TWI598113B - 含有吡啶基胺基乙酸化合物的醫藥製劑 - Google Patents

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Description

含有吡啶基胺基乙酸化合物的醫藥製劑
本發明係有關含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之醫藥製劑。
(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯為下述式(1)表示之化合物 係專利文獻1中記載之龐大數量吡啶基胺基乙酸化合物之一。又，由於該等龐大數量之吡啶基胺基乙酸化合物具有EP2促效作用(專利文獻2)，期待具有眼壓下降作用，暗示可成為青光眼治療劑之可能性(專利文獻1)。又，專利文獻1及2所有記載內容援用作為本說明書之揭示。
惟，對於該等龐大數量吡啶基胺基乙酸化合物之何種化合物具有特別優越之眼壓下降作用，可作為青光眼之治療或預防劑均未具體記載，而該等化合物之含量對於眼壓下降作用賦予何種影響則完全未記載。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]美國專利申請公開第2012/0190852號說明書
[專利文獻2]美國專利申請公開第2011/0054172號說明書
本發明之課題為從龐大數目之吡啶基胺基乙酸化合物中發現何種化合物具有特別優越之眼壓下降作用，可成為青光眼或高眼壓症之治療或預防劑或眼壓下降劑，以及，發現之化合物以何種用法及/或用量投予病患(主要是人類)時可獲得有效之治療效果或預防效果。
本發明人等為了解決上述課題進行深入研究，結果發現(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽(以下，稱為「本化合物」)具有特別優越之眼壓下降作用，可作為青光眼或高眼壓症之治療或預防劑或眼壓下降劑。另，本化合物之含量於某一低程度之情況比含量高之情況顯示更優越之眼壓下降作用，另，令人驚訝的是發現對於人類，將本 化合物之含量為0.001至0.01%(w/v)者，尤其是0.001至0.003%(w/v)者以1日1次或2次，1次1或2滴點眼投予時，顯示特別優越之眼壓下降作用，以該等用法及/或用量使用時，可獲得有效之治療或預防效果，因而完成本發明。此處，「%(w/v)」係指點眼液100mL中含有之有效成分(此處為本化合物)或添加劑(界面活性劑等)之質量(g)。例如，本化合物0.01%(w/v)係指點眼液100mL中含有之本化合物之含量為0.01g。
亦即，本發明係有關以下所述者。
(1)一種用於治療或預防青光眼或高眼壓症之醫藥製劑，其特徵為含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.001至0.01%(w/v)。
(2)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.001至0.003%(w/v)。
(3)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0011至0.0030%(w/v)。
(4)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0011至0.0029%(w/v)。
(5)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基 胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0013至0.0027%(w/v)。
(6)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0015至0.0025%(w/v)。
(7)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)或0.0030%(w/v)。
(8)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)或0.0030%(w/v)。
(9)上述(1)所述之醫藥製劑，其中，該製劑含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、 0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)或0.0029%(w/v)。
(10)上述(1)至(9)中任何一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑之劑型為點眼劑。
(11)上述(1)至(10)中任何一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為人類用。
(12)上述(1)至(11)中任何一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1日1次或2次點眼投予使用。
(13)上述(1)至(12)中任何一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1次1或2滴點眼投予使用。
(14)上述(1)至(13)中任何一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1日1次點眼投予使用。
(15)上述(1)至(14)中任何一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1次1滴點眼投予使用。
(16)一種青光眼或高眼壓症之治療或預防方法，為將(1)至(11)中任何一項所述之醫藥製劑投予需要治療或預防青光眼或高眼壓症之病患。
(17)上述(16)所述之方法，其中，該上述投予為點眼投予。
(18)上述(16)或(17)所述之青光眼或高眼壓症之治療或預防方法，其中，該方法為以1日1次或2次點眼投予。
(19)上述(16)或(17)所述之青光眼或高眼壓症之治療或預防方法，其中，該方法為以1次1或2滴點眼投予。
(20)上述(16)或(17)所述之青光眼或高眼壓症之治療或預防方法，其中，該方法為以1日1次，1次1滴點眼投予。
本發明提供一種醫藥製劑，係含有上述(1)至(15)所述用量之本化合物，及/或依照用法投予，而對於病患，尤其是人類具有優越之眼壓下降作用，用於治療或預防青光眼或高眼壓症或降低眼壓之醫藥製劑。
本發明提供使用該醫藥製劑，用於治療或預防青光眼或高眼壓症之方法及用於降低眼壓之方法。
