　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィを含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物またはカスパーゼ阻害剤。
（項目４０）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は、化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含み、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、方法。
（項目４１）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は、化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含み、該化合物が選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む、方法。
（項目４２）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は、化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含み、該化合物は、
　表Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、方法。
（項目４３）
　前記項目のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、項目４０～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、使用。
（項目４５）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む、使用。
（項目４６）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、
　表Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、使用。
（項目４７）
　前記項目のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、項目４４～４６のいずれか一項に記載の使用。
（項目４８）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための化合物であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、化合物。
（項目４９）
　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物。
（項目５０）
　表Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、化合物。
（項目５１）
　前記項目のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、項目４８～５０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５２）
　カスパーゼ活性を阻害する方法であって、化合物の有効量をそれを必要な対象に接触させる工程を含み、該化合物は、
　表Ｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、方法。
（項目５３）
　カスパーゼ活性を阻害する方法であって、化合物の有効量をそれを必要な対象に接触させる工程を含み、該化合物は、
　表Ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041

に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、方法。
（項目５４）
　前記項目のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
　カスパーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、
　本明細書に記載の表Ｂ：
に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、使用。
（項目５６）
　カスパーゼ活性を阻害するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、
　本明細書に記載の表Ｄ：
に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、使用。
（項目５７）
　前記項目のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、項目５５または５６に記載の使用。
（項目５８）
　カスパーゼ活性を阻害するための化合物であって、該化合物は、
　本明細書に記載の表Ｂ：
に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、化合物。
（項目５９）
　カスパーゼ活性を阻害するための化合物であって、該化合物は、
　本明細書に記載の表Ｄ：
に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、化合物。
（項目６０）
　前記項目のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、項目５８または５９に記載の化合物。
　本発明において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　本発明は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）シグナルに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を処置または予防しうる新規医薬を提供する。さらに、本発明は、ＴＧＦ－βシグナルおよび小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を処置または予防しうる新規医薬を提供する。
図１－１および図１－２は、ＳＣＲＥＥＮ－ＷＥＬＬ（登録商標）　ＦＤＡ　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｖ２，　Ｊａｐａｎ　ｖｅｒｓｉｏｎ各薬剤の薬剤名、ＴＧＦ－β２刺激におけるカスパーゼ３／７活性（ｎ＝５）の結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。図１－１および図１－２は、（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％）の値が１～２５位にランク付けられた薬剤を示している。 図１－１および図１－２は、ＳＣＲＥＥＮ－ＷＥＬＬ（登録商標）　ＦＤＡ　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｖ２，　Ｊａｐａｎ　ｖｅｒｓｉｏｎ各薬剤の薬剤名、ＴＧＦ－β２刺激におけるカスパーゼ３／７活性（ｎ＝５）の結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。図１－１および図１－２は、（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％）の値が１～２５位にランク付けられた薬剤を示している。 図２－１および図２－２は、ＳＣＲＥＥＮ－ＷＥＬＬ（登録商標）　ＦＤＡ　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｖ２，　Ｊａｐａｎ　ｖｅｒｓｉｏｎ各薬剤の薬剤名、ＴＧＦ－β２刺激におけるカスパーゼ３／７活性（ｎ＝５）の結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。図２－１および図２－２は、（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％）の値が２６～４７位にランク付けられた薬剤を示している。 図２－１および図２－２は、ＳＣＲＥＥＮ－ＷＥＬＬ（登録商標）　ＦＤＡ　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｖ２，　Ｊａｐａｎ　ｖｅｒｓｉｏｎ各薬剤の薬剤名、ＴＧＦ－β２刺激におけるカスパーゼ３／７活性（ｎ＝５）の結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。図２－１および図２－２は、（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％）の値が２６～４７位にランク付けられた薬剤を示している。 図３は、各薬剤名、ＭＧ－１３２（０．１μＭ）刺激におけるカスパーゼ３／７活性の結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。 図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３は、ＴＧＦ－β２刺激における種々の濃度の各薬剤のカスパーゼ３／７活性を示す。「ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ」は、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたカスパーゼ３／７活性を示す。「位相差顕微鏡」は、位相差顕微鏡による観察において、コントロールの浮遊細胞を「１」とした場合、◎が浮遊細胞比１以上かつ１．２未満を示し、〇が浮遊細胞比１．２以上かつ１．４未満、△が、浮遊細胞比１．４以上かつ１．５未満を示す。 図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３は、ＴＧＦ－β２刺激における種々の濃度の各薬剤のカスパーゼ３／７活性を示す。「ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ」は、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたカスパーゼ３／７活性を示す。「位相差顕微鏡」は、位相差顕微鏡による観察において、コントロールの浮遊細胞を「１」とした場合、◎が浮遊細胞比１以上かつ１．２未満を示し、〇が浮遊細胞比１．２以上かつ１．４未満、△が、浮遊細胞比１．４以上かつ１．５未満を示す。 図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３は、ＴＧＦ－β２刺激における種々の濃度の各薬剤のカスパーゼ３／７活性を示す。「ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ」は、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたカスパーゼ３／７活性を示す。「位相差顕微鏡」は、位相差顕微鏡による観察において、コントロールの浮遊細胞を「１」とした場合、◎が浮遊細胞比１以上かつ１．２未満を示し、〇が浮遊細胞比１．２以上かつ１．４未満、△が、浮遊細胞比１．４以上かつ１．５未満を示す。 図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３は、ＴＧＦ－β２刺激における種々の濃度の各薬剤のカスパーゼ３／７活性を示す。「ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ」は、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたカスパーゼ３／７活性を示す。「位相差顕微鏡」は、位相差顕微鏡による観察において、コントロールの浮遊細胞を「１」とした場合、◎が浮遊細胞比１以上かつ１．２未満を示し、〇が浮遊細胞比１．２以上かつ１．４未満、△が、浮遊細胞比１．４以上かつ１．５未満を示す。 図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３は、ＴＧＦ－β２刺激における種々の濃度の各薬剤のカスパーゼ３／７活性を示す。「ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ」は、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたカスパーゼ３／７活性を示す。「位相差顕微鏡」は、位相差顕微鏡による観察において、コントロールの浮遊細胞を「１」とした場合、◎が浮遊細胞比１以上かつ１．２未満を示し、〇が浮遊細胞比１．２以上かつ１．４未満、△が、浮遊細胞比１．４以上かつ１．５未満を示す。 図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３は、ＴＧＦ－β２刺激における種々の濃度の各薬剤のカスパーゼ３／７活性を示す。「ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ」は、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたカスパーゼ３／７活性を示す。「位相差顕微鏡」は、位相差顕微鏡による観察において、コントロールの浮遊細胞を「１」とした場合、◎が浮遊細胞比１以上かつ１．２未満を示し、〇が浮遊細胞比１．２以上かつ１．４未満、△が、浮遊細胞比１．４以上かつ１．５未満を示す。 図５は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルでプレトリートメントしたフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞をＴＧＦ－β２で刺激した不死化ヒト角膜内皮細胞の位相差顕微鏡写真を示す。 図６は、フルチカゾンフランカルボン酸エステル存在下でのフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞におけるカスパーゼ３／７活性のグラフを示す。 図７は、フルチカゾンフランカルボン酸エステル存在下でのフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞における細胞生存率のグラフを示す。 図８は、フルチカゾンプロピオン酸エステルでプレトリートメントしたフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞をＴＧＦ－β２で刺激した不死化ヒト角膜内皮細胞の位相差顕微鏡写真を示す。 図９は、フルチカゾンプロピオン酸エステル存在下でのフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞におけるカスパーゼ３／７活性のグラフを示す。 図１０は、フルチカゾンプロピオン酸エステル存在下でのフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞における細胞生存率のグラフを示す。 図１１は、ＺＫ２１６３４８でプレトリートメントしたフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞をＴＧＦ－β２で刺激した不死化ヒト角膜内皮細胞の位相差顕微鏡写真を示す。 図１２は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびフルチカゾンプロピオン酸エステルを使用した場合の（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）の比を示す。
　以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義）
　本明細書において、数値の前の「約」とは、後に続く数値の±１０％を意味する。
　本明細書において、「細胞生存率（％）」とは、本発明で使用される化合物の非存在下でｉＦＣＥＤまたはｉＨＣＥＣを培養した場合の細胞数に対する、当該化合物の存在下でｉＦＣＥＤまたはｉＨＣＥＣを培養した場合の細胞数の割合をいう。本明細書で使用される細胞生存率は、別段指示しない限り、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙによって測定されたものである。
　本明細書において、「カスパーゼ３／７活性（％）」とは、ＴＧＦ－β（例えば、ＴＧＦ－β２）添加群（化合物なし）またはＭＧ－１３２添加群（化合物なし）におけるカスパーゼ３／７活性に対する、ＴＧＦ－β（例えば、ＴＧＦ－β２）またはＭＧ－１３２存在下で、本発明で使用される化合物とｉＦＣＥＤまたはｉＨＣＥＣとを接触させた場合のカスパーゼ３／７活性の割合をいう。本明細書で使用されるカスパーゼ３／７活性は、別段指示しない限り、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙによって測定されたものである。
　本明細書において、「化合物」は、角膜内皮における症状、障害または疾患の予防または治療を達成し得るあらゆる物質を包含し、例えば、小分子化合物、ペプチド、タンパク質、核酸、細胞などが挙げられる。
　本明細書において「誘導体」または「類似体」とは、そのコア構造が親化合物のそれと同じかまたはよく似ているが、異なる官能基または付加的な官能基などの化学的または物理的修飾を有するような化合物を指す。誘導体または類似体は、親化合物と同一または類似の生物学的活性を有する。
　本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、比較的非毒性の、本発明の化合物の塩（例えば、酸性塩、塩基性塩など）をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に一時的に、またはその遊離酸または遊離塩基型で精製された化合物を適切な有機もしくは無機の塩基または酸と別々に反応させること、およびそのように形成された塩を単離することによって調製することができる。
　本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩基性塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　本発明の化合物の薬学的に許容され得る酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
　本明細書において、「溶媒和物」とは、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（エタノールなど）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　本明細書において、「ＴＧＦβに対する阻害活性」または「小胞体関連ストレス誘導物質に対する阻害活性」とは、ＴＧＦβ／小胞体関連ストレス誘導物質に起因する細胞のアポトーシスを阻害する活性を指す。「ＴＧＦβに対する阻害活性を有する」または「小胞体関連ストレス誘導物質に対する阻害活性を有する」とは、細胞（ｉＦＣＥＤまたはｉＨＣＥＣ等）と候補化合物とを接触させていない群（候補化合物非接触群）に対して実質的に低下したカスパーゼ活性を有することを指す。
　本明細書において、「毒性が低い」とは、ＴＧＦ－βおよび小胞体関連ストレス誘導物質の非存在下で細胞の生存率が実質的に減少していないことを指し、「実質的に減少していない細胞生存率」とは、細胞（ｉＦＣＥＤまたはｉＨＣＥＣ等）と候補化合物とを接触させていない群（候補化合物非接触群）比較して、細胞生存率が有意に減少していないことを指す。例えば、目安となる数値として、１０％以下の減少、５％以下の減少などを挙げることができる。
　本明細書において、「抗炎症薬」とは、炎症を抑制する性質を有する作用物質をいう。抗炎症薬としてはステロイド性抗炎症薬が知られており、ステロイド系抗炎症薬は一般に「ステロイド」とも呼ばれる。本明細書において、「ステロイド」および「ステロイド性抗炎症薬」は交換可能に使用される。ステロイド性抗炎症薬は、シクロペンタヒドロフェナントレンと呼ばれるステロイド核を基本骨格としており、抗炎症作用を有する化合物である。ステロイド性抗炎症薬の他に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が抗炎症薬として挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ステロイドのような骨格を有していない種々の構造を有する抗炎症作用を有する化合物である。
　本明細書において、「選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｇｏｎｉｓｔ：ＳＥＧＲＡ）」とは、グルココルチコイド受容体に選択的に結合し、その受容体のリガンドの生理作用と同様の作用を示す化合物をいう。本明細書では、ＳＥＧＲＡは、基本骨格がステロイドであるもののみをさす。従って、本明細書における「ＳＥＧＲＡ」は「ステロイド性ＳＥＧＲＡ」とも称されるが、両者は同義である。本明細書において使用され得るＳＥＧＲＡとしては、例えば、フルチカゾン（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、フルメタゾン、ＲＵ－２４８５８等を挙げることができる。
　本明細書において、「選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：ＳＥＧＲＭ）」とは、グルココルチコイド受容体に選択的に結合し、その受容体のリガンドの生理作用と同様の作用を示す化合物のうち、非ステロイド性のものをいう。本明細書では、ＳＥＧＲＭは、基本骨格が非ステロイドであるもののみをさす。従って、本明細書における「ＳＥＧＲＭ」は「非ステロイド性ＳＥＧＲＭ」とも称されるが、両者は同義である。本明細書において使用され得るＳＥＧＲＭとしては、例えば、マプラコラット（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ、ＺＫ２４５１８６）、ＺＫ２１６３４８、ＺＫ２０９６１４、ダグロコラット（Ｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、フォスダグロコラット（Ｆｏｓｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ、ＡＬ－４３８、ＬＧＤ－５５５２、Ｃ１０８２９７、ＭＫ－５９３２、Ｏｒｇ　２１４００７－０、ＰＦ－８０２、ＤＥ－１１０、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
　１０等を挙げることができる。
　ＳＥＧＲＡは、歴史的には、ステロイド骨格から誘導された化合物として命名されたものである。その後、ステロイド骨格を持たないＳＥＧＲＡと同様の活性を有する化合物が見出され、このような非ステロイド性の化合物を、もともとステロイド骨格を持つ選択的グルココルチコイド受容体アゴニストに対して命名されたＳＥＧＲＡと区別するために、「選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：ＳＥＧＲＭ）」と命名した（Sundahl　et　al.,　Pharmacol　Ther.　2015　Aug;152:28-41）。本明細書では、上記の定義に従って、「非ステロイド性ＳＥＧＲＡ」と称することはせず、非ステロイド性のものはすべて「ＳＥＧＲＭ」といい、逆に、「ステロイド性ＳＥＧＲＭ」と称することもせず、ステロイド性のものはすべて「ＳＥＧＲＡ」と称する。
　本明細書において、「ステロイド性」化合物とは、シクロペンタヒドロフェナントレンと呼ばれるステロイド核を基本骨格とする化合物をいう。このような化合物は、ステロイド核に対して官能基などの任意の基が結合されていてもよく、当業者であれば、化合物の構造に基づき、ステロイド性化合物であるか、非ステロイド性化合物であるか容易に判断することができる。
　本明細書において、「ビタミンＢ１２群」は、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、それらの誘導体（メコバラミン、デオキシアデノシルコバラミンなど）およびそれらの薬学的に許容され得る塩を包含する。
