JPH11269068A - 翼状片の進行および術後の再発抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 翼状片組織の増殖抑制作用を有し、翼状片の
進行および術後の再発抑制剤として有用な医薬品組成物
を提供する。 【解決手段】 【化１】 （Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，ハロゲン，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６はＨ，水酸基，アルキル，アルコ
キシ，カルボキシル，アルコキシカルボニル、ＲはＨ，
アルキル、環Ａはベンゼン環，シクロヘキサン環）で表
されるテトラ又はデカヒドロキノリンカルボン酸誘導体
又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として
含有することを特徴とする医薬品組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は翼状片の進行および
術後の再発抑制剤として有用な医薬品組成物に関するも
のである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４、Ｒ^５
およびＲ^６は同じでも異なっていてもよく、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキ
シル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒは
水素原子または低級アルキル基であり、環Ａはベンゼン
環またはシクロヘキサン環を表す）で表されるテトラ又
はヒドロキノリンカルボン酸誘導体またはそれらの薬理
学的に許容される塩を有効成分として含有することを特
徴とする翼状片の進行および術後の再発抑制剤に関する
ものである。

【０００５】

【従来の技術】翼状片とは、例えば、紫外線、乾燥、高
温、冷気、塵埃等の外界からの刺激により、肥厚、充血
した結膜が角膜に三角形に侵入することにより発症する
眼疾患であり、特に翼状片は瞼裂に沿った鼻側の角膜に
多く認められ、結膜から角膜頂点に向かって徐々に進行
し、瞳孔領にかかると視力障害を招く。しかしながら、
現在翼状片の進行を抑制し確実に奏効する治療薬剤はな
く、翼状片治療としては、翼状片組織を切除する等の外
科的手術が専ら行われている。

【０００６】また、翼状片手術において、術後に約３０
〜５０％と非常に高い頻度で翼状片が再発することが重
大な問題点として指摘されており、翼状片の治療分野に
おいて、翼状片の再発を抑制する物質を模索すべく鋭意
研究が活発に行われている。これまで、例えば、マイト
マイシン等の抗腫瘍剤で有効性が確認されているが、強
膜軟化症等の重篤な副作用の問題が懸念されており〔例
えば、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ，Ｖｏｌ．
２６，ｐｐ１３５〜１３７（１９９４）〕、臨床的には
満足できるものではない。その他、ストロンチウム９０
を用いたβ線照射が翼状片術後の再発抑制に有効である
ことが報告されているが、白内障等の障害が指摘されて
いる〔例えば、眼科，Ｖｏｌ．２４，ｐｐ９１７〜９２
３（１９８２）〕。それ故、効果的な翼状片の治療薬お
よび術後の再発抑制薬の開発が大いに待望されている。

【０００７】前記一般式（Ｉ）で表されるテトラ又はデ
カヒドロキノリンカルボン酸誘導体が翼状片の進行およ
び術後の再発を抑制する効果を有することは何ら開示さ
れておらず、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラ又はデ
カヒドロキノリンカルボン酸誘導体が翼状片の進行およ
び術後の再発抑制剤として有用であることは全く知られ
ていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、翼状片組織
の増殖を阻害する効果を有し、翼状片の進行および術後
の再発を顕著に抑制する薬剤を提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは翼状片組織
の増殖に対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭
意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラ又
はデカヒドロキノリンカルボン酸誘導体が翼状片組織の
増殖を顕著に阻害する作用を有することを見出し、翼状
片の進行および術後の再発抑制剤として極めて有用であ
るという知見を得、本発明をなすに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４、Ｒ^５
およびＲ^６は同じでも異なっていてもよく、水素原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキ
シル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒは
水素原子または低級アルキル基であり、環Ａはベンゼン
環またはシクロヘキサン環を表す）で表されるテトラ又
はデカヒドロキノリンカルボン酸誘導体またはそれらの
薬理学的に許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とする翼状片の進行および術後の再発抑制剤に関
するものである。

【００１３】ここで、本発明の前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物において、低級アルキル基とは、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をい
う。アラルキル基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳
香族炭化水素基で置換された前記低級アルキル基をい
い、シクロアルキル基とは３〜７員環の環状アルキル基
をいい、シクロアルキルアルコキシ基とは前記シクロア
ルキル基で置換された前記低級アルコキシ基をいう。ま
た、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子をいい、低級アシル基とは、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基等の直鎖状または枝分
かれ状のアルキル基を有する炭素数２〜７のアルキルカ
ルボニル基をいう。