本發明另提供使用本化合物之方法，用於製造治療或預防青光眼或高眼壓症或降低眼壓之上述醫藥製劑。
以下，對於本發明之實施形態加以詳細說明。
本發明之青光眼或高眼壓症治療或預防劑或眼壓下降劑(以下，合併稱為「藥劑(medicament)」)中含有之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽，可根據美國專利申請公開第2012/0190852號說明書(專利公報1)中所述之方法，依照該技術領域中通常之方法等製造。
本發明之藥劑中含有之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯之鹽只要是藥理上容許之鹽即可，並無特別限制。具體而言，可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；或乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽等，較好可列舉鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
本發明之藥劑中含有之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽之含量只要在0.001至0.01%(w/v)之範圍內即可，並無特別限制。具體而言，其下限較好為0.001%(w/v)，更好為0.0011(w/v)，最好為0.0013%(w/v)，又以0.0015%(w/v)最佳。上限較好為0.01%(w/v)，更好為0.005%(w/v)，更好為0.003%(w/v)，最好為0.0029%(w/v)，最好為0.0027%(w/v)，又以0.0025%(w/v)最佳。更詳細而言，含量較好為0.001至0.005%(w/v)，更好為0.001至0.003%(w/v)，又更好為0.0011至0.0030%(w/v)，又以0.0011至0.0029%(w/v)特別好、以0.0013至0.0027%(w/v)更特別好、以0.0015至0.0025%(w/v)最佳。更具體而言，較好為0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、 0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)、0.0030%(w/v)、0.005%(w/v)、0.01%(w/v)。
又，含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯之鹽時，係指鹽遊離時(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯之含量在上述之範圍。
本發明之藥劑視需要可使用添加劑。添加劑可加入例如界面活性劑、緩衝劑、等張化劑、安定化劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添加物使用之界面活性劑。
界面活性劑之例可列舉聚氧乙烯蓖麻油(poly oxyethylene)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、維生素E TPGS、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。
更具體而言，聚氧乙烯蓖麻油可使用氧化乙烯之聚合數不同之種種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較好為5至100，更好為20至50，最好為30至40，又以35最佳。聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)之具體例可列舉聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等，最好為聚氧乙烯35蓖麻油。
作為聚氧乙烯硬化蓖麻油可使用氧化乙烯之聚合數不同之種種聚氧乙烯硬化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較好為10至100，更好為20至80，最好為40至70，又以60最佳。聚氧乙烯硬化蓖麻油之具體例可列舉聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等，最好為聚氧乙烯硬化蓖麻油60。
聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯可列舉聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨酸酯65等，最好為聚山梨酸酯80。
維生素E TPGS亦稱為生育醇聚乙二醇1000琥珀酸酯。
聚氧乙烯脂肪酸酯可列舉硬脂酸聚氧乙烯40等。
聚氧乙烯聚氧丙烯二醇可列舉聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
蔗糖脂肪酸酯可列舉蔗糖硬脂酸酯等。
本發明之藥劑中調配界面活性劑時，其含量可根據界面活性劑之種類等做適當調整。具體而言，下限較好為0.001%(w/v)，更好為0.01%(w/v)，更好為0.1%(w/v)，特別好為0.5%(w/v)，又以0.8%(w/v)最佳。上限較好為10%(w/v)，更好為5%(w/v)，又更好為4%(w/v)，特 別好為3%(w/v)，又以2%(w/v)最佳。更詳細而言，含量較好為0.001至10%(w/v)，更好為0.01至5%(w/v)，又更好為0.1至4%(w/v)，特別好為0.5至3%(w/v)，又以0.8至2%(w/v)最佳。
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添加物使用之緩衝劑。
緩衝劑之例可列舉磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺基丁三醇(trometamol)等。更具體而言，磷酸鹽可列舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，硼酸鹽可列舉硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，檸檬酸鹽可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等，乙酸鹽可列舉乙酸鈉、乙酸鉀等，碳酸鹽可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，酒石酸鹽可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。其中，較好為硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽。