　本明細書において、「ビタミンＤ群」は、ビタミンＤおよびビタミンＤと類似の活性を有する誘導体または類似体を包含する。ビタミンＤの誘導体または類似体は、参照によって本明細書に組み込まれる特表２０１３－５１８８１２、特表２０１３－５１５０１８等に詳細に記載される。
　本発明で使用される化合物は水溶性のものが好ましい。水溶性でなければ、溶媒として身体に適合しにくいものを使用することが必要となりうるからである。水溶性かどうかについては薬局方の溶解度の定義に基づき分類されうる。すなわち、溶質1gまたは1mLを溶かすのに要する溶媒量として、極めて溶けやすい：1mL未満；溶けやすい：1mL以上10mL未満；やや溶けやすい：10mL以上30mL未満；やや溶けにくい：30mL以上100mL未満；溶けにくい：100mL以上1000mL未満；極めて溶けにくい：1000mL以上10000mL未満；ほとんど溶けない：10000mL以上と定義されており、本明細書においても同様に評価する。水溶性とは、水を溶媒としたときに、これらのうち有効量を溶解させるものであれば、任意の溶解性のものを利用することができることが理解される。
　本明細書において「ｉＦＥＣＤ」（ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ　Ｆｕｃｈｓ’　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞の略称である。ｉＦＥＣＤの製造法については、例えば、ＷＯ２０１５／０１５６５５に記載されている。
　本明細書において「ＨＣＥＣ」（ｈｕｍａｎ　ｃｏｒｎｅａｌ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ）とは、ヒト角膜内皮細胞の略称である。「ｉＨＣＥＣ」は、不死化（ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ）ヒト角膜内皮細胞の略称である。
　本明細書において、「プログラム細胞死」とは、あらかじめプログラムされているかのように決まった時期や環境で自発的に細胞が死ぬ現象を指す。プログラム細胞死は、例えば「アポトーシス」を含む意味で使用される。
　本明細書において「トランスフォーミング増殖因子－β（トランスフォーミング成長因子－β；略称ＴＧＦ－βとも表示される）」とは、当該分野で用いられるものと同様の意味で用いられ、様々な硬化性疾患や、関節リウマチ、増殖性硝子体網膜症の病態形成を担い、脱毛に深く関与し、免疫担当細胞の働きを抑制する一方、プロテアーゼの過剰産生を抑制することによって肺組織が分解され肺気腫に陥るのを防ぎ、癌細胞の増殖を抑制するなど、多彩な生物活性を示す分子量２５ｋＤのホモダイマー多機能性サイトカインである。「ＴＧＦ－βシグナル」とは、ＴＧＦ－βによって媒介されるシグナルであって、ＴＧＦ－βによって惹起されるものをいう。ＴＧＦ－βシグナル例えば、ＴＧＦ－β２によって媒介されるシグナルが含まれ、このほか、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β３等によって媒介されるシグナルも例示される。ＴＧＦ－βについて、ヒトでは、ＴＧＦ－β１～β３までの相同性約７０％の３つのアイソフォームが存在し、その作用は類似している。ＴＧＦ－βはレセプターに結合できない分子量約３００ｋＤの不活性な潜在型として産生され、標的細胞表面やその周囲において活性化されてレセプターに結合できる活性型となり、その作用を発揮する。理論に束縛されることを望まないが、標的細胞におけるＴＧＦ－βの作用はＳｍａｄという情報伝達を担う一連のタンパク質のリン酸化経路によって伝達されるとされている。まず、活性型ＴＧＦ－βが標的細胞表面に存在するＩＩ型ＴＧＦ－βレセプターに結合すると、ＩＩ型レセプター２分子とＩ型ＴＧＦ－βレセプター２分子からなるレセプター複合体が形成され、ＩＩ型レセプターがＩ型レセプターをリン酸化する。次に、リン酸化Ｉ型レセプターは、Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリン酸化すると、リン酸化されたＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３はＳｍａｄ４と複合体を形成して核に移行し、標的遺伝子プロモーター領域に存在するＣＡＧＡ　ｂｏｘと呼ばれる標的配列に結合し、コアクチベーターとともに標的遺伝子の転写発現を誘導するとされている。
　トランスフォーミング（形質転換）増殖因子－β（ＴＧＦ－β）シグナル伝達経路は、その標的遺伝子の調節によって、細胞増殖および分化、増殖停止、プログラム細胞死（アポトーシス）、ならびに上皮間充織分化転換（ＥＭＴ；上皮間葉転換ともいう）といったような、多くの細胞活性を調節することができる。ＴＧＦ－β自体（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２およびＴＧＦ－β３）、アクチビンおよび骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が含まれる、ＴＧＦ－βファミリーのメンバーは、細胞増殖、分化、移動およびプログラム細胞死（アポトーシス）等の強力な調節剤である。
　ＴＧＦ－βは、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球および活性化マクロファージを含め、多くの細胞により、および多くの他の細胞型により産生される、約２４Ｋｄのタンパク質である。免疫系に対するＴＧＦ－βの効果の中には、ＩＬ－２レセプター誘導、ＩＬ－１誘発性胸腺細胞増殖の阻害、およびＩＦＮ－γ誘発性マクロファージ活性化の遮断がある。ＴＧＦ－βは、様々な病的状態に関与すると考えられており（Ｂｏｒｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１）、そして腫瘍抑制物質または腫瘍プロモーターのいずれかとして機能することが十分裏付けられている。
　ＴＧＦ－βは、２つのセリン／スレオニンキナーゼ細胞表面レセプターであるＴＧＦ－βＲＩＩおよびＡＬＫ５によって、そのシグナル伝達を媒介する。ＴＧＦ－βシグナル伝達は、ＴＧＦ－βＲＩＩがＡＬＫ５レセプターをリン酸化するのを可能とする、リガンド誘発性レセプター二量体化で開始される。そのリン酸化は、ＡＬＫ５キナーゼ活性を活性化して、活性化ＡＬＫ５は次に、下流エフェクターＳｍａｄタンパク質（ＭＡＤの脊椎動物相同体、または「Ｍｏｔｈｅｒｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ＤＰＰ（デカペンタプレジック）」タンパク質）、Ｓｍａｄ２または３をリン酸化する。Ｓｍａｄ４とのｐ－Ｓｍａｄ２／３複合体は、核に入って、標的遺伝子の転写を活性化する。
　Ｓｍａｄ３は、ＳｍａｄのＲ－Ｓｍａｄ（レセプター－活性化Ｓｍａｄ）サブグループのメンバーであって、ＴＧＦ－βレセプターによる転写活性化の直接メディエーターである。ＴＧＦ－β刺激は、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３のリン酸化および活性化をもたらし、これらは、Ｓｍａｄ４（脊椎動物における「共通（ｃｏｍｍｏｎ）Ｓｍａｄ」または「ｃｏ－Ｓｍａｄ」）と複合体を形成し、これが核と共に蓄積して、標的遺伝子の転写を調節する。Ｒ－Ｓｍａｄは、細胞質に局在し、そしてＴＧＦ－βレセプターによるリガンド誘発性リン酸化で、ｃｏ－Ｓｍａｄと複合体を形成して、核へと移動し、ここで、それらは、クロマチンおよび協同転写因子と関連のある遺伝子発現を調節する。Ｓｍａｄ６およびＳｍａｄ７は阻害性Ｓｍａｄ（「Ｉ－Ｓｍａｄ」）であり、すなわち、ＴＧＦ－βにより転写的に誘発されて、ＴＧＦ－βシグナル伝達の阻害剤として機能する（Ｆｅｎｇ　ｅｔ　ａｌ．（２００５）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２１：６５９）。Ｓｍａｄ６／７は、Ｒ－Ｓｍａｄのレセプター媒介活性化を妨げることにより、それらの阻害効果を発揮する；それらは、Ｒ－Ｓｍａｄの動員およびリン酸化を競合的に妨げる、Ｉ型レセプターと関連する。Ｓｍａｄ６およびＳｍａｄ７は、Ｓｍａｄ６／７相互作用タンパク質のユビキチン化および分解をもたらす、Ｅ３ユビキチンリガーゼを補充することが知られている。
　ＴＧＦ－βシグナル伝達経路は、このほか、ＢＭＰ－７などによって伝達される経路も存在し、これは、ＡＬＫ－１／２／３／６を経由し、Ｓｍａｄ１／５／８を介して機能が発現されるとされている。ＴＧＦ－βシグナル伝達経路については、J.　Massagu’e,　Annu.　Rev.　Biochem.　1998.　67:　753-91;Vilar　JMG,　Jansen　R,　Sander　C　(2006)　PLoS　Comput　Biol　2(1):e3;　Leask,　A.,　Abraham,　D.　J.　FASEB　J.18,　816-827　(2004);　Coert　Margadant　&　Arnoud　Sonnenberg　EMBO　reports　(2010)11,　97-105;　Joel　Rosenbloom　et　al.,　Ann　Intern　Med.　2010;　152:　159-166等を参照のこと。
　本明細書において「トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）に起因する角膜内皮の症状、障害または疾患」とは、角膜内皮細胞におけるＴＧＦ－βに誘導される任意の角膜内皮の症状、障害または疾患を指す。本発明では、角膜内皮細胞、例えば、フックス角膜内皮ジストロフィのモデル細胞（例えば、ｉＦＥＣＤ）を、ＴＧＦ－β２に曝露したところ、驚くべきことに種々の障害（例えば、プログラム細胞死）が生じた。このような現象は従来よく解明されていなかった現象である。本発明者らは、カスパーゼ３／７活性を角膜内皮における障害の指標とし、ＴＧＦ－β存在下でフックス角膜内皮ジストロフィの角膜内皮障害モデルの細胞におけるカスパーゼ３／７活性を抑制することができる化合物を見出した。驚くべきことに、見出された化合物は、これまで角膜内皮のける障害を抑制することも、カスパーゼ活性を抑制することも知られていなかったものであった。
　本明細書において「小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患」とは、小胞体（ＥＲ）ストレスに関連するものを指し、例えば、フックス角膜内皮ジストロフィにおける角膜内皮細胞の障害、角膜内皮障害、角膜内皮密度低下、グッテーの形成、デスメ膜の肥厚、角膜厚の肥厚、混濁、角膜上皮障害、角膜実質混濁、羞明、霧視、視力障害、眼痛、流涙、充血、疼痛、水疱性角膜症、眼の不快感、コントラスト低下、グレア、および角膜実質の浮腫、角膜上皮びらん、血管新生等のうち小胞体（ＥＲ）ストレスに関連するものを挙げることができるがこれらに限定されない。
　本明細書中で使用される文言（原子、基等）の定義について以下に詳しく説明する。
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
　本明細書において「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１～８個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２～８個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２～８個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
　「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３～８個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
　本明細書において「低級シクロアルカン環」とは、炭素原子数が３～８個のシクロアルカン環を示す。具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタン環が挙げられる。
　本明細書において「アリール基」とは、炭素原子数が６～１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
　飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
　また、飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ－カルバゾール、ペリミジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
　不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
　また、不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
　本明細書において「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、２－メチル－１－プロペニルオキシ、２－メチル－２－ブテニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
　「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
　「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、ｎ－ヘプチルチオ、ｎ－オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
　本明細書において「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ又はシクロオクチルチオ基が挙げられる。
　本明細書において「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環チオ基」とは、メルカプト基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
　本明細書において「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方又は両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「低級シクロアルキルアミノ基」、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、ジシクロヘキシル、シクロヘキシル（メチル）アミノ、シクロヘキシル（ビニル）アミノ、シクロヘキシル（エチニル）アミノ基等が挙げられる。
　「アリールアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子がアリール基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、若しくは低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノ、フェナントリルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル（フェニル）アミノ、エチル（フェニル）アミノ、フェニル（ビニル〕アミノ、エチニル（フェニル）アミノ、シクロヘキシル（フェニル）アミノ基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環アミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換された基、アミノ基の一方の水素原子が複素環基で、他方の水素原子が低級アルキル基、又は低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、若しくはアリール基で置換された基を示す。
　本明細書において「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニル、ｎ－ヘプチルカルボニル、ｎ－オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルケニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル、ヘプテニルカルボニル、オクテニルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、２－メチル－１－プロペニルカルボニル、２－メチル－２－ブテニルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル、ヘプチニルカルボニル、オクチニルカルボニル、イソブチニルカルボニル、イソペンチニルカルボニル基等が挙げられる。
　「低級シクロアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル又はシクロオクチルカルボニル基が挙げられる。
　本明細書において「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環カルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
　本明細書において「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、ｎ－ペントキシカルボニル、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル、ｎ－ヘプチルオキシカルボニル、ｎ－オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルケニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、ヘプテニルオキシカルボニル、オクテニルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、２－メチル－１－プロペニルオキシカルボニル、２－メチル－２－ブテニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル、ヘプチニルオキシカルボニル、オクチニルオキシカルボニル、イソブチニルオキシカルボニル、イソペンチニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　「複素環オキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環オキシ基で置換された基を示す。
　本明細書において「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルケニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルアミノカルボニル、プロペニルアミノカルボニル、ブテニルアミノカルボニル、ペンテニルアミノカルボニル、ヘキセニルアミノカルボニル、ヘプテニルアミノカルボニル、オクテニルアミノカルボニル、イソプロペニルアミノカルボニル、２－メチル－１－プロペニルアミノカルボニル、２－メチル－２－ブテニルアミノカルボニル、ジビニルアミノカルボニル、メチル（ビニル）アミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノカルボニル、プロピニルアミノカルボニル、ブチニルアミノカルボニル、ペンチニルアミノカルボニル、ヘキシニルアミノカルボニル、ヘプチニルアミノカルボニル、オクチニルアミノカルボニル、イソブチニルアミノカルボニル、イソペンチニルアミノカルボニル、ジエチニルアミノカルボニル、エチニル（メチル）アミノカルボニル、エチニル（ビニル）アミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘキシル（メチル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（ビニル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（エチニル）アミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アリールアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールアミノ基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、アントリルアミノカルボニル、フェナントリルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、メチルフェニルアミノカルボニル、エチルフェニルアミノカルボニル、フェニル（ビニル）アミノカルボニル、エチニル（フェニル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（フェニル）アミノカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環アミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環アミノ基で置換された基を示す。
　本明細書において「低級アルキルスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、ｎ－ヘキシルスルフィニル、ｎ－ヘプチルスルフィニル、ｎ－オクチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
　本明細書において「アリールスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル基等が挙げられる。
　「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、イソペンチルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルケニルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、イソプロペニルスルホニル、２－メチル－１－プロペニルスルホニル、２－メチル－２－ブテニルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキニルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、イソブチニルスルホニル、イソペンチニルスルホニル基等が挙げられる。
　「低級シクロアルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「複素環スルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが複素環基で置換された基を示す。
　本明細書において「アリールスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書において「低級アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチル（メチル）アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「アリールアミノカルボニルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基の水素原子がアリールアミノ基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノカルボニルオキシ、ナフチルアミノカルボニルオキシ、アントリルアミノカルボニルオキシ、フェナントリルアミノカルボニルオキシ、ジフェニルアミノカルボニルオキシ、メチル（フェニル）アミノカルボニルオキシ、エチル（フェニル）アミノカルボニルオキシ、フェニル（ビニル）アミノカルボニルオキシ、エチニル（フェニル）アミノカルボニルオキシ、シクロヘキシル（フェニル）アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書において「３～８員の含窒素複素環」とは、環内に１又は２個の窒素原子を含む飽和単環式複素環を示す。具体例として、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン環等が挙げられる。
