WO2015105144A1 - ピリジルアミノ酢酸化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

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ylsulfonyl
aminomethyl
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ナヴィード シャムズ
ヘンク アンドレ クルーン
久 川田
敬子 川端
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参天製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation containing (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate or a salt thereof.
  • Patent Document 1 (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate is represented by the following formula (1):
  • Patent Document 2 (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate is represented by the following formula (1):
  • Patent Document 2 describes an EP2 agonistic action.
  • Patent Document 2 since these enormous pyridylaminoacetic acid compounds have an EP2 agonistic action (Patent Document 2), they are expected to have an intraocular pressure lowering action, suggesting the possibility of being a glaucoma therapeutic agent (Patent Document 1). ).
  • Patent Document 1 and 2 all the description content of patent document 1 and 2 is used as an indication of this specification.
  • An object of the present invention is to determine which compound has a particularly excellent intraocular pressure-lowering action among a huge number of pyridylaminoacetic acid compounds, and can be a therapeutic or preventive agent for glaucoma or ocular hypertension, or an intraocular pressure-lowering agent. It is to find out in what usage and / or dose the found compounds are effective therapeutic or prophylactic effects when administered to patients (mainly humans).
  • the present inventors have found that (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridine-2 -Ilamino) Isopropyl acetate or a salt thereof (hereinafter also referred to as "the present compound") has a particularly excellent intraocular pressure lowering action, and can be a therapeutic or preventive agent for glaucoma or ocular hypertension, or an intraocular pressure lowering agent. I found it. Further, when the content of this compound is low to some extent, it shows an excellent intraocular pressure lowering effect. Furthermore, surprisingly, in humans, the content of this compound is 0.
  • % (w / v) means the mass (g) of the active ingredient (here, this compound) or additive (surfactant, etc.) contained in 100 mL of ophthalmic solution.
  • 0.01% (w / v) of the present compound means that the content of the present compound contained in 100 mL of ophthalmic solution is 0.01 g. That is, the present invention can relate to the following.
  • a pharmaceutical preparation for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension comprising: (2) (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) acetic acid isopropyl or a salt thereof is 0.001 to 0.003%
  • the pharmaceutical preparation according to (1) comprising (w / v).
  • a method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension comprising administering the pharmaceutical preparation according to any one of (1) to (11) to a patient in need of treatment or prevention of glaucoma or ocular hypertension. .
  • the method according to (16), wherein the administration is eye drop administration.
  • the present invention includes glaucoma having an excellent intraocular pressure-lowering effect on patients, particularly humans, by administering the present compound in doses described in (1) to (15) above and / or according to the usage.
  • a pharmaceutical preparation for treating or preventing ocular hypertension or for lowering intraocular pressure is provided.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing glaucoma or ocular hypertension using the pharmaceutical preparation, and a method for lowering intraocular pressure.
  • the present invention further provides methods of using the present compounds to treat or prevent glaucoma or ocular hypertension or to produce such pharmaceutical formulations for lowering intraocular pressure.
  • the salt of (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) acetate isopropyl contained in the drug of the present invention is pharmacologically There is no particular limitation as long as it is an acceptable salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate , Malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid
  • organic acid salts such as salts, glutamates and aspartates, preferably hydrochlorides and trifluoroacetates.
  • the upper limit is preferably 0.01% (w / v), more preferably 0.005% (w / v), still more preferably 0.003% (w / v), and 0.0029% (w / v). Even more preferred is 0.0027% (w / v), most preferred is 0.0025% (w / v).
  • the content is preferably 0.001 to 0.005% (w / v), more preferably 0.001 to 0.003% (w / v), and 0.0011 to 0.0030% ( w / v) is more preferable, 0.0011 to 0.0029% (w / v) is further more preferable, 0.0013 to 0.0027% (w / v) is particularly preferable, and 0.0015 to 0.0025%. (W / v) is most preferred.
  • Additives can be used in the drug of the present invention as necessary.
  • additives for example, surfactants, buffers, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, high molecular weight polymers and the like can be added.