本發明之藥劑中調配緩衝劑時，其含量可根據緩衝劑之種類等做適當調整，較好為0.001至10%(w/v)，更好為0.01至5%(w/v)，最好為0.1至3%(w/v)，又以0.2至2%(w/v)最佳。
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添加物使用之等張化劑。
等張化劑之例可列舉離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。
離子性等張化劑可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯 化鎂等，非離子性等張化劑可列舉甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。本發明之藥劑中調配等張化劑時，其含量可根據等張化劑之種類等做適當調整，較好為0.01至10%(w/v)，更好為0.02至7%(w/v)，更好為0.1至5%(w/v)，最好為0.5至4%(w/v)，又以0.8至3%(w/v)最佳。
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添加物使用之安定化劑。
安定化劑之例可列舉乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸檬酸鈉等，最好為乙二胺四乙酸二鈉。乙二胺四乙酸鈉亦可為水合物。本發明之藥劑中調配安定化劑時，其含量可根據安定化劑之種類等做適當調整，較好為0.001至1%(w/v)，更好為0.005至0.5%(w/v)，最好為0.01至0.1%(w/v)。
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添加物使用之防腐劑。
防腐劑之例可列舉氯化烷基二甲基苯甲基銨(Benzalkonium chloride)、溴化烷基二甲基苯甲基銨、氯化苯甲基乙氧銨(Benzethonium chloride)、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。本發明之藥劑中調配防腐劑時，其含量可根據防腐劑之種類等做適當調整，較好為0.0001至1%(w/v)，更好為0.0005至0.1%(w/v)，又更好為0.001至0.05%(w/v)，又以0.005至0.010%(w/v)最佳。
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添 加物使用之抗氧化劑。
抗氧化劑之例可列舉抗壞血酸、生育醇、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、異抗壞血酸鈉、没食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。本發明之藥劑中調配抗氧化劑時，其含量可根據抗氧化劑之種類等做適當調整，較好為0.0001至1%(w/v)，更好為0.0005至0.1%(w/v)，最好為0.001至0.05%(w/v)
本發明之藥劑可適當調配可作為醫藥品添加物使用之高分子量聚合物。
高分子量聚合物之例可列舉甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚乙二醇等。
本發明之藥劑中調配高分子量聚合物時，其含量可根據高分子量聚合物之種類等做適當調整，較好為0.001至5%(w/v)，更好為0.01至1%(w/v)，最好為0.1至0.5%(w/v)。
本發明藥劑之pH值較好為4.0至8.0，更好為4.5至7.5，特別好為5.0至7.0，最好為5.5至6.5。本發明之藥劑可添加例如鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等作為用於調整該pH值之pH值調整劑。
本發明之藥劑可放入以種種材料製造之容 器中保存。例如可使用聚乙烯製、聚丙烯製等之容器，從點眼之容易度(容器之硬度)或本化合物之安定性等之觀點而言，較好放入聚乙烯製之容器中保存。
本發明藥劑之劑型只要是可作為醫藥品使用者即可，並無特別限制。具體而言，可列舉點眼劑、眼科用注射劑、眼軟膏等，又以點眼劑較佳。該等藥劑之劑型可依照於該技術領域中通常之方法製造。又，本發明之藥劑為液劑時，其溶劑或分散劑較好為水。
本發明藥劑之一態樣為不含其他青光眼治療劑且不與其他青光眼治療劑併用。
本發明之藥劑亦可含有1種或複數種，較好1至3種，更好1或2種之其他青光眼或高眼壓症治療劑或眼壓下降劑，其他之青光眼治療劑並無特別限制。具體而言，較好為市售或開發中之青光眼治療劑等，更好為市售之青光眼治療劑等，又以與本化合物作用機序不同之市售青光眼治療劑等更佳。更具體而言，可列舉非選擇性交感神經促效藥、α2受體促效藥、α1受體阻斷藥、β受體阻斷藥、副交感神經促效藥、碳酸脫水酶抑制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等。
非選擇性交感神經促效藥之具體例可列舉地匹福林(Dipivefrine)，α2受體促效藥之具體例可列舉溴莫尼定(Brimonidine)、亞泊可尼定(Apraclonidine)，α1受體阻斷藥之具體例可列舉布那唑嗪(Bunazosin)，β受體阻斷藥之具體例可列舉第莫洛(Timolol)、苯呋諾洛(Befunolol)、卡替洛 (Carteolol)、尼普地洛(Nipradilol)、倍他索洛(Betaxolol)、左旋布諾洛(Levobunolol)、美替帕諾洛(Metipranolol)，副交感神經促效藥之具體例可列舉毛果芸香(Pilocarpine)，碳酸脫水酶抑制劑之具體例可列舉多佐胺(Dorzolamide)、布林唑胺(Brinzolamide)、乙醯偶氮胺(Acetazolamide)，前列腺素類之具體例可列舉拉坦前列腺素(Latanoprost)、異丙烏諾前列酮(Isopropyl Unoprostone)、百瑪前列腺素(Bimatoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)，Rho激酶抑制劑之具體例可列舉利葩舒迪(Ripasudil)。
本發明藥劑之用法只要能充分發揮所期待藥效之用法即可，並無特別限制，可根據疾病之症狀、病患之年齡或體重、藥劑之劑型等適當選擇。