　本明細書において「アルキレン基」とは、炭素原子数が１～８個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
　本明細書において「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基とカルボン酸類とから形成されるエステルを示す。
　本明細書において「メルカプト基のエステル」とは、メルカプト基とカルボン酸類とから形成されるチオエステルを示す。
　本明細書において「アミノ基のアミド」とは、アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。
　本明細書において「低級アルキルアミノ基のアミド」とは低級アルキルアミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。
　「アリールアミノ基のアミド」とは、アリールアミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。
　本明細書において「複素環アミノ基のアミド」とは、複素環アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。
　本明細書において「カルボン酸類」とは、ＲａＣＯＯＨ（Ｒａは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有しても低級アルコキシ基等を示す）で示される飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸、炭素環系カルボン酸、複素環系カルボン酸等を示す。具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸；アクリル酸、プロピオル酸、クロトン酸、ケイ皮酸等の不飽和脂肪族カルボン酸；安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、トルイル酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸等の炭素環系カルボン酸；フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸等の複素環系カルボン酸等が挙げられる。また、これらのカルボン酸の酸無水物［（ＲａＣＯ）２Ｏ］、酸ハロゲン化物（ＲａＣＯＸ、Ｘはハロゲン原子を示す）も「カルボン酸類」に含まれる。
　本明細書において「カルボキシ基のエステル」とは、カルボキシ基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。
　本明細書において「スルフィン酸基のエステル」とは、スルフィン酸基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。
　本明細書において「スルホン酸基のエステル」とは、スルホン酸基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。
　本明細書において「アルコール類」とは、ＲｂＯＨ（Ｒｂは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基等を示す）で示される飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物、不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物等を示す。具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール等の飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物；ビニルアルコール等の不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物；ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアリール基で置換された飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物等を示す。
　本明細書において「フェノール類」とは、ＲｃＯＨ（Ｒｃは置換基を有してもよいアリール基等を示す）で示される炭素環系ヒドロキシ化合物等を示す。具体例として、フェノール、ナフトール、アントロール、フェナントロール等が挙げられる。
　本明細書において「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアミン類とから形成される酸アミドを示す。
　本明細書において「スルフィン酸基のアミド」とは、スルフィン酸基とアミン類とから形成される酸アミドを示す。
　本明細書において「スルホン酸基のアミド」とは、スルホン酸基とアミン類から形成される酸アミドを示す。
　本明細書において「アミン類」とは、ＨＮＲｄＲｅ［ＲｄとＲｅは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、複素環基等を示し、また、ＲｃとＲｄとが一緒になって飽和環状アミンを形成してもよい］で示されるアンモニア、飽和脂肪族系アミン化合物、炭素環系アミン化合物、複素環系アミン化合物、飽和環状アミン化合物等を示す。具体例として、アンモニア；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ペンチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン等の飽和脂肪族系アミン化合物；ベンジルアミン等の置換基を有する飽和脂肪族系アミン化合物；フェニルアミン、ナフチルアミン、アントリルアミン、フェナントリルアミン、ジフェニルアミン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミン、シクロヘキシルアミン等の炭素環系アミン化合物；フリルアミン、チエニルアミン、ピロリジルアミン、ピリジルアミン、キノリルアミン、メチルピリジルアミン等の複素環系アミン化合物；アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、４－メチルピペリジン等の飽和環状アミン化合物等を示す。
　本明細書において「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基」、及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、下記、α１群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルケニルオキシルボニル基」、「低級アルキニルオキシカルボニル基」、「低級アルキルアミノカルボニル基」、又は「低級アルキルスルホニルオキシ基」を示す。
　［α１群］
　ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基。
　本明細書において「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環カルボニル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基」、及び／又は「置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基」とは、下記、β１群から選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」、「複素環カルボニル基」、「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「複素環オキシカルボニル基」、「アリールアミノカルボニル基」、又は「複素環アミノカルボニル基」を示す。
［β１群］
　ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニルオキシ基、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、及びアリールアミノカルボニルオキシ基。
　好ましい実施形態では、本発明が対象とする症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィに関する障害である。フックス角膜内皮ジストロフィに関しては、角膜内皮細胞におけるＴＧＦ－β誘導が関与していることが示されており、ＦＥＣＤにおける細胞喪失に関与し得ることも示されている。
　本発明の医薬は、フックス角膜内皮ジストロフィの中でもひとつの重要な異常または障害の原因となるＴＧＦ－β２に誘導される細胞障害等を処置しうることから、フックス角膜内皮ジストロフィの治療または予防に有用であることが理解される。特に、本発明では実施例において、フックス角膜内皮ジストロフィモデルにおいてＴＧＦ－β２に誘導される細胞障害あるいはプログラム細胞死を抑制することができたことから本発明は、フックス角膜内皮ジストロフィモデルにおけるＴＧＦ－β２に関連する重症患者の治療に使用することができると考えられる。本発明は、フックス角膜内皮ジストロフィにおける角膜内皮細胞の障害や、角膜内皮密度低下、guttaeの形成、デスメ膜の肥厚、角膜厚の肥厚、角膜上皮障害、角膜実質混濁、羞明、霧視、視力障害、眼痛、流涙、充血、疼痛、水疱性角膜症、眼の不快感、コントラスト低下、グレアおよび角膜実質の浮腫などを処置しまたは予防し得る。
　（一般技術）
　本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook　J.et　al.(1989).Molecular　Cloning:　A　Laboratory　Manual,　Cold　Spring　Harborおよびその3rd　Ed.(2001);　Ausubel,　F.M.(1987).Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates　and　Wiley-Interscience;　Ausubel,　F.M.(1989).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates　and　Wiley-Interscience;　Innis,　M.　A.(1990).PCR　Protocols:　A　Guide　to　Methods　and　Applications,　Academic　Press;　Ausubel,　F.M.(1992).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates;　Ausubel,　F.M.(1995).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates;　Innis　,M.A.　et　al.(1995).PCR　Strategies,　Academic　Press;　Ausubel,　F.M.(1999).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Wiley,　and　annual　updates;　Sninsky,　J.J.et　al.(1999).PCR　Applications:　Protocols　for　Functional　Genomics,　Academic　Press、Gait,　M.J.(1985).Oligonucleotide　Synthesis:　A　Practical　Approach,　IRL　Press;　Gait,　M.J.(1990).Oligonucleotide　Synthesis:　A　Practical　Approach,　IRL　Press;　Eckstein,　F.(1991).Oligonucleotides　and　Analogues:　A　Practical　Approach,　IRL
　Press;　Adams,　R.L.　et　al.(1992).The　Biochemistry　of　the　Nucleic　Acids,　Chapman　&　Hall;　Shabarova,　Z.　et　al.(1994).Advanced　Organic　Chemistry　of　Nucleic　Acids,　Weinheim;　Blackburn,　G.M.　et　al.(1996).Nucleic　Acids　in　Chemistry　and　Biology,　Oxford　University　Press;　Hermanson,　G.T.(I996).Bioconjugate　Techniques,　Academic　Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、１９９７などに記載されている。角膜内皮細胞については、Nancy　Joyceらの報告｛Joyce,　2004　#161}　{Joyce,　2003　#7｝がよく知られているが、前述のごとく長期培養、継代培養により線維芽細胞様の形質転換を生じ、効率的な培養法の研究が現在も行われている。これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。
　（好ましい実施形態の説明）
　以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
　＜医薬＞
　１つの局面において、本発明は、従来角膜内皮細胞においてカスパーゼ活性の阻害活性を有することが知られていなかった化合物がカスパーゼ活性を有することを見出し、その化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬を提供する。具体的には、本発明は、化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物であって、該化合物は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、（ｉ）該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること（すなわち、毒性が低いまたはないこと）、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間（例えば、２４時間、２８時間）培養後、細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ活性（好ましくは、カスパーゼ３／７活性）（％）の比が１．０未満、０．９５以下、０．９以下、０．８５以下、または０．８以下であること（カスパーゼ阻害活性）を示す、組成物を提供する。したがって、本発明の医薬は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）に起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得る。培養時間は好ましくは２４時間である。
　本発明の医薬において使用され得る化合物としては、例えば、表１に列挙される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、これまで、カスパーゼ阻害活性を有することが知られておらず、特に角膜内皮の条件下でカスパーゼ阻害活性を有することが知られていなかった化合物群であり、それ故、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得ることが知られていなかったため、驚くべく事象であり、予想外であった。カスパーゼ活性が比較的強い有利な化合物を表２に列挙している。
　以下の表１および表２に示される化合物は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間（例えば、２４時間、２８時間）培養後、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、（ｉ）該細胞の細胞生存率が約９０％以上であること、および（ｉｉ）細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が１．０未満（表１）または０．８以下（表２）であること例示的な化合物である。培養時間は好ましくは２４時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047

　特に、表２には、例えば、抗炎症薬（ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）など）として知られている薬剤が多く含まれているが、抗炎症薬が、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得ることが知られていなかった。また、表２には、ビタミン（ビタミンＢ１２群、ビタミンＤ群等）が含まれているが、ビタミン（ビタミンＢ１２群、ビタミンＤ群等）も同様に、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得ることは知られていなかった。また、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）もまた、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得ることが見いだされたが、これらの化合物が、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得ることは知られていなかった。
　いくつかの実施形態では、本発明の医薬に使用される化合物は、抗炎症薬である。抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬であってもよく、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。ステロイド性抗炎症薬としては、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、エタボン酸ロテプレドノール（Loteprednol　Etabonate）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、アムシノニド（Amcinonide）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、プレドニゾロン（Prednisolone）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、デソニド（Desonide）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、ブデソニド（Budesonide）、フルドロコルチゾン酢酸エステル（Fludrocortisone　Acetate）、フルオシノニド（Fluocinonide）、メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、ハルシノニド（Halcinonide）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Beclomethasone　Dipropionate）、およびデュタステリド（Dutasteride）が挙げられるが、これらに限定されない。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）としては、アンレキサノクス（Amlexanox）、レフルノミド（Leflunomide）、オルサラジンナトリウム（Olsalazine・Na）、オルフェナドリンクエン酸塩（Orphenadrine　Citrate）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、およびフェノキシベンザミン塩酸塩（Phenoxybenzamine・HCl）が挙げられるが、これらに限定されない。
　いくつかの実施形態では、本発明の医薬に使用される化合物は、ビタミンＢ１６およびビタミンＤなどのビタミンである。ビタミンＢ１６およびビタミンＤは、その誘導体または類似体であってもよい。ビタミンＢ１６としては、例えば、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン、デオキシアデノシルコバラミンが挙げられるがこれに限定されない。好ましい実施形態では、ビタミンＢ１６は、ヒドロキソコバラミン塩酸塩（Hydroxocobalamin・HCl）であり得る。ビタミンＤは、ビタミンＤおよびビタミンＤと類似の活性を有する誘導体または類似体を含む。ビタミンＤの誘導体または類似体は、参照によって本明細書に組み込まれる特表２０１３－５１８８１２、特表２０１３－５１５０１８等に詳細に記載される。好ましい実施形態では、ビタミンＤは、カルシポトリエン（Calcipotriene）であり得る。
　１つの実施形態では、本発明の医薬は、角膜内皮細胞におけるトランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）に起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得る。特定の実施形態では、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィ、角膜移植後障害、角膜内皮炎、外傷、眼科手術、眼科レーザー手術後の障害、加齢、後部多形性角膜ジストロフィ（ＰＰＤ）、先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（ＣＨＥＤ）、特発性角膜内皮障害、およびサイトメガロウイルス角膜内皮炎からなる群より選択される。好ましい実施形態では、ＴＧＦ－βに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィである。
　別の実施形態において、本発明で使用される上記化合物は、さらに不死化ヒト角膜内皮細胞と接触した場合、（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、細胞生存率（％）に対する、ＭＧ－１３２存在下でのカスパーゼ活性（例えば、カスパーゼ３／７活性）（％）の比が１．０未満、０．９５以下、０．９以下、０．８５以下、または０．８以下であること（カスパーゼ阻害活性）を示す化合物である。このような化合物は、さらにＭＧ－１３２に対する阻害活性を有しており、小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防し得る。ＭＧ－１３２は、小胞体関連ストレスの原因の１つであるタンパク質のフォールディングの異常（変性タンパク質の蓄積）を誘導し得る物質として知られている。ある実施形態では、小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィにおける角膜内皮細胞の障害、角膜内皮障害、角膜内皮密度低下、グッテーの形成、デスメ膜の肥厚、角膜厚の肥厚、混濁、角膜上皮障害、角膜実質混濁、羞明、霧視、視力障害、眼痛、流涙、充血、疼痛、水疱性角膜症、眼の不快感、コントラスト低下、グレア、角膜実質の浮腫、角膜上皮びらん、および血管新生のうち小胞体（ＥＲ）ストレスに関連する症状、障害または疾患から選択される。
　以下の表３に示される化合物は、表２に列挙される化合物のうち、不死化ヒト角膜内皮細胞と接触した場合、（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、細胞生存率（％）に対する、ＭＧ－１３２存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す例示的な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048