  • a surfactant that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended with the drug of the present invention.
  • surfactants include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, vitamin E TPGS, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester Etc.
  • polyoxyethylene castor oil various polyoxyethylene castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 5 to 100, preferably 20 to 50. More preferably, 30 to 40 is particularly preferable, and 35 is most preferable.
  • Specific examples of the polyoxyethylene castor oil include polyoxyl 5 castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil and the like, and polyoxyl 35 castor oil is most preferable.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil various polyoxyethylene hydrogenated castor oils having different polymerization numbers of ethylene oxide can be used, and the polymerization number of ethylene oxide is preferably 10 to 100, more preferably 20 to 80, ⁇ 70 are particularly preferred and 60 is most preferred.
  • Specific examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like. Ethylene hydrogenated castor oil 60 is most preferred.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate 65, and the like.
  • Polysorbate 80 is most preferable.
  • Vitamin E TPGS is also referred to as tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
  • polyoxyethylene fatty acid esters examples include polyoxyl 40 stearate.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) And glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like.
  • sucrose fatty acid ester examples include sucrose stearate ester.
  • the content can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant.
  • the lower limit is preferably 0.001% (w / v), more preferably 0.01% (w / v), still more preferably 0.1% (w / v), 0.5% (w / V) is particularly preferred and 0.8% (w / v) is most preferred.
  • the upper limit is preferably 10% (w / v), more preferably 5% (w / v), further preferably 4% (w / v), particularly preferably 3% (w / v)) and 2% (w / V) is most preferred.
  • the content is preferably 0.001 to 10% (w / v), more preferably 0.01 to 5% (w / v), and further preferably 0.1 to 4% (w / v).
  • 0.5 to 3% (w / v) is particularly preferable, and 0.8 to 2% (w / v) is most preferable.
  • the agent of the present invention can be appropriately mixed with a buffering agent that can be used as a pharmaceutical additive.
  • the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, boric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof, carbonic acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, and the like.
  • the phosphate include sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, and boric acid.
  • the salt include borax, sodium borate, and potassium borate.
  • Examples of the citrate include sodium citrate, disodium citrate, and trisodium citrate.
  • Examples of the acetate include sodium acetate. And potassium acetate.
  • Examples of the carbonate include sodium carbonate and sodium bicarbonate.
  • Examples of the tartrate include sodium tartrate and potassium tartrate. Of these, boric acid or a salt thereof, or citric acid or a salt thereof is preferable.
  • a buffering agent When a buffering agent is blended with the agent of the present invention, its content can be appropriately adjusted depending on the type of buffering agent, etc., but is preferably 0.001 to 10% (w / v), preferably 0.01 to 5 % (W / v) is more preferable, 0.1 to 3% (w / v) is more preferable, and 0.2 to 2% (w / v) is most preferable.
  • an isotonic agent that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended.
  • isotonic agents include ionic and nonionic tonicity agents.
  • the ionic tonicity agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride
  • examples of the nonionic tonicity agent include glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, and the like.
  • the content can be appropriately adjusted depending on the type of tonicity agent, etc., but is preferably 0.01 to 10% (w / v), 0 0.02 to 7% (w / v) is more preferable, 0.1 to 5% (w / v) is further preferable, 0.5 to 4% (w / v) is particularly preferable, and 0.8 to 3%. (W / v) is most preferred.
  • a stabilizer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended with the drug of the present invention.
  • stabilizers include edetic acid, monosodium edetate, disodium edetate, tetrasodium edetate, sodium citrate and the like, with disodium edetate being particularly preferred.
  • the edetate sodium may be a hydrate.
  • the content can be appropriately adjusted depending on the type of the stabilizer, etc., but is preferably 0.001 to 1% (w / v), 0.005 -0.5% (w / v) is more preferred, and 0.01-0.1% (w / v) is most preferred.
  • An antiseptic that can be used as an additive for pharmaceuticals can be appropriately blended with the drug of the present invention.