具體而言，以1次量1至5滴，較好1至3滴，更好1至2滴，最好1滴，並以1日1至4次，較好1日1至3次，更好1日1至2次，最好1日1次，每日至每1週間點眼投予。較好1日1次1滴，每日點眼投予。此處，1滴通常約0.01至約0.1mL，較好約0.015至約0.07mL，更好約0.02至約0.05mL，最好約0.03mL。
本發明之藥劑係指治療或預防劑，更具體而言，係指青光眼治療或預防劑、高眼壓症治療或預防劑或眼壓下降劑。
本發明中之青光眼可列舉原發性隅角開放性青光眼、續發性隅角開放性青光眼、正常眼壓青光眼、房水產生過多青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼、續發性隅角閉鎖性 青光眼、高原形虹膜(plateau iris)青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇性青光眼、脫屑型青光眼、澱粉樣青光眼、血管新生青光眼、惡性青光眼、水晶體之囊性青光眼、高原形虹膜症候群(plateau iris syndrome)等，較好可列舉原發性隅角開放性青光眼、正常眼壓青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼，尤其是，本發明之醫藥製劑對於原發性隅角開放性青光眼有效。
[實施例]
以下，呈示製劑例及臨床試驗結果，惟，該等為用於更充分理解本發明之例，本發明不只限於該範圍。
製劑例
以下，表示本發明藥劑中代表性之製劑例。又，於下述製劑例中，各成分之調配量為製劑100mL中之含量。本化合物A係指(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
[製劑例1] 點眼劑(100mL中)
[製劑例2] 點眼劑(100mL中)
[製劑例3] 點眼劑(100mL中)
精製水 適量
又，於上述製劑例1至3中，將本化合物A及/或添加劑之種類及/或調配量適當調整，可獲得所期待之藥劑。
1.臨床試驗(1) 1-1.點眼劑之製造
製造表1表示之點眼劑1至2及安慰劑點眼劑。
1-2.試驗方法
以原發性隅角開放性青光眼病患(人類，26人)或高眼壓症病患(人類，18人)為對象，將點眼劑1、2或安慰劑點眼劑以1日1次1滴(約0.03mL)，每日兩眼點眼，點4星期。
1-3.試驗結果及考察
從最終點眼起經過16小時後，算出點眼劑1及2從點眼開始前(基線)之平均眼壓變化(mmHg)與安慰劑點眼劑同平均眼壓變化之差。結果表示於表2。
從表2明瞭，點眼劑1(0.003%)及點眼劑2(0.01%)都顯示眼壓下降作用，惟，本化合物A之含量為0.003%(w/v)時，顯示更優越之眼壓下降作用。與業者預想相反，本化合物A之含量大幅減少者顯示更高之眼壓下降作用。
2.臨床試驗(2) 2-1.點眼劑之製造
製造表3表示之點眼劑3至6及安慰劑點眼劑。惟，由於點眼劑3係本化合物A為0.0003%(w/v)者，係本發明之參考例。
2-2.試驗方法
以原發性隅角開放性青光眼病患(人類，37人)或高眼壓症病患(人類，39人)為對象，將點眼劑3至6或安慰劑點眼劑以1日1次1滴(約0.03mL)，每日兩眼點眼，點4星期。
2-3.試驗結果及考察
從最終點眼起經過16小時後算出點眼劑3至6從點眼開始前(基線)之平均眼壓變化(mmHg)與安慰劑點眼劑同平均眼壓變化之差。結果表示於表4。
從表4明瞭，點眼劑4至6都顯示比點眼劑3更高之眼壓下降作用。因此，如點眼劑4至6，本化合物A之含量為0.001至0.003%(w/v)時顯示特別優越之眼壓下降作用。又，關於副作用之點，作為醫藥品亦為可充分被容許者。

Claims (13)

  1. 一種用於治療或預防青光眼或高眼壓症之醫藥製劑，其特徵為：含有0.001至0.003%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0011至0.0030%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0011至0.0029%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0013至0.0027%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0015至0.0025%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016 %(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)或0.0030%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)、0.0029%(w/v)或0.0030%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為含有0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、0.0019%(w/v)、0.0020%(w/v)、0.0021%(w/v)、0.0022%(w/v)、0.0023%(w/v)、0.0024%(w/v)、0.0025%(w/v)、0.0026%(w/v)、0.0027%(w/v)、0.0028%(w/v)或0.0029%(w/v)之(6-{[4-(吡唑-1-基)苯甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽者。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之醫藥製劑，其中，該製劑之劑型為點眼劑者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1日1次或2次點眼投予使用者。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1次1或2滴點眼投予使用者。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥製劑，其中，該製劑為以1日1次，1次1滴點眼投予使用者。
  13. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之醫藥製劑的用途，係用於製造治療或預防青光眼或高眼壓症之藥劑。
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