　ある実施形態では、本発明の医薬は、ＴＧＦ－βおよび小胞体（ＥＲ）関連ストレスの両方に起因する疾患を治療または予防することができる化合物を含む。このような化合物としては、アンレキサノクス（Amlexanox）、オルサラジンナトリウム（Olsalazine・Na）、ヒドロキソコバラミン塩酸塩（Hydroxocobalamin　HCl）、レフルノミド（Leflunomide）、フェブキソスタット（Febuxostat）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、テラゾシン塩酸塩（Terazosin・HCl）、およびフルオロウラシル（５－フルオロウラシル）（Fluorouracil(5-Fluorouracil)）が挙げられるがこれらに限定されない。フックス角膜内皮ジストロフィは、ＥＲストレスと関連していることが知られており（Engler,　C.　et　al.　Am　J　Ophthalmol　149,　194-202　(2010)）、そのためＴＧＦ－βに加えてＥＲストレスを抑制することは、フックス角膜内皮ジストロフィの治療および予防における著明な改善が可能であり、場合によっては完全な治癒が可能であることを意味している。
　いくつかの実施形態では、上記化合物は、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物の形態であってもよい。誘導体もしくは類似体は、親化合物の本来有する活性と同一または類似の活性を有し得る。あるいは、誘導体もしくは類似体は、親化合物と同一または類似のＴＧＦ－βに対する阻害活性および／またはＭＧ－１３２に対する阻害活性を有し得る。
　１つの実施形態では、角膜内皮細胞における小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患は、タンパク質のフォールディングの異常に起因するものであり得る。哺乳動物細胞において、フォールディングしなかったり（ｕｎｆｏｌｄｅｄ）、ミスフォールディングやタンパク質分解の異常などにより凝集したタンパク質（折りたたみ不全タンパク質、変性タンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）ともいう。）はユビキチン化され、微小管上を移動するダイニンモーターにより中心体付近に蓄積し、アグリソームという封入体を形成することが知られる。一般的にアグリソームは熱ショックやウイルス感染、酸化ストレスなどによって形成される。ヒトでは、パーキンソン病の神経細胞に見られるＬｅｗｙ小体や、アルコール性肝臓疾患の肝臓細胞で見られるＭａｌｌｏｒｙ小体、筋萎縮性側索硬化症の星状細胞で見られる硝子様小体など、細胞内の封入体が関与する疾患がいくつか知られている。
　表Ｅに示される化合物は、実施例３において、種々の濃度の化合物を使用して、ＴＧＦ－β阻害活性を確認した結果、いずれかの濃度でカスパーゼ活性が８０％を下回った化合物を列挙している。表Ｃに列挙されている化合物は、カスパーゼ阻害剤、ならびに／あるいは、角膜内皮の症状、障害または疾患（例えば、フックス角膜内皮ジストロフィ）の治療または予防のための組成物として有用であり得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　上記列挙した化合物のうち、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）は、１ｐＭの濃度で８０％以下のカスパーゼ活性を示し、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）およびフルオシノニド（Fluocinonide）は、それぞれ１０ｐＭおよび１００ｐＭの濃度で８０％以下のカスパーゼ活性を示した（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３）。これらの化合物は、１ｎＭ未満という極めて低い濃度ででも８０％以下のカスパーゼ活性を示した。驚くべきことに、これらの化合物は、いずれもステロイド性抗炎症薬であり、ステロイド性抗炎症薬は、例えば角膜内皮細胞におけるＴＧＦ－β刺激に対するカスパーゼの活性化に対して、強いカスパーゼ阻害活性を有することが示唆される。したがって、好ましい実施形態では、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）およびフルオシノニド（Fluocinonide）からなる群より選択される化合物、より好ましくは、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）およびフルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）からなる群より選択される化合物、さらに好ましくはクロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）が本発明において企図されるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　１ｎＭの濃度では、ステロイド性抗炎症薬であるジフルプレドナート（Difluprednate）およびブデソニド（Budesonide）、ならびに抗コリン剤である酒石酸トルテロジン（Tolterodine　Tartrate）も８０％以下のカスパーゼ活性を示した（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３）。したがって、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、フルオシノニド（Fluocinonide）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、ブデソニド（Budesonide）、および抗コリン剤である酒石酸トルテロジン（Tolterodine　Tartrate）からなる群より選択される化合物が、１つの好ましい実施形態であり得る。
　１つの好ましい実施形態では、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate　Mofetil）、ミコフェノール酸（Mycophenolic　Acid）、フルベストラント（Fulvestrant）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、アムシノニド（Amcinonide）、ブデソニド（Budesonide）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、酒石酸トルテロジン（Tolterodine　Tartrate）、フルオシノニド（Fluocinonide）、エベロリムス（Everolimus）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、ハルシノニド（Halcinonide）、およびピメクロリムス（Pimecrolimus）からなる群より選択される化合物が選択される。これらの化合物は、１０ｎＭの濃度で８０％以下のカスパーゼ活性を示した（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３）。
　１つの好ましい実施形態では、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate　Mofetil）、ミコフェノール酸（Mycophenolic　Acid）、フルベストラント（Fulvestrant）、メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、プレドニゾロン（Prednisolone）、フルドロコルチゾン酢酸エステル（Fludrocortisone　Acetate）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、アムシノニド（Amcinonide）、ブデソニド（Budesonide）、クロベタゾールプロ
ピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Beclomethasone　Dipropionate）、デソニド（Desonide）、フルオシノニド（Fluocinonide）、エベロリムス（Everolimus）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、およびハルシノニド（Halcinonide）からなる群より選択される化合物が選択される。これらの化合物は、１００ｎＭの濃度で８０％以下のカスパーゼ活性を示した（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３）。
　１つの好ましい実施形態では、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate　Mofetil）、ミコフェノール酸（Mycophenolic　Acid）、フルベストラント（Fulvestrant）、メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、プレドニゾロン（Prednisolone）、フルドロコルチゾン酢酸エステル（Fludrocortisone　Acetate）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、アムシノニド（Amcinonide）、ブデソニド（Budesonide）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、酒石酸トルテロジン（Tolterodine　Tartrate）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Beclomethasone　Dipropionate）、デソニド（Desonide）、フルオシノニド（Fluocinonide）、エベロリムス（Everolimus）、リファペンチン(Rifapentine)、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、ハルシノニド（Halcinonide）、およびピメクロリムス（Pimecrolimus）からなる群より選択される化合物が選択される。これらの化合物は、１μＭの濃度で８０％以下のカスパーゼ活性を示した（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３）。
　１０μＭでは、上記表Ｅに列挙されるほとんどの化合物（リファペンチン(Rifapentine)およびテルビナフィン塩酸塩（Terbinafine・HCl）以外の化合物）が、８０％以下のカスパーゼ活性を示した（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３）。したがって、別の実施形態では、テラゾシン塩酸塩（Terazosin・HCl）、ケトコナゾール（Ketoconazole）、トレミフェンベース（Toremifene　Base）、ニタゾキサニド（Nitazoxanide）、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate　Mofetil）、ミコフェノール酸（Mycophenolic　Acid）、デフェラシロクス（Deferasirox）、カルベジロール（Carvedilol）、フルオキセチン塩酸塩（Fluoxetine・HCl）、フルベストラント（Fulvestrant）、メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、プレドニゾロン（Prednisolone）、フルドロコルチゾン酢酸エステル（Fludrocortisone　Acetate）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、アムシノニド（Amcinonide）、ブデソニド（Budesonide）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、酒石酸トルテロジン（Tolterodine　Tartrate）、イミプラミン塩酸塩（Imipramine・HCl）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Beclomethasone　Dipropionate）、ピリメタミン(Pyrimethamine)、デソニド（Desonide）、オキサリプラチン（Oxaliplatin）、フルオシノニド（Fluocinonide）、エベロリムス（Everolimus）、ブロモクリプチンメシル酸塩（Bromocriptine　Mesylate）、ニソルジピン（Nisoldipine）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、オキシコナゾール硝酸塩(Oxiconazole　Nitrate)、ハルシノニド（Halcinonide）、ピメクロリムス（Pimecrolimus）、カルシトリオール（Calcitriol）、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩（Dihydroergotamine　Mesylate）、アリピプラゾール(Aripiprazole)、およびアセナピンマレイン酸塩（Asenapine　Maleate）からなる群より選択される化合物が選択される。
　別の実施形態において、本発明は、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）または選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物を提供する。ＳＥＧＲＡおよびＳＥＧＲＭ（これらの総称としてＳＥＧＲＡＭ）は、ステロイドの副作用を低減させるために、典型的には、副作用の原因であるトランス活性化（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）活性を有さない、またはあったとしても部分的であり、かつ、トランス抑制（ｔｒａｎｓｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）活性を有するように開発された化合物である。ＳＥＧＲＡＭは、グルココルチコイド受容体にのみ作用する化合物群であるが、グルココルチコイド受容体に対する作用が、ＴＧＦ－βシグナル伝達に影響を及ぼすことはこれまで知られていなかったため、ＳＥＧＲＡＭがＴＧＦ－βシグナルに起因する角膜内皮細胞における障害を抑制することができることは予想外であった。さらに、ＳＥＧＲＡＭの存在下では、細胞に対して毒性が低い、すなわち細胞生存率が高いことが明らかになった。したがって、本発明の組成物において使用されるＳＥＧＲＡＭは、トランス活性化活性を有してもよく、有さなくてもよいが、トランス活性化活性を有さないか、あったとしても部分的に有するのが好ましい。
　１つの実施形態において、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）は、ステロイドの基本骨格を有さない、選択的グルココルチコイド受容体アゴニストであり、例えば、下記一般式（１）または一般式（２）で表される化合物又はその塩であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
式中、環Ｘはベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ１はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシアルキルオキシ基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよい複素環アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、置換基を有してもよい複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよいシリル基、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１８、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１８、－Ｗ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｗ１－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２０、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＣＨ２ＣＨ（Ｒ２３）－ＯＲ２４、置換基を有してもよいアミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい複素環アルキル基、置換基を有してもよいアミノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
ｐは０～５の整数を示し；
ｐが２～５の場合、各Ｒ１は同一であっても異なってもよく；
Ｗ１は、酸素原子、硫黄原子又は－Ｎ（Ｒ２５）－を示し；
Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ－Ｒ２５を示し；
Ｒ２３は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し；
Ｒ２４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し；
Ｒ２５は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシアルキル基、置換基を有してもよい複素環アルキル基、置換基を有してもよいシリル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し；
Ｒ２はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８を示し；
ｑは０～３の整数を示し；
ｑが２または３の場合、各Ｒ２は同一又は異なってもよく；
Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシアルキル基、置換基を有してもよいシリル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよい複素環基を示し、または、Ｒ４とＲ５は一緒になって、置換基を有してもよい３～８員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
Ａは単結合または置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、置換基を有してもよい複素環カルボニルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；
また、Ｒ２がＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８とＲ９が一緒になって、置換基を有してもよい３～８員の含窒素複素環を形成してもよい、
化合物またはその塩であり得る。これらの化合物またはその塩は、本発明の組成物の成分として含まれ得る。
　上記一般式（１）および（２）に示される化合物は、例えば、特開2017-43614号、特許第4817020号、特許第4825636号、特許第5054996号、および特許第5635743号に開示されている（これらは、参照によって、本明細書に組み込まれる）。
　別の実施形態では、ＳＥＧＲＭとして、以下の化合物も使用され得る：
下記一般式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０－ａ）、（１０－ｂ）、（１２）、（１３－ａ）、（１３－ｂ）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、または（２０）で表される化合物またはその塩であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
上記式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
は、単結合または二重結合を表し、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＨ１、ＲＨ２、ＲＨ３、ＲＨ４、ＲＨ５、ＲＨ６、ＲＨ７、ＲＨ８、ＲＨ９、ＲＪ１、ＲＪ２、ＲＪ３、ＲＪ４、ＲＭ１、ＲＭ２、ＲＭ３、ＲＭ４、ＲＭ５、ＲＭ６、ＲＭ７、ＲＭ８、ＲＭ９、ＲＭ１０、ＲＭ１１、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７、ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４、ＲＳ５、ＲＴ１、ＲＴ２、ＲＴ３、ＲＴ４は各々独立して、置換基群Ａから選択され、
環Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は各々独立して、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよい複素環基であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、およびＬ７は各々独立して、単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロシクリレン基、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
各ｍ、各ｋ１、各ｋ２、各ｋ３、各ｋ４、および各ｋ５は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
波線の結合は、（Ｅ）または（Ｚ）の立体異性を表す単結合である、
化合物またはその塩。これらの化合物またはその塩は、本発明の組成物の成分として含まれ得る。
　１つの実施形態では、ＳＥＧＲＭとして、以下の化合物も使用され得る：
（Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジン：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
からなる群から選択される化合物、またはその塩。これらの化合物またはその塩は、本発明の組成物の成分として含まれ得る。
　「置換基を有してもよい」基は、
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子など）、
低級アルキル基（例えば、Ｃ１－８アルキル基など）、
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、
ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、
低級アルケニル基（例えば、Ｃ２－８アルケニル基など）、
低級アルキニル基（例えば、Ｃ２－８アルキニル基など）、
低級シクロアルキル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル基など）、
アリール基（例えば、Ｃ６－１４の単環式または縮合多環式アリール基など）、
複素環基（例えば、非芳香族であっても芳香族であってもよい、３～１４員の、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は二環式若しくは三環式の縮合多環式複素環から水素１原子を除いた残基）、
ヒドロキシ基、
ヒドロキシ基のエステル、
低級アルコキシ基（例えば、Ｃ１－８アルキル－Ｏ－基など）、
ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、
低級アルケニルオキシ基（例えば、Ｃ２－８アルケニル－Ｏ－基など）、
低級アルキニルオキシ基（例えば、Ｃ２－８アルキニル－Ｏ－基など）、
低級シクロアルキルオキシ基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｏ－基など）、
アリールオキシ基（例えば、Ｃ６－１４またはＣ６－１０アリール－Ｏ－基など）、
複素環オキシ基（例えば、３～１４員または３～１０員複素環－Ｏ－基など）、
メルカプト基、
メルカプト基のエステル、
低級アルキルチオ基（例えば、Ｃ１－８アルキル－Ｓ－基など）、
低級アルケニルチオ基（例えば、Ｃ２－８アルケニル－Ｓ－基など）、