  • preservatives include benzalkonium chloride, benzalkonium bromide, benzethonium chloride, sorbic acid, potassium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like.
  • the content can be appropriately adjusted depending on the type of preservative, etc., but is preferably 0.0001 to 1% (w / v), preferably 0.0005 to 0 0.1% (w / v) is more preferable, 0.001 to 0.05% (w / v) is further preferable, and 0.005 to 0.010% (w / v) is most preferable.
  • Antioxidants that can be used as pharmaceutical additives can be appropriately blended with the drug of the present invention.
  • antioxidants include ascorbic acid, tocophenol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium erythorbate, propyl gallate, sodium sulfite and the like.
  • the content can be appropriately adjusted depending on the type of the antioxidant and the like, but is preferably 0.0001 to 1% (w / v), 0.0005 Is more preferably 0.1% (w / v), most preferably 0.001 to 0.05% (w / v).
  • a high molecular weight polymer that can be used as a pharmaceutical additive can be appropriately blended with the drug of the present invention.
  • high molecular weight polymers include methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxy vinyl polymer, polyethylene glycol and the like.
  • the content can be appropriately adjusted depending on the type of the high molecular weight polymer, etc., but is preferably 0.001 to 5% (w / v), 0 0.01 to 1% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 0.5% (w / v) is most preferable.
  • the pH of the drug of the present invention is preferably 4.0 to 8.0, more preferably 4.5 to 7.5, particularly preferably 5.0 to 7.0, and most preferably 5.5 to 6.5. .
  • medical agent of this invention may add hydrochloric acid, phosphoric acid, a citric acid, an acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide etc. as a pH adjuster for adjusting the said pH, for example.
  • the drug of the present invention can be stored in containers made of various materials.
  • a container made of polyethylene, polypropylene, or the like can be used, and it is preferable to store in a polyethylene container from the viewpoint of ease of eye drop (container hardness), stability of the present compound, and the like.
  • medical agent of this invention can be used as a pharmaceutical, there will be no restriction
  • medical agent of this invention is a liquid agent, it is preferable that the solvent or dispersion medium is water.
  • One embodiment of the drug of the present invention does not contain other glaucoma therapeutic agents and is not used in combination with other glaucoma therapeutic agents.
  • the medicament of the present invention may contain one or more, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 other glaucoma or ocular hypertension treatment agents or intraocular pressure lowering agents, and other glaucoma treatments.
  • a commercially available or developing glaucoma therapeutic agent or the like is preferable, a commercially available glaucoma therapeutic agent or the like is more preferable, and a commercially available glaucoma therapeutic agent or the like having a different mechanism of action from the present compound is particularly preferable.
  • non-selective sympathomimetic drugs ⁇ 2 receptor agonists, ⁇ 1 receptor blockers, ⁇ receptor blockers, parasympathomimetic drugs, carbonic anhydrase inhibitors, prostaglandins, Examples include Rho kinase inhibitors.
  • specific examples of non-selective sympathomimetic drugs include dipivefrin, specific examples of ⁇ 2 receptor agonists include brimonidine and apraclonidine, and specific examples of ⁇ 1 receptor blockers include bunazosin.
  • ⁇ receptor blockers include timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, and metipranolol
  • parasympathomimetic drugs include pilocarpine
  • dehydrase inhibitors include dorzolamide, brinzolamide, and acetazolamide
  • prostaglandins include latanoprost, isopropyl unoprostone, bimatoprost, and travoprost.
  • Rho kinase inhibitors An example is Ripasudil It is done.
  • the usage of the drug of the present invention is not particularly limited as long as it is sufficient for achieving the desired drug effect, and can be appropriately selected according to disease symptoms, patient age and weight, drug dosage form, and the like.
  • 1 to 5 drops preferably 1 to 3 drops, more preferably 1 to 2 drops, particularly preferably 1 drop, once to 1 time to 4 times a day, preferably 1 to 3 times a day. More preferably, it can be instilled once or twice a day, particularly preferably once a day, every day to every week. It is preferable to administer one drop once a day daily.