【００１４】本発明者らは、ヒト翼状片組織由来細胞を
用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞増殖阻害作用確認試験に
おいて、前記一般式（Ｉ）で表されるテトラまたはデカ
ヒドロキノリンカルボン酸誘導体が顕著に翼状片組織の
増殖を抑制することを確認した。

【００１５】このように、前記一般式（Ｉ）で表される
テトラ又はデカヒドロキノリンカルボン酸誘導体は優れ
たヒト翼状片組織由来細胞の増殖抑制効果を有するもの
であり、翼状片の進行および術後の再発抑制剤として極
めて有用な化合物である。

【００１６】従って、前記一般式（Ｉ）で表されるテト
ラ又はデカヒドロキノリンカルボン酸誘導体またはその
薬理学的に許容される塩を有効成分として用いることに
より、翼状片の進行および術後の再発抑制剤として有用
な医薬品組成物を製造することができる。

【００１７】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式

【００１８】

【化４】

【００１９】（式中のＲ^１０は水素原子、ハロゲン原
子、保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオ
キシ基、低級アシル基、保護基を有するモノ低級アルキ
ル置換アミノ基、ジ低級アルキル置換アミノ基または低
級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は前
記と同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体または
その酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体
と、式

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中の環Ａ、Ｒ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物とを、不活
性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、脱水剤または
縮合剤の存在下または非存在下に反応させた後、所望に
応じ、エステル基を加水分解した後、必要に応じ、保護
基を除去することにより製造することができる。

【００２２】前記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
て光学活性体は、例えば、前述した方法により得られた
異性体混合物を常法に従いカラムクロマトグラフィー、
分別再結晶等を行い分離するか、原料物質として相当す
る光学活性体を使用して同様に反応させることにより製
造することができる。

【００２３】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の
方法またはそれと類似の方法により製造することができ
る。

【００２４】前記一般式（Ｉ）で表されるテトラ又はデ
カヒドロキノリンカルボン酸誘導体は、常法により、そ
の薬理学的に許容される塩とすることができる。このよ
うな塩としては、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン等の
有機アミン、アミノ酸との塩を挙げることができる。

【００２５】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される
溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００２６】前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、
不飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在する
が、本発明においてはシス体（Ｚ体）の化合物またはト
ランス体（Ｅ体）の化合物のいずれの化合物を使用して
もよい。本発明においてはトランス体（Ｅ体）の方が好
ましい。

【００２７】前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、
最低１個の不斉炭素原子が存在するため、少なくとも２
種類の光学異性体が存在するが、本発明はすべての光学
異性体およびそれらの光学異性体の混合物を包含するも
のである。

【００２８】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、経口的に投与してもよいが、点眼剤、眼軟膏剤
等による局所投与が好ましい。

【００２９】点眼剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表
される化合物またはその薬理学的に許容される塩を適量
の滅菌精製水に適宜界面活性剤を添加した後、加熱溶解
し、次いで必要に応じ、溶解補助剤、保存剤、安定化
剤、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、粘稠化剤などの慣
用の医薬品添加物を適宜加えることにより製造すること
ができる。

【００３０】眼軟膏剤は、例えば、一般的に眼軟膏剤に
用いられる基剤を用いて適宜調製することができる。ま
た、可逆性熱ゲル化水性医薬品として使用することもで
きる。

【００３１】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は
患者の年齢、疾患および治療の程度等により適宜決定さ
れ、治癒効果が発揮できる適当な濃度に設定すればよい
が、例えば、点眼の場合、好ましくは０．００１〜２重
量％に調製した点眼剤を、１日１〜数回、１回当たり１
〜数滴点眼する。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例およ
び実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容
に限定されるものではない。

【００３３】

【実施例】参考例１ （Ｅ）− ３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド ３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０ｇ）及び
塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１００ｍｌ）
溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を
加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣にヘキサンを加えた後、不溶物をろ取し、
（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（１０．３ｇ）を得た。

【００３４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７（ｓ，
３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００３５】参考例２ １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸 キナルジン酸（２００ｍｇ）及び５％白金炭素粉末（１
０ｍｇ）にメタノール（３ｍｌ）を加え、水素雰囲気下
室温常圧で５時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減
圧濃縮し、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−カルボン酸（２０５ｍｇ）を得た。

【００３６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．６５−
２．９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，
４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ）