低級アルキニルチオ基（例えば、Ｃ２－８アルキニル－Ｓ－基など）、
低級シクロアルキルチオ基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｓ－基など）、
アリールチオ基（例えば、Ｃ６－１４アリール－Ｓ－基など）、
複素環チオ基（例えば、３員～１４員または３員～１０員複素環－Ｓ－基など）、
低級アルキルアミノ基（例えば、Ｃ１－８アルキル－ＮＲ１０ａ－基など）、
低級シクロアルキルアミノ基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－ＮＲ１０ａ－基など）、
アリールアミノ基（例えば、Ｃ６－１４またはＣ６－１０アリール－ＮＲ１０ａ－基など）、
複素環アミノ基（例えば、３～１４員または３～１０員複素環－ＮＲ１０ａ－基など）、
アミノ基のアミド、
低級アルキルアミノ基のアミド、
低級シクロアルキルアミノ基のアミド、
アリールアミノ基のアミド、
複素環アミノ基のアミド、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基（例えば、Ｃ１－８アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基など）、
低級アルケニルカルボニル基（例えば、Ｃ２－８アルケニル－Ｃ（＝Ｏ）－基など）、
低級アルキニルカルボニル基（例えば、Ｃ２－８アルキニル－Ｃ（＝Ｏ）－基など）、
低級シクロアルキルカルボニル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基など）、
アリールカルボニル基（例えば、Ｃ６－１４またはＣ６－１０アリール－Ｃ（＝Ｏ）－基など）、
複素環カルボニル基（例えば、３～１４員または３～１０員複素環－Ｃ（＝Ｏ）－基など）、
カルボキシ基、
カルボキシ基のエステル、
カルボキシ基のアミド、
低級アルキルスルフィニル基（例えば、Ｃ１－８アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－基など）、
低級シクロアルキルスルフィニル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｓ（＝Ｏ）－基など）、
アリールスルフィニル基（例えば、Ｃ６－１４またはＣ６－１０アリール－Ｓ（＝Ｏ）－基など）、
低級アルキルスルホニル基（例えば、Ｃ１－８アルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－基など）、
低級シクロアルキルスルホニル基（例えば、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｓ（＝Ｏ）２－基など）、
アリールスルホニル基（例えば、Ｃ６－１４またはＣ６－１０アリール－Ｓ（＝Ｏ）２－基など）、
複素環スルホニル基（例えば、３～１４員または３～１０員複素環－Ｓ（＝Ｏ）２－基など）、
アラルキル基（アリールアルキル基とも呼ばれる）（例えば、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－８アルキル基、およびＣ６－１０アリール－Ｃ１－８アルキル基など）、
複素環アルキル基（例えば、３～１４員複素環－Ｃ１－８アルキル基、および３～１０員複素環－Ｃ１－８アルキル基など）、
スルフィン酸基、
スルフィン酸基のエステル、
スルフィン酸基のアミド、
スルホン酸基、
スルホン酸基のエステル、
スルホン酸基のアミド、
ニトロ基、
シアノ基、
低級アルキルアミノカルボニルオキシ基（例えば、Ｃ１－８アルキル－ＮＲ１０ａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基など）、
アリールアミノカルボニルオキシ基（例えば、Ｃ６－１４またはＣ６－１０アリール－ＮＲ１０ａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基など）、
－ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
－ＳＯ２－ＮＲ１０ｂＲ１１ｂ、
－ＮＲ１０ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１ｃ、
－ＮＲ１０ｄ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１ｄ、
－ＮＲ１２ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｅＲ１１ｅ、
－ＮＲ１０ｆ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１ｆ、
－ＮＲ１０ｇ－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１１ｇ、
－ＮＲ１２ｂ－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０ｈＲ１１ｈ、
－ＮＲ１０ｉ－ＳＯ２－Ｒ１１ｉ、
－ＮＲ１２ｃ－ＳＯ２－ＮＲ１０ｊＲ１１ｊ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０ｋ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｌＲ１１ｋ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｍＯＲ１１ｌ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２ｄ－ＮＲ１０ｎＲ１１ｍ、
－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１０ｏ、
－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０ｐＲ１１ｎ、
－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０ｑＯＲ１１ｏ、
－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２ｅ－ＮＲ１０ｒＲ１１ｐ、
－Ｃ（＝ＮＲ１３ａ）Ｒ１０ｓ、
－Ｃ（＝ＮＲ１３ｂ）ＣＨＯ、
－Ｃ（＝ＮＲ１３ｃ）ＮＲ１０ｔＲ１１ｑ、
－Ｃ（＝ＮＲ１３ｄ）ＮＲ１２ｆ－ＮＲ１０ｕＲ１１ｒ、
－ＮＲ１７ｃ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｋ）Ｒ１７ｄ、
－ＮＲ１２ｇ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｅ）－ＮＲ１０ｖＲ１１ｓ、
－ＮＲ１４－Ｃ（＝ＮＲ１３ｆ）－ＮＲ１２ｈ－ＮＲ１０ｗＲ１１ｔ、
－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０ｘ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０ｙ、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０ｚ１Ｒ１１ｕ、
－ＮＲ１２ｉ－ＮＲ１０ｚ２Ｒ１１ｖ、
－ＮＲ１０ｚ３ＯＲ１１ｗ、
－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ａ）Ｒ１０ｓ、
－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｂ）ＣＨＯ、
－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｃ）ＮＲ１０ｔＲ１１ｑ、及び
－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｄ）ＮＲ１２ｆ－ＮＲ１０ｕＲ１１ｒ
からなる群（本明細書中、置換基群Ａと呼ばれる場合がある）より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい。前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、メルカプト基、およびカルボキシ基（一つの基そのものまたはある基の一部として）は、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
カルボキシ基、
シアノ基、
低級シクロアルキル基、
低級アルコキシ基、
低級シクロアルキルオキシ基、
低級アルキルチオ基、
５員または６員のヘテロアリールチオ基、
Ｃ６－１０アリール、
５員または６員の芳香族複素環、
４～１０員の非芳香族複素環、
低級アルキルカルボニル基、
低級シクロアルキルカルボニル基、
アリールカルボニル基、
５員または６員の芳香族複素環カルボニル基、
４～１０員の非芳香族複素環カルボニル基、
－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、
－ＳＯ２－ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、
－ＮＲ１５ｃ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６ｃ
－ＮＲ１７ａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｄＲ１６ｄ、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ｅＲ１６ｅ、
－Ｃ（＝ＮＲ１３ｇ）Ｒ１５ｆ、
－Ｃ（＝ＮＲ１３ｈ）ＮＲ１５ｇＲ１６ｆ
－ＮＲ１６ｇ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｉ）Ｒ１５ｈ
－ＮＲ１７ｂ－Ｃ（＝ＮＲ１３ｊ）－ＮＲ１５ｉＲ１６ｈ
－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｇ）Ｒ１５ｆ、および
－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ１３ｈ）ＮＲ１５ｇＲ１６ｆ
からなる群（本明細書中、置換基群Ｂと呼ばれる場合がある）より選択される１又は複数個の置換基で置換されていてもよい。上記式中のＲ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１３ｇ、Ｒ１３ｈ、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｊ、Ｒ１３ｋは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基であり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ、Ｒ１０ｌ、Ｒ１０ｍ、Ｒ１０ｎ、Ｒ１０ｏ、Ｒ１０ｐ、Ｒ１０ｑ、Ｒ１０ｒ、Ｒ１０ｓ、Ｒ１０ｔ、Ｒ１０ｕ、Ｒ１０ｖ、Ｒ１０ｗ、Ｒ１０ｘ、Ｒ１０ｙ、Ｒ１０ｚ１、Ｒ１０ｚ２、Ｒ１０ｚ３、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋ、Ｒ１１ｌ、Ｒ１１ｍ、Ｒ１１ｎ、Ｒ１１ｏ、Ｒ１１ｐ、Ｒ１１ｑ、Ｒ１１ｒ、１１ｓ、Ｒ１１ｔ、Ｒ１１ｕ、Ｒ１１ｖ、Ｒ１１ｗ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈ、Ｒ１２ｉ、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、Ｒ１５ｇ、Ｒ１５ｈ、Ｒ１５ｉ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ、Ｒ１６ｆ、Ｒ１６ｇ、Ｒ１６ｈ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル基（該基は、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、－ＮＲ１８ａＲ１８ｂより選ばれる同一または異なる、１～３個の置換基によって置換されていてもよい）であり、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂは、各々独立して、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル基である。これらの化合物またはその塩は、本発明の組成物の成分として含まれ得る。
　ＳＥＧＲＭとして使用される可能性がある上記化合物は、特開2017-186375号公報、特開2017-31177号公報、特開2017-14269号公報、特開2017-43614号公報、特開2017-14209号公報、国際公開第2015/105144号、特開2016-27060号公報、特開2015-147763号公報、特開2015-147762号公報、特開2015-7122号公報、特開2015-57381号公報、特開2014-208611号公報、特開2014-139161号公報、特開2014-31369号公報、特開2013-166752号公報、特開2014-19650号公報、特開2012-180345号公報、特表2009-538879号公報、特開2010-90117号公報、特開2010-77119号公報、特開2009-298775号公報、特開2009-143940号公報、国際公開第2007/142323号、特開2009-29828号公報、特開2009-84274号公報、特開2009-84273号公報、特開2009-7344号公報、特開2008-266323号公報、特開2008-255112号公報、特開2008-266295号公報、特開2008-143913号公報、特開2008-143891号公報、特開2008-143890号公報、特開2008-143889号公報、特開2008-74829号公報、特開2007-230993号公報、特開2006-257080号公報、国際公開第2005/035506号、特開2006-117654号公報、特開2006-117653号公報、特開2007-77049号公報、特開2005-336174号公報、特開2005-336173号公報、特開2007-297283号公報、特開2005-47909号公報、特開2005-41866号公報、特開2004-256524号公報、国際公開第2003/011276号、特開2007-15928号公報、特開2007-8816号公報、特開2004-137267号公報、特開2004-107335号公報、特開2004-2352号公報、特開2004-331501号公報、特開平4-134093号公報、国際公開第2017/034006号、国際公開第2017/002941号、国際公開第2015/105135号、国際公開第2015/105134号、国際公開第2015/020204号、国際公開第2014/148574号、国際公開第2014/098046号、国際公開第2014/010654号、国際公開第2012/108455号、国際公開第2010/029986号、国際公開第2009/139361号、国際公開第2009/035068号、国際公開第2009/035067号、国際公開第2008/146871号、国際公開第2008/111632号、国際公開第2008/093674号、国際公開第2008/059867号、国際公開第2008/059866号、国際公開第2008/059865号、国際公開第2007/105766号、国際公開第2007/032556号、国際公開第2005/102331号、国際公開第2005/007161号、および国際公開第2004/069822号に開示される（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）。
　１つの実施形態において、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）は、ステロイドを基本骨格として有しており、例えば、フルチカゾン（例えば、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステル）、フルメタゾン、９－フルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３，２０－ジオキソプレグナ－１，４－ジエン－２１－カルボニトリル（ＲＵ－２４８５８）からなる群から選択され得る。
　ＳＥＧＲＡとして使用される可能性がある化合物は、米国特許第８，６６３，６３９号明細書に開示される（参照によって、本明細書に組み込まれる）。
　１つの実施形態において、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）は、以下：マプラコラット（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）、（＋）－４－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）－２－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（４－メチル－１－オキソ－２，３－ベンゾオキサジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド（ＺＫ２１６３４８）、（±）－４－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）－２－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（４－メチル－１－オキソ－２，３－ベンゾオキサジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド（ＺＫ２０９６１４）、ダグロコラット（Ｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、フォスダグロコラット（Ｆｏｓｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、２－（（４－アセトキシフェニル）－２－クロロ－Ｎ－メチル）エチルアンモニウムクロリド（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ）、１０－メトキシ－２，２，４－トリメチル－５－プロパ－２－エニル－１，５－ジヒドロクロメノ［３，４－ｆ］キノリン（ＡＬ－４３８）、５－［（Ｚ）－２－フルオロ－３－メチルベンジリデン］－２，５－ジヒドロ－１０－メトキシ－２，２，４－トリメチル－１Ｈ－６－オキサ－１－アザクリセン－９－オール（ＬＧＤ－５５５２）、（４ａＲ）－６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）スルホニル－１－（４－フルオロフェニル）－４ａ－（２－メトキシエトキシメチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン（Ｃ１０８２９７）、［（－）－Ｎ－（２Ｓ，１０Ｓ，１４ｂＳ）］－Ｎ－（８－シアノ－１，２，３，４，１０，１４ｂ－ヘキサヒドロ－１０－メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２－ａ］アゼピン－２－イル）－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（Ｏｒｇ　２１４００７－０）、および（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）－４ｂ－ベンジル－７－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルピリジン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０－オクタヒドロフェナントレン－２－カルボキサミド（ＰＦ－８０２）からなる群から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
　ＳＥＧＲＭは、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（ＭＫ－５９３２）
を有する化合物、または以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　１０）
を有する化合物を使用してもよい。
　上述のとおり、ＳＥＧＲＡはステロイド骨格を有しており、他方、ＳＥＧＲＭはステロイド骨格を有していないが、いずれもＴＧＦ－βに対する阻害活性を示した。理論に束縛されることは望まないが、ステロイド骨格を有しているかにかかわらず、グルココルチコイド受容体に対するアゴニスト活性を有してさえいればＴＧＦ－βに対する阻害活性を示すことが示唆される。そして、これらの化合物またはその塩は、どのような形態や構造であっても、上記活性を示すものであれば、本発明の組成物の成分として含まれ得る。
　１つの実施形態において、本発明の利用法としては、例えば点眼薬が挙げられるが、これに限定されず、前房内への注射、徐放剤への含浸、結膜下注射、全身投与（内服、静脈注射）などの投与方法も挙げることができる。
　本発明の医薬において、上記化合物は、単独で使用されてもよく、組み合わせて使用されてもよい。本発明で使用される化合物の濃度は、約０．００１ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）～１００μＭ（μｍｏｌ／ｌ）、０．０１ｎＭ～１００μＭ、または約０．１ｎＭ～１００μＭ、通常約１ｎＭ～１００μＭ、約１０ｎＭ～１００μＭ、好ましくは約０．１～３０μＭ、より好ましくは約１～１０μＭであり、これらの上限下限は適宜組み合わせて設定されることができ、２種以上の化合物を組み合わせて使用する場合は適宜変更することができ、他の濃度範囲としては、例えば、通常、約０．１ｎＭ～１００μＭ、あるいは約０．００１～１００μＭ、好ましくは、約０．０１～７５μＭ、約０．０５～５０μＭ、約１～５０μＭ、約０．０１～１０μＭ、約０．０５～１０μＭ、約０．０７５～１０μＭ、約０．１～１０μＭ、約０．５～１０μＭ、約０．７５～１０μＭ、約１．０～１０μＭ、約１．２５～１０μＭ、約１．５～１０μＭ、約１．７５～１０μＭ、約２．０～１０μＭ、約２．５～１０μＭ、約３．０～１０μＭ、約４．０～１０μＭ、約５．０～１０μＭ、約６．０～１０μＭ、約７．０～１０μＭ、約８．０～１０μＭ、約９．０～１０μＭ、約０．０１～５．０μＭ、約０．０５～５．０μＭ、約０．０７５～５．０μＭ、約０．１～５．０μＭ、約０．５～５．０μＭ、約０．７５～５．０μＭ、約１．０～５．０μＭ、約１．２５～５．０μＭ、約１．５～５．０μＭ、約１．７５～５．０μＭ、約２．０～５．０μＭ、約２．５～５．０μＭ、約３．０～５．０μＭ、約４．０～５．０μＭ、約０．０１～３．０μＭ、約０．０５～３．０μＭ、約０．０７５～３．０μＭ、約０．１～３．０μＭ、約０．５～３．０μＭ、約０．７５～３．０μＭ、約１．０～３．０μＭ、約１．２５～３．０μＭ、約１．５～３．０μＭ、約１．７５～３．０μＭ、約２．０～３．０μＭ、約０．０１～１．０μＭ、約０．０５～１．０μＭ、約０．０７５～１．０μＭ、約０．１～１．０μＭ、約０．５～１．０μＭ、約０．７５～１．０μＭ、約０．０９～３．５μＭ、約０．０９～３．２μＭであり、より好ましくは、約０．０５～１．０μＭ、約０．０７５～１．０μＭ、約０．１～１．０μＭ、約０．５～１．０μＭ、約０．７５～１．０μＭを挙げることができるがこれらに限定されない。
　点眼剤として用いられる場合は、涙液などでの希釈も考慮し、毒性にも気を付けながら、上記有効濃度の約１～１００００倍、好ましくは約１００～１００００倍、例えば、約１０００倍を基準として製剤濃度を決定することができ、これらを上回る濃度を設定することも可能である。例えば、約０．０１μＭ（μｍｏｌ／ｌ）～１０００ｍＭ（ｍｍｏｌ／ｌ）、約０．１μＭ～１００ｍＭ、約１μＭ～１００ｍＭ、約１０μＭ～１００ｍＭ、あるいは約０．１μＭ～３０ｍＭ、約１μＭ～３０ｍＭ、より好ましくは約１μＭ～１０ｍＭ、約１０μＭ～１０ｍＭ、約１００μＭ～１０ｍＭ、約１０μＭ～１００ｍＭ、約１００μＭ～１００ｍＭであり、約１ｍＭ～１０ｍＭ、約１ｍＭ～１００ｍＭであり得、これらの上限下限は適宜組み合わせて設定されることができ、２種以上の化合物を組み合わせて使用する場合は適宜変更することができる。