  • one drop is usually about 0.01 to about 0.1 mL, preferably about 0.015 to about 0.07 mL, and more preferably about 0.02 to about 0.05 mL.
  • the agent of the present invention means a therapeutic or prophylactic agent, and more specifically means a glaucoma therapeutic or prophylactic agent, an ocular hypertension therapeutic or prophylactic agent, or an intraocular pressure lowering agent.
  • glaucoma in the present invention primary open-angle glaucoma, secondary open-angle glaucoma, normal pressure glaucoma, excessive aqueous humor glaucoma, primary closed-angle glaucoma, secondary closed-angle glaucoma, plateau iris glaucoma, mixed glaucoma, Developmental glaucoma, steroid glaucoma, desquamation glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular glaucoma, plateau iris syndrome, etc.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is effective for primary open-angle glaucoma.
  • Formulation examples and clinical test results are shown below, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
  • Formulation Examples Typical formulation examples of the drug of the present invention are shown below. In the following formulation examples, the amount of each component is the content in 100 mL of the formulation.
  • this compound A means (6- ⁇ [4- (pyrazol-1-yl) benzyl] (pyridin-3-ylsulfonyl) aminomethyl ⁇ pyridin-2-ylamino) isopropyl acetate.
  • a desired drug can be obtained by appropriately adjusting the type and / or blending amount of Compound A and / or additive.
  • Eye drops 3 to 6 and placebo eye drops shown in Table 3 were produced. However, eye drop 3 is a reference example of the present invention because Compound A is 0.0003% (w / v).
  • test method For patients with primary open angle glaucoma (human, 37) or ocular hypertension (human, 39), eye drops 3 to 6 or placebo eye drops once a day for 4 weeks A drop (about 0.03 ml) was instilled into both eyes daily.

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Abstract

　膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の中から、どの化合物が特に優れた眼圧下降作用を有し、緑内障若しくは高眼圧症治療または予防剤、または眼圧下降剤となりうるか、また、見出された化合物をどのような用法および／または用量で患者（主にヒト）に投与した時に有効な治療効果又は予防効果が得られるか、を見出すこと。　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の含有量を０．０００３～０．０１％（ｗ／ｖ）とする緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための、または眼圧を下降するための医薬製剤を提供する。

Description

ピリジルアミノ酢酸化合物を含む医薬製剤
　本発明は、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を含有する医薬製剤に関する。
　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルは、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される化合物であり、特許文献１に膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の一つとして記載されている。また、それらの膨大なピリジルアミノ酢酸化合物はＥＰ２アゴニスト作用を有することから（特許文献２）、眼圧下降作用を有することが期待され、緑内障治療剤となりうる可能性が示唆されている（特許文献１）。なお、特許文献１及び２の全ての記載内容は、本明細書の開示として援用する。
　しかしながら、それらの膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物のどの化合物が、特に優れた眼圧下降作用を有し、緑内障治療または予防剤となりうるかの具体的な記載はなく、また、それらの化合物の含有量が眼圧下降作用にどのような影響を与えるかの記載は全くなされていない。
米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書 米国特許出願公開第２０１１／００５４１７２号明細書
　本発明の課題は、膨大な数のピリジルアミノ酢酸化合物の中から、どの化合物が特に優れた眼圧下降作用を有し、緑内障若しくは高眼圧症治療または予防剤、または眼圧下降剤となりうるか、また、見出された化合物をどのような用法および／または用量で患者（主にヒト）に投与した時に有効な治療効果又は予防効果が得られるか、を見出すことである。
　本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩（以下、「本化合物」ともいう）が、特に優れた眼圧下降作用を有し、緑内障若しくは高眼圧症治療又は予防剤、または眼圧下降剤となりうることを見出した。さらに本化合物の含有量が高い場合よりも、当該含有量がある程度低い場合の方が、優れた眼圧下降作用を示し、さらに、驚くべきことに、ヒトにおいて、本化合物の含有量が０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）のもの、特に０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）のものを、１日１回又は２回、１回１又は２滴、点眼投与したときに、特に優れた眼圧下降作用を示し、そのような用法および／または用量で使用した場合に有効な治療または予防効果が得られることを見出し、本発明を完成させた。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、点眼液１００ｍＬ中に含まれる有効成分（ここでは、本化合物）や添加剤（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本化合物０．０１％（ｗ／ｖ）とは、点眼液１００ｍＬ中に含まれる本化合物の含有量が０．０１ｇであることを意味する。