【００３７】参考例３ １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチル塩酸塩 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸（２．０１ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に塩化
チオニル（４．１ｍｌ）を加え、８０℃で９０分間加熱
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（２．
４０ｇ）を得た。

【００３８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．９−２．８（ｍ，４Ｈ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．８−７．０（ｍ，２Ｈ）

【００３９】参考例４ デカヒドロキノリン−２−カルボン酸酢酸塩 キナルジン酸（１．０ｇ）及び５％白金炭素粉末（３８
０ｍｇ）に酢酸（１０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温
常圧で２日間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃
縮し、デカヒドロキノリン−２−カルボン酸酢酸塩
（１．０５ｇ）を得た。

【００４０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：０．９−２．８（ｍ，１３Ｈ），３．４−
３．７（ｍ，２Ｈ）

【００４１】参考例５ デカヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 デカヒドロキノリン−２−カルボン酸酢酸塩（１．３
ｇ）に飽和塩化水素ガスメタノール（１０ｍｌ）溶液を
加え、１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、デ
カヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１．
３２ｇ）を得た。

【００４２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：０．９−２．８（ｍ，１４Ｈ），３．７７
（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（ｍ，１Ｈ）

【００４３】実施例１ （Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチル（化合物１） （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（２５８ｍｇ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（２２９ｍｇ）にピ
リジン（３ｍｌ）を加え、１２５℃で３時間加熱撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した
後、２規定塩酸、重曹水及び水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去
し、（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
カルボン酸メチル（２８９ｍｇ）を得た。

【００４４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
６−６．８（ｍ，４Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３
Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００４５】実施例２ 実施例１と同様にして、以下の化合物を得た。

【００４６】（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシ
シンナモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２，３−ジカルボン酸ジメチル（化合物２）

【００４７】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．１−３．４（ｍ，３Ｈ），３．５９
（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，
６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７８
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３
（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【００４８】（Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシシンナ
モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２，３−ジカルボン酸ジメチル（化合物３）

【００４９】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．０５−３．４（ｍ，３Ｈ），３．５９
（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，
３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．
３（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【００５０】実施例３ （Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸（化合物４） １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メ
チル（２４７ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に２規
定水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ）を加え室温で
２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に２規定塩
酸（０．９ｍｌ）を加え、析出結晶をろ取した後、水及
びジエチルエーテルで洗浄し、（Ｅ）−１−（３，４，
５−トリメトキシシンナモイル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１４８ｍｇ）を
得た。

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．４−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），４．８−５．０
（ｍ，１Ｈ），６．７−７．３（ｍ，７Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．４−１２．８
（ｂｒ，１Ｈ）

【００５２】実施例４ 実施例３と同様にして、以下の化合物を得た。 （Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２，３
−ジカルボン酸（化合物５）

【００５３】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．６−３．１（ｍ，３Ｈ），３．６７
（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），５．４−５．６
５（ｍ，１Ｈ），６．７−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．
５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．８−１
３．１（ｂｒ，２Ｈ）

【００５４】（Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシシンナ
モイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２，３−ジカルボン酸（化合物６）

【００５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．６−３．１（ｍ，３Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６−７．４（ｍ，８
Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１
２．７−１３．２（ｂｒ，２Ｈ）

【００５６】実施例５ （Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシシンナモイル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン
酸（化合物７） （Ｅ）−３，４−ジメトキシケイ皮酸クロリド（２３４
ｍｇ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−カルボン酸（１８３ｍｇ）にピリジン（５ｍｌ）を加
え、１２５℃で３時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、２規定塩酸及び水
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去した後、残渣を薄層クロマトグラフ
ィーで精製し、（Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシシン
ナモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
２−カルボン酸（１０５ｍｇ）を得た。

【００５７】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．０−２．９（ｍ，４Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．０−５．２
（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８
９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．３
（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ）

【００５８】実施例６ （Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）デカヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル（化合
物８） （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（５００ｍｇ）及びデカヒドロキノリン−２−カルボン
酸メチル塩酸塩（４５１ｍｇ）にピリジン（５ｍｌ）を
加え、１２５℃で５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２規定塩酸、重曹水
及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去し、（Ｅ）−１−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイル）デカヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸メチル（４２０ｍｇ）を得た。

【００５９】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．２−２．６（ｍ，１３Ｈ），３．７１
（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，
６Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，１Ｈ），５．４９
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６−６．８５
（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．３Πｚ，１
Ｈ）