　１つの実施形態では、本発明の治療または予防するための医薬は、角膜内皮を有する任意の動物、例えば哺乳動物を対象とすることができ、好ましくは霊長類の角膜内皮の治療または予防を目的とする。好ましくは、この治療または予防の対象は、ヒトの角膜内皮である。
　別の局面では、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法を提供する。
　本明細書において「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、本発明の治療および予防するための医薬または方法の投与(移植)対象を指し、被験体としては、哺乳動物(例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)があげられるが、霊長類が好ましく、特にヒトが好ましい。本明細書において「対象（ｏｂｊｅｃｔ）」とは、本発明の化合物または該化合物を含む組成物もしくはカスパーゼ阻害剤を投与する、または接触させる対象（例えば、ヒト等の生物（例えば、上記被験体）または該生物から取り出した器官もしくは細胞等）をいう。
　特定の疾患、障害または状態の治療に有効な本発明の医薬の有効量は、障害または状態の性質によって変動しうるが、当業者は本明細書の記載に基づき標準的臨床技術によって決定可能である。さらに、必要に応じて、ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、最適投薬量範囲を同定するのを補助することも可能である。配合物に使用しようとする正確な用量はまた、投与経路、および疾患または障害の重大性によっても変動しうるため、担当医の判断および各患者の状況に従って、決定すべきである。しかし、投与量は特に限定されないが、例えば、１回あたり０．００１、１、５、１０、１５、１００、または１０００ｍｇ／ｋｇ体重であってもよく、それらいずれか２つの値の範囲内であってもよい。投与間隔は特に限定されないが、例えば、１、７、１４、２１、または２８日あたりに１または２回投与してもよく、それらいずれか２つの値の範囲あたりに１または２回投与してもよい。投与量、投与回数、投与間隔、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、投与形態、対象臓器等により、適宜選択してもよい。例えば、本発明は点眼剤として使用され得る。また、本発明の医薬を前房内に注入することもできる。また治療薬は、治療有効量、または所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。治療マーカーが、投与後に有意に減少した場合に、治療効果があったと判断してもよい。有効用量は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られる用量－反応曲線から推定可能である。
　＜カスパーゼ阻害剤＞
　本発明で使用される化合物は、カスパーゼ阻害剤としても有用であり得る。本発明でカスパーゼ阻害剤として使用される化合物は、＜医薬＞の節として前段落までに記載された任意の化合物またはその組み合わせを含み得、＜医薬＞に記載される任意の実施形態がカスパーゼ阻害剤として利用可能であることが理解される。上述のとおり、ＴＧＦ－βは、細胞死（アポトーシス）を誘導する因子であることが知られているが、本発明で使用される化合物は、ＴＧＦ－βの存在下でカスパーゼ活性（例えば、カスパーゼ３／７活性）を抑制することができるため、カスパーゼ阻害剤（例えば、試薬、または医薬品の成分）として有用であることが理解される。また、ＴＧＦ－βの存在下でカスパーゼ活性を抑制することができる化合物の一部は、ＭＧ－１３２の存在下でのカスパーゼ活性も抑制することが可能である。そのような化合物は、あらゆる因子に誘発されるカスパーゼ活性を抑制することが可能であるため、非常に強力なカスパーゼ活性であることが理解される。
　＜保存用組成物＞
　別の局面において、本発明は、上記化合物を含む、角膜内皮細胞の保存のための組成物を提供する。本発明で角膜内皮細胞の保存のための組成物の成分として使用される化合物は、＜医薬＞の節に記載された任意の化合物またはその組み合わせを含み得、＜医薬＞に記載される任意の実施形態が角膜内皮細胞の保存のための組成物として利用可能であることが理解される。好ましい実施形態では、保存は凍結保存である。本発明において用いられる化合物は、本明細書において説明される任意の形態、例えば、医薬として説明されている実施形態のうち、保存用組成物として適切なものを用いることができると理解される。本明細書において「保存用組成物」とは、ドナーから摘出した角膜片を、レシピエントに移植するまでの期間において保存するため、あるいは増殖前または増殖した角膜内皮細胞を保存するための組成物である。
　１つの実施形態では、本発明の保存用組成物は、従来使用される保存剤または保存液に本発明の化合物を添加して調製され得る。そのような角膜保存液としては、角膜移植時に通常用いられる保存液（強角膜片保存液（Ｏｐｔｉｓｏｌ　ＧＳ：登録商標）、角膜移植用眼球保存液（ＥＰＩＩ：登録商標））、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などが挙げられる。
　本発明の保存用組成物は、臓器移植などに用いられる角膜の保存用に用いられる。また、本発明の保存用組成物は、角膜内皮細胞を凍結保存するための保存液またはその成分としても用いられる。
　凍結保存のために使用される本発明の保存用組成物の別の実施形態では、既存の凍結保存液に本発明のカスパーゼ阻害剤を含む保存用組成物を添加して使用することもできる。凍結保存液としては、例えば、タカラバイオにより提供されるＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ（登録商標）シリーズ（ＣＥＬＬ　ＢＡＮＫＥＲ　ＰＬＵＳ（カタログ番号：ＣＢ０２１）、ＣＥＬＬ　ＢＡＮＫＥＲ　２（カタログ番号：ＣＢ０３１）、ＳＴＥＭ－ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ（カタログ番号：ＣＢ０４３）など）、ＫＭ　ＢＡＮＫＥＲ（コージンバイオ　カタログ番号：ＫＯＪ－１６０９２００５）、およびＦｒｅｅｚｉｎｇ　Ｍｅｄｉｕｍ，　Ａｎｉｍａｌ　Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　Ｆｒｅｅ，　ＣＲＹＯ　Ｄｅｆｉｎｅｄ（Ｃｎｔ－ＣＲＹＯとも記載される）（ＣＥＬＬＮＴＥＣ　カタログ番号：ＣｎＴ－ＣＲＹＯ－５０）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の実施形態では、使用される凍結保存液はＫＭ　ＢＡＮＫＥＲであってもよい。また、当業者であれば、上記凍結保存液の構成成分を適宜変更またはさらなる構成成分を添加し、改変された適切な凍結保存液を使用することができることが理解される。凍結保存のためには、本発明の保存液にグリセロール、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール、アセトアミド等をさらに添加してもよい。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
　以下に、本発明の例を記載する。該当する場合生物試料等の取り扱いは、厚生労働省、文部科学省等において規定される基準を遵守し、該当する場合はヘルシンキ宣言またはその宣言に基づき作成された倫理規定に基づいて行った。研究のための眼の寄贈については、全ての故人ドナーの近親者から同意書を得た。本研究は、エルランゲン大学（ドイツ）、ＳｉｇｈｔＬｉｆｅＴＭ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）アイバンクの倫理委員会またはそれに準ずるものの承認を受けた。
　（調製例：フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞株（ｉＦＥＣＤ）および正常角膜内皮細胞の不死化細胞（ｉＨＣＥＣ）の作製）
　本実施例では、フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来および健常者由来の角膜内皮細胞から不死化角膜内皮細胞株（ｉＦＥＣＤおよびｉＨＣＥＣ）を作製した。
　（培養方法）
　シアトルアイバンクから購入した研究用角膜より角膜内皮細胞を基底膜とともに機械的に剥離し、コラゲナーゼを用いて基底膜よりはがして回収後、初代培養を行った。培地はＯｐｔｉ－ＭＥＭ　Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ，　　Ｌｉｑｕｉｄ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ　カタログ番号：３１９８５－０７０）に、８％ＦＢＳ（ＢＩＯＷＥＳＴ、カタログ番号：Ｓ１８２０－５００）、２００ｍｇ／ｍｌ　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（ＳＩＧＭＡ　カタログ番号：Ｃ７９０２－５００Ｇ）、０．０８％　コンドロイチン硫酸（ＳＩＧＭＡ　カタログ番号：Ｃ９８１９－５Ｇ）、２０μｇ／ｍｌアスコルビン酸（ＳＩＧＭＡ　カタログ番号：Ａ４５４４－２５Ｇ）、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ　カタログ番号：１５７１０－０６４）および５ｎｇ／ｍｌ　ＥＧＦ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ　カタログ番号：ＰＨＧ０３１１）を加えた３Ｔ３フィーダー細胞用の馴化させたものを基本培地として用いた。また、基本培地にＳＢ４３１５４２（１μｍｏｌ／ｌ）およびＳＢ２０３５８０（４－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－５（４－ピリジル）イミダゾール＜４－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メチルスルフィニルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］ピリジン）（１μｍｏｌ／ｌ）を添加したもの（「ＳＢ２０３５８０＋ＳＢ４３１５４２＋３Ｔ３馴化培地」という）で培養した。
　（取得方法）
　フックス角膜内皮ジストロフィの臨床診断により水疱性角膜症に至り、角膜内皮移植（デスメ膜内皮角膜移植＝ＤＭＥＫ）を実施されたヒト患者３名より文書による同意および倫理員会の承認のもと角膜内皮細胞を得た。ＤＭＥＫの際に機械的に病的な角膜内細胞と基底膜であるデスメ膜とともに剥離し、角膜保存液であるＯｐｔｉｓｏｌ－ＧＳ（ボシュロム社）に浸漬した。その後、コラゲナーゼ処理を行い酵素的に角膜内皮細胞を回収して、ＳＢ２０３５８０＋ＳＢ４３１５４２＋３Ｔ３順か培地により培養した。培養したフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の角膜内皮細胞はＳＶ４０ラージＴ抗原およびｈＴＥＲＴ遺伝子をＰＣＲにより増幅して、レンチウイルスベクター（ｐＬｅｎｔｉ６．３＿Ｖ５－ＴＯＰＯ；　Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｉｎｃ）に導入した。その後、レンチウイルスベクターを３種類のヘルパープラスミド（ｐＬＰ１、ｐＬＰ２、ｐＬＰ／ＶＳＶＧ；　Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｉｎｃ．）とともにトランスフェクション試薬（Ｆｕｇｅｎｅ　ＨＤ；　Ｐｒｏｍｅｇａ　Ｃｏｒｐ．，　Ｍａｄｉｓｏｎ，　ＷＩ）を用いて２９３Ｔ　細胞　（ＲＣＢ２２０２；　Ｒｉｋｅｎ　Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ　Ｃｅｎｔｅｒ，　Ｉｂａｒａｋｉ，　Ｊａｐａｎ）　に感染させた。４８時間の感染後にウイルスを含む培養上清を回収して、５　μｇ／ｍｌ　のポリブレンを用いて、培養したフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の角膜内皮細胞の培養液に添加して、ＳＶ４０ラージＴ抗原およびｈＴＥＲＴ遺伝子を導入した。フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化角膜内皮細胞株（ｉＦＥＣＤ）の位相差顕微鏡像を確認した。シアトルアイバンクから輸入した研究用角膜より培養した角膜内皮細胞を同様の方法で不死化し、正常角膜内皮細胞の不死化細胞株を作製した（ｉＨＣＥＣ）。健常ドナー由来の不死化角膜内皮細胞株（ｉＨＣＥＣ）および不死化角膜内皮細胞株（ｉＦＥＣＤ）の位相差顕微鏡像をみると、ｉＨＣＥＣおよびｉＦＥＣＤはいずれも正常の角膜内皮細胞同様に一層の多角形の形態を有する。ｉＨＣＥＣおよびｉＦＥＣＤはダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）により維持培養を行った。
　（実施例１：フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞を用いたＴＧＦ－βに対する阻害活性の確認）
　本実施例では、上記調製例で作製したフックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞を用いて、薬剤のＴＧＦ－βに対する阻害活性の確認を行った。本実施例では、角膜内皮細胞の細胞障害を誘導する物質としてＴＧＦ－β２を使用した。
　（材料および方法）
　フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞を９６ウェルプレートに７×１０３個播種し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下にて２４時間培養した。培地はダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ，２６２５２－９４）＋１０％　ＦＢＳ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／０４－００１－１Ａ）＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ、２６２５２－９４）＜ＤＭＥＭ＋１０％　ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ＞を使用した。
　次に、ＴＧＦ－β２（製造元：Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，　Ｉｎｃ．、販売元：和光純薬工業株式会社／製造元コード３０２－Ｂ２－００２，３０２－Ｂ２－０１０、販売元コード：５５３－６２８８１，５５９－６２８８３）（５ｎｇ／ｍＬ）のみまたはＴＧＦ－β２（５ｎｇ／ｍＬ）とＳＣＲＥＥＮ－ＷＥＬＬ（登録商標）　ＦＤＡ　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｖ２，　Ｊａｐａｎ　ｖｅｒｓｉｏｎの各薬剤（１０μM）両方を添加し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下にて２４～２８時間後に位相差顕微鏡を用いて細胞形態を観察した。その後Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ　３／７　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｇ８０９１）を用いてカスパーゼ３／７活性の測定を行った。培地は、ＤＭＥＭ＋２％　ＦＢＳ＋１％　Ｐ／Ｓを使用した。本実施例におけるカスパーゼ３／７活性および細胞生存率の測定は、Ｖｅｒｉｔａｓ（商標）　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒを使用した。このような装置であれば、多数の試料について同時に測定することが可能である。
　コントロール群には各試薬の溶媒であるＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、Ｓｔｅｒｉｌｅ－ｆｉｌｔｅｒｅｄ）（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ、１３４０８－６４）を添加した。また、陽性対照としてカスパーゼ阻害剤であるＺ－ＶＤ－ＦＭＫ（異性体混合物）（和光純薬工業株式会社／２６２－０２０６１）（１０μＭ）を使用した。
　（結果）
　ＴＧＦ－β２（５ｎｇ／ｍＬ）添加群を１００％としてカスパーゼ３／７活性を評価した（ｎ＝２）。コントロール群、ＴＧＦ－β２（５ｎｇ／ｍＬ）添加群、ＴＧＦ－β２（５ｎｇ／ｍＬ）＋Ｚ－ＶＤ－ＦＭＫ添加群（１０μＭ）、ＴＧＦ－β２（５ｎｇ／ｍＬ）＋ＳＣＲＥＥＮ－ＷＥＬＬ（登録商標）　ＦＤＡ　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｖ２，　Ｊａｐａｎ　ｖｅｒｓｉｏｎ各薬剤添加群（１０μＭ）についてそれぞれｎ＝２でカスパーゼ３／７活性を測定した。カスパーゼ３／７活性が１００％未満（すなわち、カスパーゼ阻害活性が少しでも見いだされたもの）は、表４に示されている。これらの化合物は、従来カスパーゼ阻害活性が見いだされていなかった化合物であり、これらは、いずれもカスパーゼ阻害試薬として有用であり得、そして、角膜内皮の症状、障害または疾患（例えば、フックス角膜内皮ジストロフィ）の治療または予防のための組成物として有用であり得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　次に、上記アッセイでカスパーゼ３／７活性が７５％以下の薬剤を次の実験に使用して更なる解析を行った。
　カスパーゼ３／７活性が７５％以下の薬剤について、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ　カタログ番号：Ｇ７５７０）で、ｎ＝２で毒性の指標として細胞生存率を算出した。細胞生存率の測定はＴＧＦβ非存在下で行った。
　カスパーゼ３／７活性が７５％以下の薬剤について、さらにＣａｓｐａｓｅ３／７活性の評価をｎ＝５で行った。
　図１－１および図１－２ならびに図２－１および図２－２は、活性を示した各薬剤の薬剤名、ＴＧＦ－β２刺激におけるカスパーゼ３／７活性（ｎ＝５）の結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％）が低いほど有用な薬剤であることを示している。図１－１および図１－２ならびに図２－１および図２－２に示される薬剤は、カスパーゼ３／７活性／細胞生存率（％）が８０％以下を示しており、ＴＧＦ－β２に対する阻害活性を有し、かつ、毒性が低く、角膜内皮における疾患等に有効である。図１－１および図１－２は、カスパーゼ３／７活性／細胞生存率（％）の値が１～２５位にランク付けられた薬剤を示しており、図２－１および図２－２は、カスパーゼ３／７活性／細胞生存率（％）の値が２６～４７位にランク付けられた薬剤を示している。細胞生存率が９０％を切った場合、ランキングから除外した。図１－１および図１－２と図２－１および図２－２をまとめたものは、本明細書中で表２としてまとめている。また、４８位以下の薬剤であって、カスパーゼ３／７活性が１００％未満の薬剤は本明細書中で表１としてまとめている。これらの表１および表２に示される各化合物は、好ましいカスパーゼ試薬として有用であり得、そして、角膜内皮の症状、障害または疾患（例えば、フックス角膜内皮ジストロフィ）の治療または予防のための好ましい組成物として有用であり得る。
　（実施例２：不死化ヒト角膜内皮細胞を用いたＭＧ－１３２に対する阻害活性の確認）
　本実施例では、上記調製例において作製した不死化ヒト角膜内皮細胞を用いて、薬剤のＭＧ－１３２に対する阻害活性の確認を行った。本実施例では、細胞障害を誘導する物質として小胞体（ＥＲ）関連ストレスを誘導する物質として知られるＭＧ－１３２を使用した。
　（材料および方法）
　不死化ヒト角膜内皮細胞（ｉＨＣＥＣ）を９６ウェルプレートに７×１０３個播種し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下にて２４時間培養した。培地はダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ，２６２５２－９４）＋１０％　ＦＢＳ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ／０４－００１－１Ａ）＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ、２６２５２－９４）を使用した。次に、ＭＧ－１３２（ＳＩＧＭＡ、Ｍ７４４９）（０．１μＭ）のみまたはＭＧ－１３２（０．１μＭ）と実施例１において（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％）の値が８０％以下を示した上位４０種類の各薬剤（１０μM）両方を添加し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下にて18時間後に位相差顕微鏡を用いて細胞形態を観察した。その後Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）　３／７　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｇ８０９１）を用いてカスパーゼ３／７活性の測定を行った。ＭＧ－１３２は、フックス角膜内皮ジストロフィ患者で認められるのと同様に、折りたたまれなかったタンパク質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）の細胞内への蓄積を増加させる作用を有しており、小胞体ストレスを介した細胞死を誘導する。培地は、ＤＭＥＭ＋２％　ＦＢＳ＋１％　Ｐ／Ｓを使用した。なお、コントロール群には各試薬の溶媒であるＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、Ｓｔｅｒｉｌｅ－ｆｉｌｔｅｒｅｄ）（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ、１３４０８－６４）を添加した。また、陽性対照としてカスパーゼ阻害剤であるＺ－ＶＤ－ＦＭＫ（異性体混合物）（和光純薬工業株式会社／２６２－０２０６１）（１０μＭ）を使用した。実施例２と同様の手順で、カスパーゼ３／７活性および細胞生存率の測定を行った（それぞれｎ＝２）。
　（結果）
　図３は、各薬剤名、ＭＧ－１３２（０．１μＭ）刺激におけるカスパーゼ３／７活性のスクリーニングの結果、細胞の生存率の結果、及びカスパーゼ３／７活性の値を細胞生存率の値で割った値（（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）（％））を示す。図３に示される薬剤は、カスパーゼ３／７活性／細胞生存率（％）が８０％以下を示しており、ＭＧ－１３２に対する阻害活性を有し、かつ、毒性が低く、小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮における疾患等に有効である。これらの化合物は、表３としてもまとめられている。これらの化合物は、さらに好ましいカスパーゼ試薬として有用であり得、そして、角膜内皮の症状、障害または疾患（例えば、フックス角膜内皮ジストロフィ）の治療または予防のためのさらに好ましい組成物として有用であり得る。
　本実施例で同定された化合物は、ＴＧＦ－βシグナルに起因する角膜内皮における疾患等だけではなく、小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮における疾患に対しても有効であり有利である。特に、フックス角膜内皮ジストロフィのような角膜内皮障害は、ＴＧＦ－βシグナルおよび小胞体（ＥＲ）関連ストレスが原因であることが知られており、その両方を抑制することができる化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィのような角膜内皮障害に特に有効である。さらに、実施例１および２では、化合物のｉＦＥＣＤおよびｉＨＣＥＣに対して毒性が低いことが確認されており、本実施例において同定された化合物は、ｉＦＥＣＤおよびｉＨＣＥＣの両方に対して低い毒性を示すため、非常に高い安全性で使用され得ることが予想される。