　すなわち、本発明は、以下に関するものであり得る。
　（１）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）含むことを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤。
　（２）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（３）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１～０．００３０％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（４）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１～０．００２９％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（５）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１３～０．００２７％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（６）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１５～０．００２５％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。　
　（７）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）又は０．００３０％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（８）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）又は０．００３０％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（９）　（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）又は０．００２９％（ｗ／ｖ）含む、（１）に記載の医薬製剤。
　（１０）　剤形が点眼剤である、（１）～（９）のいずれかに記載の医薬製剤。
　（１１）　ヒト用である、（１）～（１０）のいずれかに記載の医薬製剤。
　（１２）　１日１回又は２回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬製剤。
　（１３）　１回１又は２滴を、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（１）～（１２）のいずれかに記載の医薬製剤。
　（１４）　１日１回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（１）～（１３）のいずれかに記載の医薬製剤。
　（１５）１回１滴を、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、（１）～（１４）のいずれかに記載の医薬製剤。
　（１６）　（１）～（１１）のいずれかに記載の医薬製剤を、緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防が必要な患者に投与することを含む、緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
　（１７）前記投与が点眼投与である、（１６）に記載の方法。
　（１８）　１日１回又は２回、点眼投与することを特徴とする、（１６）又は（１７）に記載の緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
　（１９）　１回１又は２滴、点眼投与することを特徴とする、（１６）又は（１７）に記載の緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
　（２０）　１日１回、１回１滴、点眼投与することを特徴とする、（１６）又は（１７）に記載の緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
　本発明は、本化合物を上記（１）～（１５）に記載された用量を含み、及び／又は用法に従って投与することにより、患者、特にヒトに対して優れた眼圧下降作用を有する、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための、または眼圧を下降するための医薬製剤を提供する。
　本発明は、また、当該医薬製剤を用いて緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための方法、並びに眼圧を下降するための方法を提供する。
　本発明は、さらに、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するため、または眼圧を下降するための当該医薬製剤を製造するために本化合物を使用する方法を提供する。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
　本発明の、緑内障若しくは高眼圧症治療または予防剤、または眼圧下降剤（以下、あわせて「薬剤(medicament)」ともいう）に含有される、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩は、米国特許出願公開第２０１２／０１９０８５２号明細書（特許公報１）に記載の方法、当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。
　本発明の薬剤に含有される、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルの塩は、薬理上許容される塩であれば特に制限されない。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、好ましくは、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
　本発明の薬剤に含有される、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩の含有量は、０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）の範囲内であれば特に制限されない。具体的に、下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１１（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。上限は０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００２９％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、０．００２７％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１１～０．００３０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１１～０．００２９％（ｗ／ｖ）が殊更好ましく、０．００１３～０．００２７％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１５～０．００２５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）、０．００３０％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましい。
　尚、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルの塩を含有する場合、塩が遊離した時の（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルの含有量が前記の範囲となることを意味する。
　本発明の薬剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体等を加えることができる。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。