【００６０】実施例７ （Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）デカヒドロキノリン−２−カルボン酸（化合物９） （Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ル）デカヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル（３５
６ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に２規定水酸化ナ
トリウム水溶液（３．３ｍｌ）を加え、室温で１８時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に２規定塩酸
（３．３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に濃縮し、（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキ
シシンナモイル）デカヒドロキノリン−２−カルボン酸
（２８２ｍｇ）を得た。

【００６１】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．１−２．５（ｍ，１３Ｈ），３．９０
（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），４．０−４．１
５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）

【００６２】実施例８ （Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシシンナモイル）デカ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸（化合物１０） （Ｅ）−３，４−ジメトキシケイ皮酸クロリド（１２５
ｍｇ）およびデカヒドロキノリン−２−カルボン酸（１
００ｍｇ）にピリジン（１ｍｌ）を加え、１２５℃で２
時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解した後、２規定塩酸及び水で洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去した後、残渣を薄層クロマトグラフィーで精製し、
（Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシシンナモイル）デカ
ヒドロキノリン−２−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。

【００６３】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．２−２．８（ｍ，１３Ｈ），３．８−
４．０（ｍ，７Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，
１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）

【００６４】実施例９ 翼状片組織由来細胞の増殖阻害作用確認試験 翼状片組織由来細胞の培養 ヒト翼状片組織を細切し培養皿に付着させ、１０％のウ
シ胎児血清（ＦＢＳ）含有Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏ
ｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥ
Ｍ）中、５％炭酸ガス−９５％気相下、３７℃で培養し
た。組織から細胞が遊走・増殖した時点で培養液を除
き、リン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ（−））を静か
に加えて細胞を洗浄した。次にそのＰＢＳ（−）を除
き、０．０２％のＥＤＴＡを含有した０．２５％トリプ
シン溶液を適宜加えて、位相差顕微鏡にて細胞の状態を
観察した。細胞が円球化しつつある状態で、１０％ＦＢ
Ｓ含有ＤＭＥＭをトリプシン溶液に等量加え、トリプシ
ンの作用を止めた。先の細いパスツールピペットにてピ
ペッティングを行い、細胞を培養プレートより剥がし
た。細胞浮遊液をスピッツ管に移し、培地を加えてパス
ツールピペットにて激しく２０回程ピペッティングを行
い、１００〜１１０Ｇで１分間遠心した。上清を捨て、
新しい培地を加え、パスツールピペットにてピペッティ
ングを行い、翼状片組織由来細胞浮遊液を作製した。さ
らに、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中で前記と同様に継代
培養して細胞浮遊液を調製し実験に供した。

【００６５】供試薬物の調製 供試薬物はすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に
溶解し、最終濃度が所定濃度になるように培地で希釈し
て調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。

【００６６】実験操作 ９６穴プレート（Ｔｏｙｏｂｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎ
ｇ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）に各穴細胞浮遊液２００μｌ
を添加し、３７℃、５％炭酸ガス−９５％気相下で培養
した。培養１日後に培養液を各種濃度の供試薬物を含有
する培地２００μｌに交換して培養した。さらに３日間
培養後、細胞増殖測定用試薬Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅを
各穴２０μｌ添加して更に４時間培養し、イムノリーダ
ーにて６２０ｎｍおよび５４０ｎｍの吸光度を測定し細
胞数を算出した。尚、供試薬物の増殖抑制活性は無処置
群に対し、５０％阻害を示す濃度（ＩＣ_５０）で表し
た。

【００６７】結果 以下の表１に示されるように、前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物は翼状片組織由来細胞の増殖を顕著に抑制し
た。

【００６８】

【表１】

【００６９】実施例１０ 急性毒性試験 雄性ＩＣＲ系マウスを１群４〜５匹として４時間絶食
後、５％エタノール−１０％アラビアゴム水溶液に懸濁
した（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
カルボン酸を３００または１０００ｍｇ／ｋｇの用量で
経口投与した。その結果、投与２４時間後、全投与群に
おいて死亡例は認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 布袋 之彦 長野県南安曇郡穂高町大字有明2105−387 コーポ山地205号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
   キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
   はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基ま
   たはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６
   は同じでも異なっていてもよく、水素原子、水酸基、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基また
   は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒは水素原子ま
   たは低級アルキル基であり、環Ａはベンゼン環またはシ
   クロヘキサン環を表す）で表されるテトラ又はデカヒド
   ロキノリンカルボン酸誘導体またはそれらの薬理学的に
   許容される塩を有効成分として含有することを特徴とす
   る翼状片の進行および術後の再発抑制剤。