　（実施例３：濃度依存的なＴＧＦ－β阻害活性）
　実施例１では、薬剤の濃度として１０μＭを使用して試験してきた。本実施例では、表４に示されるいくつかの薬剤について、種々の濃度でのＴＧＦ－β阻害活性を確認した。
　（材料および方法）
　フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞を９６ウェルプレートに７×１０３個播種し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下にて２４時間培養した。培地はダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ，０８４５６－３６）＋１０％　ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、１３Ｈ４６７）＋１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ、２６２５２－９４）＜ＤＭＥＭ＋１０％　ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ＞を使用した。
　次に、ＴＧＦ－β２（製造元：ＷＡＫＯ、販売元：和光純薬工業株式会社／製造元コード２００－１９９１１）（１０ｎｇ／ｍＬ）のみまたはＴＧＦ－β２（１０ｎｇ／ｍＬ）と各薬剤（図４に示される）（１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ）の両方を添加し、３７℃で５％ＣＯ２の条件下にて２８時間後に位相差顕微鏡を用いて細胞形態を観察した。その後Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ　３／７　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｇ８０９１）を用いてカスパーゼ３／７活性の測定を行った。培地は、ＤＭＥＭ＋２％　ＦＢＳ＋１％　Ｐ／Ｓを使用した。本実施例におけるカスパーゼ３／７活性および細胞生存率の測定は、ＧｌｏＭａｘ－Ｍｕｌｔｉ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ７０５１）を使用した。
　（結果）
　結果を図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３に示す。角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防に使用され得るかどうか、またはカスパーゼ阻害剤として使用され得るかどうかの指標を、８０％を下回るカスパーゼ活性３／７とした（図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３の下線部）。いずれかの薬剤濃度においてカスパーゼ活性３／７が８０％を下回っている場合、カスパーゼ阻害剤として使用され得、そして、角膜内皮の症状、障害または疾患（例えば、フックス角膜内皮ジストロフィ）の治療または予防のための組成物として有用であり得る。当業者は、図４Ａ－１、図４Ａ－２、および図４Ａ－３ならびに図４Ｂ－１、図４Ｂ－２、および図４Ｂ－３以外の薬剤についても、表４に列挙されている薬剤を適宜選択して、同様の試験をすることで、カスパーゼ阻害剤や、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物として有用かどうかを種々の濃度で試験することが可能である。
　（実施例４：フルチカゾンフランカルボン酸エステルによるＴＧＦ－βに対する阻害活性の確認）
　本実施例では、ＳＥＧＲＡの１つであるフルチカゾンフランカルボン酸エステルによるＴＧＦ－β阻害活性を試験した。
　（材料および方法）
　（位相差顕微鏡観察）
　フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞を培養中の培養皿から培地を除去し、事前に３７℃に温めておいた１×ＰＢＳ（－）を添加し、洗浄を行った。この作業を２回繰り返した。再び１×ＰＢＳ（－）を添加し、３７℃（５％　ＣＯ２）で５分インキュベートした。ＰＢＳ（－）除去後、０．０５％　Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ（ナカライテスク、３２７７８－３４）を添加し、３７℃（５％　ＣＯ２）で５分インキュベートした。その後、培地で懸濁し、１５００ｒｐｍで３分間遠心することで細胞を回収した。培地は、ＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５６－３６）＋１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、１３Ｈ４６７）＋１％Ｐ／Ｓ（ナカライテスク、２６２５２－９４）を使用した。
　１２ウェルプレートにフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞（ロット：ｉＦＥＣＤ３－５）を１ウェル当たり５．０×１０４個の割合で播種し、３７℃（５％　ＣＯ２）で２４時間培養した。培地は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを使用した。
　２４時間後、培地を除去し、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＡＸＯＮ　ＭＥＤＣＨＥＭ、１１７２）をそれぞれ終濃度０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭとなるように添加し、２４時間培養した。培地は、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを使用した。
　２４時間後、培地を除去し、１０ｎｇ／ｍｌのＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ－β２　Ｈｕｍａｎ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（ＷＡＫＯ、２００－１９９１１）と共にフルチカゾンフランカルボン酸エステルを終濃度０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭとなるように添加し、２４時間培養した。培地：ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ
　２４時間後、位相差顕微鏡下で細胞形態及びアポトーシスを観察した。
　（カスパーゼ活性および細胞生存率の測定）
　フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞を培養中の培養皿から培地を除去し、事前に３７℃に温めておいた１×ＰＢＳ（－）を添加し、洗浄を行った。この作業を２回繰り返した。再び１×ＰＢＳ（－）を添加し、３７℃（５％　ＣＯ２）で５分インキュベートした。ＰＢＳ（－）除去後、０．０５％　Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ（ナカライテスク、３２７７８－３４）を添加し、３７℃（５％　ＣＯ２）で５分インキュベートした。その後、培地で懸濁し、１５００ｒｐｍで３分間遠心することで細胞を回収した。培地は、ＤＭＥＭ（ナカライテスク、０８４５６－３６）＋１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、１３Ｈ４６７）＋１％Ｐ／Ｓ（ナカライテスク、２６２５２－９４）を使用した。
　９６ウェルプレートにフックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞（ロット：ｉＦＥＣＤ３－５）を１ウェル当たり７×１０３個の割合で播種し、３７℃（５％　ＣＯ２）でコンフルエントになるまで培養した。培地は、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを使用した。
　２４時間後、培地を除去し、フルチカゾンフランカルボン酸エステル（ＡＸＯＮ　ＭＥＤＣＨＥＭ、１１７２）をそれぞれ終濃度０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭとなるように添加し、２４時間培養した。培地は、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを使用した。
　２４時間後、培地を除去し、１０ｎｇ／ｍｌのＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ－β２ Ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（ＷＡＫＯ、２００－１９９１１）およびフルチカゾンフランカルボン酸エステルをそれぞれ終濃度０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭとなるように添加し、２４時間培養した。培地は、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを使用した。
　２４時間後、位相差顕微鏡下で細胞形態を観察した。
　観察後、以下の手順で、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ　３/７　ＡｓｓａｙによるＣａｓｐａｓｅ　３／７活性の測定を行った。
　１ウェル当り５０μｌになるように培地を捨て、ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ　３／７　Ａｓｓａｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ　３／７　Ａｓｓａｙ　ＢｕｆｆｅｒとＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ　３／７　Ａｓｓａｙ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅの混合液）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ８０９１）溶液を培地と１：１になるように５０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。ここからの作業は遮光で行った。シェイカーを用いて１２０ｒ／ｍｉｎ程度で２分間よく混ぜ、室温で４０分間静置させた。静置後、Ａｓｓａｙ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９１２、Ａｓｓａｙ　ｐｌａｔｅ　９６ｗｅｌｌ、ｗｈｉｔｅ　ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）に８０μｌを移し、ＧｌｏＭａｘ-Ｍｕｌｔｉ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ７０５１）を用いて吸光度を測定した。なお、陽性対照としてカスパーゼ阻害剤である１０μＭＺ－ＶＤ－ＦＭＫ（ＷＡＫＯ、２６２－０２０６Ｉ）を使用した。
　生存細胞率については、Ｃｅｌｌ　Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙをしようして、以下の手順で解析を行った。
　１ウェル当り５０μｌになるように培地を捨て、Ｃｅｌｌ　Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７２）を培地と１：１になるように５０μｌ／ｗｅｌｌ加えた。ここからの作業は遮光で行った。シェイカーを用いて１２０ｒ／ｍｉｎ程度で２分間よく混ぜ、１０分間静置させた。静置後、Ａｓｓａｙ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３９１２、Ａｓｓａｙ
　ｐｌａｔｅ　９６ｗｅｌｌ、ｗｈｉｔｅ　ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）に８０μｌを移し、ＧｌｏＭａｘ-Ｍｕｌｔｉ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ７０５１）を用いて吸光度を測定した。
　（結果）
　（位相差顕微鏡観察）
　フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞をＴＧＦ―βにより刺激した場合、顕著に細胞が障害された。フルチカゾンフランカルボン酸エステルによりプレトリートメントした場合は特に０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭにおいて効果的に角膜内皮細胞の障害が抑制されていることが観察された。また、０．０００１、０．０００３μＭにおいても角膜内皮細胞障害抑制効果が確認された。
　（カスパーゼ活性）
　Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ ３/７ Ａｓｓａｙは、アポトーシス誘導に伴うＣａｓｐａｓｅ　３／７の活性を測定することができる。つまり、Ｃａｓｐａｓｅ　３／７の活性が高いほど、細胞障害が誘導されていることを表す。ＴＧＦ―βで刺激した場合、刺激していない場合と比べて有意にＣａｓｐａｓｅ　３／７が活性したことが認められた。一方でフルチカゾンフランカルボン酸エステルを添加すると、０．０００１、０．０００３、０．００１の順にＣａｓｐａｓｅ　３／７の活性が低下しており、特に０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭではＴＧＦ―βで刺激していないＣｏｎｔｒｏｌ群と同程度の値となった。よってフルチカゾンフランカルボン酸エステルは濃度依存的にＣａｓｐａｓｅ　３／７の活性を阻害しており、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭで最も効果的にその効果を示すことが示された。
　（細胞生存率）
　Ｃｅｌｌ　Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙにより、生存細胞率を測定した結果、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを添加した場合、０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭの全ての濃度においてＣｏｎｔｒｏｌ群と比較して生存細胞率に有意な差は認められなかった。これらのことから０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭの濃度においては、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの添加は細胞に障害をきたさないことが示唆された。
　図１２は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを用いた場合の（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）の比を示す。薬剤濃度は、実施例１で採用されている１０μＭよりも低い濃度（０．０００１～３μＭ）であったにもかかわらず、０．８を大きく下回る比が得られた。このことから、フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、非常に強くＴＧＦ－βを阻害することが可能であることが示された。また、フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、カスパーゼ阻害剤としても有用であることが示された。
　（実施例５：フルチカゾンプロピオン酸エステルによるＴＧＦ－βに対する阻害活性の確認）
　本実施例では、ＳＥＧＲＡの１つであるフルチカゾンプロピオン酸エステル（ＡＸＯＮ　ＭＥＤＣＨＥＭ、１４０４）によるＴＧＦ－β阻害活性を試験した。試験は実施例４と同様の手順で行った。
　（結果）
　フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞をＴＧＦ―βにより刺激した場合、顕著に細胞が障害された。フルチカゾンプロピオン酸エステルによりプレトリートメントした場合は特に、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１μＭにおいて効果的に角膜内皮細胞の障害が抑制されていることが観察された。また、０．０００１、０．０００３、１、３μＭにおいても角膜内皮細胞障害抑制効果が確認された。
　図１２は、フルチカゾンプロピオン酸エステルを用いた場合の（カスパーゼ３／７活性）／（細胞生存率）の比を示す。薬剤濃度は、実施例１で採用されている１０μＭよりも低い濃度（０．０００１～３μＭ）であったにもかかわらず、０．８を大きく下回る比が得られた。このことから、フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、非常に強くＴＧＦ－βを阻害することが可能であることが示された。また、フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、カスパーゼ阻害剤としても有用であることが示された。
　（結果）
　ＴＧＦ―βで刺激した場合、刺激していない場合と比べて有意にＣａｓｐａｓｅ　３／７が活性したことが認められた。一方でフルチカゾンプロピオン酸エステルを添加すると、０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３の順にＣａｓｐａｓｅ　３／７の活性が低下しており、特に０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μＭではＴＧＦ―βで刺激していないＣｏｎｔｒｏｌ群と同程度の値となった。よってフルチカゾンプロピオン酸エステルは濃度依存的にＣａｓｐａｓｅ　３／７の活性を阻害しており、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μＭで最も効果的にその効果を示すことが示された。
　（結果）
　Ｃｅｌｌ　Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙにより、生存細胞率を測定した結果、フルチカゾンプロピオン酸エステルを添加した場合、０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭの全ての濃度においてＣｏｎｔｒｏｌ群と比較して生存細胞率に有意な差は認められなかった。これらのことから０．０００１、０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３μＭの濃度においては、フルチカゾンプロピオン酸エステルの添加は細胞に障害をきたさないことが示唆された。
　（実施例６：ＺＫ２１６３４８によるＴＧＦ－βに対する阻害活性の確認）
　本実施例では、ＳＥＧＲＭの１つであるＺＫ２１６３４８（ＡＸＯＮ　ＭＥＤＣＨＥＭ、ＡＸＯＮ２２３９）によるＴＧＦ－β阻害活性を試験した。位相差顕微鏡による操作は、実施例４と同様に行った。なお、終濃度として１０μＭのＺＫ２１６３４８を使用した。
　２４時間後、培地を除去し、１０ｎｇ／ｍｌのＴｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ－β２　Ｈｕｍａｎ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（ＷＡＫＯ、２００－１９９１１）と共にＺＫ２１６３４８を終濃度１０Ｍとなるように添加し、２４時間培養した。培地は、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓを使用した。
　２４時間後、位相差顕微鏡下で細胞形態及びアポトーシスを観察した。
　（結果）
　フックス角膜内皮ジストロフィ患者由来の不死化ヒト角膜内皮細胞をＴＧＦ―βにより刺激した場合、顕著に細胞が障害された。ＺＫ２１６３４８によりプレトリートメントすると浮遊細胞が減少し、角膜内皮細胞の障害が抑制されていることが観察された。ZK216348はステロイド性の骨格を有しない非ステロイド性SEGRAに分類される薬剤であり、本結果はステロイド骨格の有無に関わらずSEGRA全般に角膜内皮障害に対する抑制作用を有することを示す。
　（実施例７：診断および治療例）
　フックス角膜内皮ジストロフィおよび類縁の角膜内皮疾患と診断された際に（具体例としては、1）細隙灯顕微鏡検査によるグッテー形成、デスメ膜肥厚、角膜上皮浮腫、角膜実質浮腫の観察、2）スペキュラマイクロスコープによるグッテー像、角膜内皮障害像の観察、3)ペンタカム、OCT、超音波角膜厚測定装置などによる角膜浮腫の観察、4）遺伝子診断により高リスクと判断された場合）使用する。本発明の組成物を、点眼薬、前房内注射、徐放剤を用いた投与、硝子体内注射、結膜下注射として用いて治療することができる。
　有効成分以外の各成分としては、例えば、日本薬局方またはその等価物に適合した、市販のものを利用することができる。
　（実施例８：製剤例：角膜保存液）
　本実施例では、製剤例として、カスパーゼ阻害剤を含有する角膜保存液を以下のように製造する。
　常法により下に示す保存液を調製する。
表４に示される任意の化合物　　　　　　　　　　有効量
Ｏｐｔｉｓｏｌ－ＧＳ（Ｂａｕｓｃｈ－Ｌｏｍｂ）適量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１００ｍＬ
　表４に示される任意の化合物は各種提供会社(例えば、アンレキサノクスであれば武田薬品等から入手可能）を用いることができる。
　（実施例９：マウスモデルにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ評価）
　フックス角膜内皮ジストロフィのモデルマウスであるＡｌｐｈａ２　Ｃｏｌｌａｇｅｎ　ＶＩＩＩ　（Ｃｏｌ８ａ２）　Ｑ４５５Ｋ　ノックインマウス（Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ．　２０１２　Ｊａｎ　１５；２１（２）：３８４－９３．）を用いて、ｉｎ　ｖｉｖｏでの評価が行える。モデルマウスはヒトにおけるフックス角膜内皮ジストロフィと同様にｇｕｔｔａｅと呼ばれる細胞外マトリックスの角膜内皮基底膜（デスメ膜）への沈着および角膜内皮障害による細胞密度減少を認める。このようなマウスに対して、本発明の化合物を点眼投与、前房内投与、硝子体内投与、結膜下投与、全身投与を行うことによって、フックス角膜内皮ジストロフィの治療または発症を予防もしくは病態の進行を遅らせることが可能となる。
　（実施例１０：点眼剤の調製例）
　本実施例では、製剤例として、カスパーゼ阻害剤を含有する点眼剤を以下のように製造する。
　各濃度の被験物質の組成を以下に示す。
表４に示される任意の化合物　　　　　有効量
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．８５ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物　　０．１ｇ
（任意に）ベンザルコニウム塩化物　０．００５ｇ
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
濃度は、以下からなる基剤を用いて希釈してもよい。
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．８５ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物　　０．１ｇ
（任意に）ベンザルコニウム塩化物　０．００５ｇ
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　　　　　　　　　　　　　　　全量１００ｍＬ（ｐＨ７．０）
　以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は日本国特許出願特願２０１７－１１８６１７（２０１７年６月１６日出願）、特願２０１８－１０８２５（２０１８年１月２５日）および特願２０１８－５３２３５（２０１８年３月２０日出願）に対して優先権主張を行うものであり、それらの内容全体が本明細書において参照として援用される。
　トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）シグナルに起因する角膜内皮障害の治療または予防のための医薬が提供され、特に、フックス角膜内皮ジストロフィの角膜内皮障害を治療または予防するための医薬が提供された。このような技術に基づく製剤等に関連する技術に関与する産業（製薬等）において利用可能な技術が提供される。

Claims (44)

  1. 　化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、組成物。
  2. 　前記化合物は、抗炎症薬、ビタミンＢ１２群、ビタミンＤ群、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 　抗炎症薬を含む、請求項１に記載の組成物。
  4. 　前記抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）あるいはこれらの組み合わせである、請求項２または３に記載の組成物。
  5. 　前記抗炎症薬はステロイド性抗炎症薬であり、該ステロイド性抗炎症薬は、フランカルボン酸モメタゾン（Mometasone　Furoate）、クロベタゾールプロピオン酸エステル（Clobetasol　Propionate）、エタボン酸ロテプレドノール（Loteprednol　Etabonate）、ジフルプレドナート（Difluprednate）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、アムシノニド（Amcinonide）、フルランドレノリド（Flurandrenolide）、プレドニゾロン（Prednisolone）、フルオシノロンアセトニド（Fluocinolone　Acetonide）、デソニド（Desonide）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone　Acetonide）、ブデソニド（Budesonide）、フルドロコルチゾン酢酸エステル（Fludrocortisone　Acetate）、フルオシノニド（Fluocinonide）、メチルプレドニゾロン（Methylprednisolone）、ベタメタゾン（Betamethasone）、デソキシメタゾン（Desoximetasone）、ハルシノニド（Halcinonide）、フルオロメトロン（Fluorometholone）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Beclomethasone　Dipropionate）、およびデュタステリド（Dutasteride）からなる群から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、請求項２または３に記載の組成物。
  6. 前記抗炎症薬は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、該非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アンレキサノクス（Amlexanox）、レフルノミド（Leflunomide）、オルサラジンナトリウム（Olsalazine・Na）、オルフェナドリンクエン酸塩（Orphenadrine　Citrate）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、およびフェノキシベンザミン塩酸塩（Phenoxybenzamine・HCl）からなる群から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、請求項２または３に記載の組成物。
  7. 　前記化合物は、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２に記載の組成物。
  8. 　前記化合物は、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）を含む、請求項２に記載の組成物。
  9. 　前記化合物は、選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）を含む、請求項２に記載の組成物。
  10. 　前記化合物は、下記一般式（１）または一般式（２）で表される化合物又はその塩であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    式中、環Ｘはベンゼン環又はピリジン環を示し；
    Ｒ１はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基、アリールアルキルオキシアルキルオキシ基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい複素環チオ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、置換基を有してもよい複素環アミノ基、アミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基のアミド、置換基を有してもよいアリールアミノ基のアミド、置換基を有してもよい複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよいシリル基、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１８、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１８、－Ｗ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｗ１－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ２０、－Ｗ１－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、－ＯＣＨ２ＣＨ（Ｒ２３）－ＯＲ２４、置換基を有してもよいアミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
    Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよい複素環アルキル基、置換基を有してもよいアミノ低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し；
    ｐは０～５の整数を示し；
    ｐが２～５の場合、各Ｒ１は同一であっても異なってもよく；
    Ｗ１は、酸素原子、硫黄原子又は－Ｎ（Ｒ２５）－を示し；
    Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ－Ｒ２５を示し；
    Ｒ２３は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミドまたはシアノ基を示し；
    Ｒ２４は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、リン酸基またはリン酸基のエステルを示し；
    Ｒ２５は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシアルキル基、置換基を有してもよい複素環アルキル基、置換基を有してもよいシリル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し；
    Ｒ２はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、－ＯＲ８、－ＮＲ８Ｒ９、－ＳＲ８、－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ８又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ８を示し；
    ｑは０～３の整数を示し；
    ｑが２または３の場合、各Ｒ２は同一又は異なってもよく；
    Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシアルキル基、置換基を有してもよいシリル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し；
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよい複素環基を示し、または、Ｒ４とＲ５は一緒になって、置換基を有してもよい３～８員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；
    Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
    Ａは単結合または置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
    Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニルオキシ基、置換基を有してもよい複素環カルボニルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基、置換基を有してもよいアリールチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、置換基を有してもよいアリールアミノ基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し；
    また、Ｒ２がＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８とＲ９が一緒になって、置換基を有してもよい３～８員の含窒素複素環を形成してもよい、
    化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の組成物。
  11. 　前記化合物は、下記一般式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０－ａ）、（１０－ｂ）、（１２）、（１３－ａ）、（１３－ｂ）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、または（２０）で表される化合物またはその塩であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    上記式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    は、単結合または二重結合を表し、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＨ１、ＲＨ２、ＲＨ３、ＲＨ４、ＲＨ５、ＲＨ６、ＲＨ７、ＲＨ８、ＲＨ９、ＲＪ１、ＲＪ２、ＲＪ３、ＲＪ４、ＲＭ１、ＲＭ２、ＲＭ３、ＲＭ４、ＲＭ５、ＲＭ６、ＲＭ７、ＲＭ８、ＲＭ９、ＲＭ１０、ＲＭ１１、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７、ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、ＲＱ１、ＲＱ２、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４、ＲＳ５、ＲＴ１、ＲＴ２、ＲＴ３、ＲＴ４は各々独立して、置換基群Ａから選択され、
    環Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびＸ９は各々独立して、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよい複素環基であり、
    Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、およびＬ７は各々独立して、単結合、置換基を有してもよい低級アルキレン基、置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロシクリレン基、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－であり、
    各ｍ、各ｋ１、各ｋ２、各ｋ３、各ｋ４、および各ｋ５は独立して、０、１、２、３、４、または５であり、
    波線の結合は、（Ｅ）または（Ｚ）の立体異性を表す単結合である、
    化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の組成物。
  12. 　前記化合物は、以下、
    （Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    １－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    １－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジン：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    からなる群から選択される化合物、またはその塩である、請求項１に記載の組成物。
  13. 　前記化合物は、フルチカゾン、フルメタゾン、およびＲＵ－２４８５８からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  14. 　前記化合物は、フルチカゾンプロピオン酸エステルまたはフルチカゾンフランカルボン酸エステルである、請求項１に記載の記載の組成物。
  15. 　前記化合物は、マプラコラット（Ｍａｐｒａｃｏｒａｔ）、ＺＫ２１６３４８、ＺＫ２０９６１４、ダグロコラット（Ｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、フォスダグロコラット（Ｆｏｓｄａｇｒｏｃｏｒａｔ）、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ａ、ＡＬ－４３８、ＬＧＤ－５５５２、Ｃ１０８２９７、ＭＫ－５９３２、Ｏｒｇ　２１４００７－０、ＰＦ－８０２、ＤＥ－１１０およびＣｏｍｐｏｕｎｄ　１０からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  16. 　前記化合物はビタミンＢ１２群であり、該ビタミンＢ１２群はヒドロキソコバラミン塩酸塩（Hydroxocobalamin・HCl）、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
  17. 　前記化合物はビタミンＤ群であり、該ビタミンＤ群はカルシポトリエン（Calcipotriene）、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、請求項２に記載の組成物。
  18. 　前記化合物は、表Ａ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010

    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011

    に示す少なくとも１つの化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物から選択される、請求項１に記載の組成物。
  19. 　選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物。
  20. 　前記症状、障害または疾患は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）に起因する角膜内皮の症状、障害または疾患である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィ、角膜移植後障害、角膜内皮炎、外傷、眼科手術、眼科レーザー手術後の障害、加齢、後部多形性角膜ジストロフィ（ＰＰＤ）、先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（ＣＨＥＤ）、特発性角膜内皮障害、およびサイトメガロウイルス角膜内皮炎からなる群より選択される、請求項１～２０のいずれか一項の組成物。
  22. 　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 　前記化合物は、さらに、不死化ヒト角膜内皮細胞と接触した場合、以下：
    （ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および
    （ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中１８時間培養後、細胞生存率（％）に対する、ＭＧ－１３２存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 　前記化合物は、アンレキサノクス（Amlexanox）、オルサラジンナトリウム（Olsalazine・Na）、ヒドロキソコバラミン塩酸塩（Hydroxocobalamin・HCl）、レフルノミド（Leflunomide）、フェブキソスタット（Febuxostat）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、テラゾシン塩酸塩（Terazosin・HCl）、およびフルオロウラシル（５－フルオロウラシル）（Fluorouracil(5-Fluorouracil)）からなる群から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 　前記症状、障害または疾患は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）および小胞体（ＥＲ）関連ストレスに起因する角膜内皮の症状、障害または疾患である、請求項２３または２４に記載の組成物。
  26. 　前記小胞体（ＥＲ）関連ストレスは、タンパク質のフォールディングの異常に起因する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィにおける角膜内皮細胞の障害、角膜内皮障害、角膜内皮密度低下、グッテーの形成、デスメ膜の肥厚、角膜厚の肥厚、混濁、角膜上皮障害、角膜実質混濁、羞明、霧視、視力障害、眼痛、流涙、充血、疼痛、水疱性角膜症、眼の不快感、コントラスト低下、グレア、角膜実質の浮腫、角膜上皮びらん、および血管新生のうち小胞体（ＥＲ）ストレスに関連する症状、障害または疾患から選択される、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 　前記症状、障害または疾患は、フックス角膜内皮ジストロフィを含む、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 　表Ｂ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012

    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013

    に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、カスパーゼ阻害剤。
  30. カスパーゼ３／７活性を阻害する、請求項２９に記載のカスパーゼ阻害剤。
  31. 　表Ｃ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014

    に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための組成物。
  32. 　表Ｄ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015

    に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物を含む、カスパーゼ阻害剤。
  33. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は、化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含み、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、方法。
  34. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は、化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含み、該化合物が選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む、方法。
  35. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は、化合物の有効量をそれを必要な被験体に投与する工程を含み、該化合物は、
    　表Ｃ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016

    に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、方法。
  36. 　請求項１～３２のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、使用。
  38. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つを含む、使用。
  39. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物が、
    　表Ｃ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

    に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、使用。
  40. 　請求項１～３２のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の使用。
  41. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための化合物であって、該化合物は、フックス角膜内皮ジストロフィの不死化細胞と接触した場合、以下：（ｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞の細胞生存率（％）が約９０％以上であること、および（ｉｉ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋２％　ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）中２４～２８時間培養後、該細胞生存率（％）に対する、ＴＧＦ－β存在下でのカスパーゼ３／７活性（％）の比が０．８以下であることを示す、化合物。
  42. 　角膜内皮の症状、障害または疾患の治療または予防のための、選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＳＥＧＲＡ）および選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＥＧＲＭ）からなる群より選択される少なくとも１つの化合物。
  43. 　表Ｃ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018

    に示す少なくとも１つの化合物から選択される化合物、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容され得る塩、あるいはその溶媒和物である、化合物。
  44. 　請求項１～３２のいずれか１つ又は複数の特徴を含む、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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