　界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ　ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
　より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５～１００が好ましく、２０～５０がより好ましく、３０～４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０～１００が好ましく、２０～８０がより好ましく、４０～７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が最も好ましい。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。
　ビタミンＥ　ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
　本発明の薬剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができる。具体的に、下限は０．００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、３％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。
　緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。中でも、ホウ酸若しくはその塩、又は、クエン酸若しくはその塩が好ましい。
　本発明の薬剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２～２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。
　等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。
　イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。本発明の薬剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２～７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８～３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。
　安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。本発明の薬剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。
　防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。本発明の薬剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５～０．０１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。
　抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。本発明の薬剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜、配合することができる。
　高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　本発明の薬剤に高分子量重合体を配合する場合、その含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
　本発明の薬剤のｐＨは、４．０～８．０が好ましく、４．５～７．５がより好ましく、５．０～７．０が特に好ましく、５．５～６．５が最も好ましい。本発明の薬剤は、当該ｐＨを調整するためのｐＨ調整剤として、例えば、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を添加してもよい。
　本発明の薬剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができ、点眼のし易さ（容器の硬さ）や本化合物の安定性等の観点で、ポリエチレン製の容器に入れて保存することが好ましい。
　本発明の薬剤の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限はない。具体的には、点眼剤、眼科用注射剤、眼軟膏等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これら薬剤の剤形は、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。また、本発明の薬剤が液剤である場合の溶媒又は分散媒は水であることが好ましい。
　本発明の薬剤の一態様は、他の緑内障治療剤を含まず、かつ、他の緑内障治療剤と併用されない。
　本発明の薬剤は、１又は複数、好ましくは１～３の、より好ましくは、１又は２の他の緑内障若しくは高眼圧症治療剤又は眼圧下降剤を含有してもよく、他の緑内障治療剤としては、特に制限はない。具体的には、市販又は開発中の緑内障治療剤等が好ましく、市販の緑内障治療剤等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販の緑内障治療剤等が特に好ましい。より具体的には、非選択性交感神経作動薬、α2受容体作動薬、α1受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
　非選択性交感神経作動薬の具体例としては、ジピベフリンが挙げられ、α2受容体作動薬の具体例としては、ブリモニジン、アプラクロニジンが挙げられ、α1受容体遮断薬の具体例としてはブナゾシンが挙げられ、β受容体遮断薬の具体例としては、チモロール、ベフノロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロールが挙げられ、副交感神経作動薬の具体例としてはピロカルピンが挙げられ、炭酸脱水酵素阻害剤の具体例としては、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アセタゾラミドが挙げられ、プロスタグランジン類の具体例としては、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ビマトプロスト、トラボプロストが挙げられ、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、リパスジルが挙げられる。
　本発明の薬剤の用法は、所望の薬効を奏するのに十分な用法であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
　具体的には、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回を、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
　本発明の薬剤は、治療又は予防剤を意味し、より具体的には、緑内障治療若しくは予防剤、高眼圧症治療若しくは予防剤、又は眼圧下降剤を意味する。
　本発明における緑内障としては、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndrome等が、好ましくは原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障が挙げられ、特に本発明の医薬製剤は原発開放隅角緑内障に有効である。
　以下に製剤例及び臨床試験結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　製剤例
　以下に本発明の薬剤における代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。また、本化合物Ａは、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルを意味する。
　［製剤例１］
　点眼剤（１００ｍＬ中）
　　本化合物Ａ　　　　　　　　　　０．００２ｇ
　　ホウ酸　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　０．５ｇ
　　エデト酸二ナトリウム　　　　　０．０５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　０．００５ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　［製剤例２］
　点眼剤（１００ｍＬ中）
　　本化合物Ａ　　　　　　　　　　０．００２ｇ
　　リン酸二水素ナトリウム　　　　０．２ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　ビタミンＥ　ＴＰＧＳ　　　　　０．８ｇ
　　エデト酸二ナトリウム　　　　　０．０５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　０．００５ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　適量
　［製剤例３］
　点眼剤（１００ｍＬ中）
　　本化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　０．００２ｇ
　　クエン酸三ナトリウム　　　　　　　　　０．２ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　０．３ｇ
　　エデト酸二ナトリウム　　　　　　　　　０．０５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物　　　　　　　　０．００５ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　なお、前記製剤例１～３において、本化合物Ａおよび／又は添加剤の種類および／又は配合量を適宜調整することで、所望の薬剤を得ることができる。
　１．臨床試験（１）
　１－１．点眼剤の製造
　表１に示す点眼剤１～２及びプラセボ点眼剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　１－２．試験方法
　原発開放隅角緑内障患者（ヒト、２６人）又は高眼圧症患者（ヒト、１８人）を対象に、点眼剤１、２又はプラセボ点眼剤を、４週間にわたって、１日１回１滴（約０．０３ｍｌ）を毎日両眼点眼した。
　１－３．試験結果及び考察
　最終点眼から１６時間経過後における点眼剤１および２の点眼開始前（ベースライン）からの平均眼圧変化(mmHg)をプラセボ点眼剤の同平均眼圧変化との差として算出した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２から明らかなように、点眼剤１（０．００３％）および点眼剤２（０．０１％）のいずれも眼圧下降作用を示すが、本化合物Ａの含有量が０．００３％（ｗ／ｖ）である場合に、より優れた眼圧下降作用を示した。当業者の予想に反して、本化合物Ａの含有量が大幅に少ない方が、より高い眼圧下降作用を示した。
　２．臨床試験（２）
　２－１．点眼剤の製造
　表３に示す点眼剤３～６及びプラセボ点眼剤を製造した。但し、点眼剤３は本化合物Ａが０．０００３％（ｗ／ｖ）であるので、本発明の参考例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　２－２．試験方法
　原発開放隅角緑内障患者（ヒト、３７人）又は高眼圧症患者（ヒト、３９人）を対象に、点眼剤３～６、又はプラセボ点眼剤を、４週間にわたって、１日１回１滴（約０．０３ｍｌ）を毎日両眼点眼した。
　２－３．試験結果及び考察
　最終点眼から１６時間経過後における点眼剤３～６の点眼開始前（ベースライン）からの平均眼圧変化(mmHg)をプラセボ点眼剤の同平均眼圧変化との差として算出した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４から明らかなように、点眼剤４～６のいずれも、点眼剤３よりも高い眼圧下降作用を示した。従って、点眼剤４～６のように本化合物Ａの含有量が０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）である場合に、特に優れた眼圧下降作用を示した。また、副作用の点でも、医薬品として十分認容できるものであった。

Claims (16)

  1. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）含むことを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症を治療または予防するための医薬製剤。
  2. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  3. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１～０．００３０％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  4. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１～０．００２９％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  5. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１３～０．００２７％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  6. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１５～０．００２５％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  7. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１０％（ｗ／ｖ）、０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）又は０．００３０％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  8. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）、０．００２９％（ｗ／ｖ）又は０．００３０％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  9. （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル又はその塩を０．００１１％（ｗ／ｖ）、０．００１２％（ｗ／ｖ）、０．００１３％（ｗ／ｖ）、０．００１４％（ｗ／ｖ）、０．００１５％（ｗ／ｖ）、０．００１６％（ｗ／ｖ）、０．００１７％（ｗ／ｖ）、０．００１８％（ｗ／ｖ）、０．００１９％（ｗ／ｖ）、０．００２０％（ｗ／ｖ）、０．００２１％（ｗ／ｖ）、０．００２２％（ｗ／ｖ）、０．００２３％（ｗ／ｖ）、０．００２４％（ｗ／ｖ）、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００２６％（ｗ／ｖ）、０．００２７％（ｗ／ｖ）、０．００２８％（ｗ／ｖ）又は０．００２９％（ｗ／ｖ）含む、請求項１に記載の医薬製剤。
  10. 　剤形が点眼剤である、請求項１～９のいずれか１記載の医薬製剤。
  11. １日１回又は２回、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１記載の医薬製剤。
  12. １回１又は２滴を、点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１記載の医薬製剤。
  13. １日１回、１回１滴を点眼投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１記載の医薬製剤。
  14. 　請求項１～１０のいずれか１記載の医薬製剤を、１日１回又は２回、点眼投与することを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
  15. 　請求項１～１０のいずれか１記載の医薬製剤を、１回１又は２滴、点眼投与することを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
  16. 　請求項１～１０のいずれか１記載の医薬製剤を、１日１回、１回１滴、点眼投与することを特徴とする、緑内障若しくは高眼圧症の治療または予防方法。
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