NO793578L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivaterInfo
- Publication number
- NO793578L NO793578L NO793578A NO793578A NO793578L NO 793578 L NO793578 L NO 793578L NO 793578 A NO793578 A NO 793578A NO 793578 A NO793578 A NO 793578A NO 793578 L NO793578 L NO 793578L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- formula
- isomer
- methyl
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 TRIPHENYL ALKENE DERIVATIVES Chemical class 0.000 title description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000001344 alkene derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJGFNNXYKMSCCU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(Cl)=O PJGFNNXYKMSCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFIMWLBHXWBHBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-propylhydrazine Chemical compound CCCNNC BFIMWLBHXWBHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046943 Vaginal ulceration Diseases 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical compound [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk
aktive trifenylalkendérivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av trifenylalkendérivater som er i besittelse av anti-østrogen aktivitet.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et alkenderivat med formelen:
1 2 hvor R er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal og R er 12
et lavere alkylradikal, eller R. og R er bundet sammen med det tilstøtende nitrogenatom for å danne et heterocyklisk radikal;
3
n er 2, 3, 4, 5 eller 6; R er et halogenatom eller et lavere
4
alkylradikal; R er et hydrogen- eller halogenatom, eller et hydroksy- eller lavere alkyl- eller lavere alkoksyradikal, eller er et buta-1,3-dienylradikal slik at det sammen med benzenringen 4 5 danner et naftylradikal, eller R har formelen -OCOR ; og R 5 er et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer eller et alkoksyalkylradikal med 2 til 10 karbonatomer, eller R5 har formelen
6 hvor m er. 0, 1, 2, 3 eller 4, hvor R . er et hydrogen- eller halogenatom eller et cyano-, lavere alkyl- eller lavere alkoksy-5 7 radikal hvor p er 1, 2 eller 3; eller R har formelen -NHR , 7 7 hvor R er et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer eller R har formelen
hvor m, p og R<6>har de ovenfor angitte betydninger;
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Det ér klart at en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i form av en cis- eller trans-isomer hvor betegnelsen cis eller trans refererer til de relative stillinger av acyloksyfenylradikalet og fenylradikalet som bærer gruppen R 4, i forhold til dobbeltbindingen. Cis- og trans-isomerene kan skilles fra hverandre ved hjelp av de magnetiske resonans-signaler for protonene i -OCI^-gruppen i -0(CH2)nNR 1 R 2-sidekjeden, idet '" signalene for disse protoner i cis-isomeren oppnåes ved én lavere
felt-verdi enn for protonene i den tilsvarende trans-isomer. Denne oppfinnelse omfatter fremstilling av både cis- og trans-isomerer og blandinger derav som er i besittelse av de ovennevnte egenskaper, idet det er vanlig kjent hvordan man skal separere cis- og trans-isomerer og hvordan man skal bestemme deres anti-. østrogene og Østrogene aktivitet.
En særlig egnet betydning for R"<*>", R^, R"^, R^ eller R^ når den er et lavere alkylradikal, er for eksempel et alkylradikal med 1-4 karbonatomer så som et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl- eller butyl-radikal.
En særlig egnet betydning for R 1 og R 2når de er bundet sammen med det tilstøtende nitrogenatom for å danne et heterocyklisk radikal, er for eksempel et 5- eller 6-leddet, nitrogen-holdig heterocyklisk radikal som eventuelt inneholder et oksygen-eller svovelåtom som et hetero-atom nummer to, f.eks. et pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoradikal.
En særlig egnet betydning for R 3 , R<4>eller R nåor den er et halogenatom, er for eksempel et fluor-, klor- eller bromatora.
En særlig egnet betydning for R 4 eller R 6 når den er et lavere alkoksyradikal, er for eksempel et alkoksyradikal med 1-4 karbonatomer så som et metoksy- eller etoksyradikal.
En særlig egnet betydning for R 5 nåor den er et alkyl-eller alkoksyalkylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, isopropyl-, heksyl-, decyl- eller metoksymetylradikal.
Et særlig egnet salt er for eksempel et hydroklorid, sulfat, fosfat, acetat, tartrat eller citrat.
En foretrukket forbindelse med formel I er en slik for-12
bindelse hvor R og R begge: er det samme lavere alkylradikal, fortrinnsvis, et metyl- eller etylradikal og særlig et metyl-radikal, R 3 er et lavere alkylradikal, fortrinnsvis et metyl-, etyl- eller n-propylradikal og spesielt et etylradikal,. R4 er hydrogen eller et halogenatom eller et lavere alkyl- eller lavere alkoksyradikal, fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom eller et metyl-, etyl- eller metoksyradikal, og særlig et slikt radikal i 4-stilling, R 5 er et metyl-, etyl-, isopropyl-, t-butyl-, metoksymetyi-, fenyl-, 2-tolyl-, 4-tolyl-, 2-etylfenyl-, 2-klorfenyl-, 3-klorfenyl-, 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metoksyfenyl-, 4-cyanofenyl-, benzyl-, metylamino-, propylamin<p->eller anilino-radikal, og n er 2, 3, 4 eller 5, fortrinnsvis 2, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. Generelt er trans-isomerene mer aktive enn de tilsvarende cis-isomerer.
Spesielle forbindelser er beskrevet i eksemplene, og foretrukne forbindelser er 1-(p-Æ-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-acetoksyfenyl-2-p-tolylbut-l-en, 1- (p-/J-dimétylaminoetoksy-fenyl)-trans-l-p-acetoksyfenyl-2-fenylbut.-l-en, l-(p-/3-dimetyl-aminoetoksyfenyl) -trans-l-p-benzoyioksyfenyl-^2-f enylbut-l-en, 1- (p-jS^dimétylaminoétoksyfenyl) -trans-l-p-propionyloksyf enyl-2-fenylbut-l-en, 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-acetoksy-fenyl-2-p-etyl-fenylbut-l-eh og 1-(p-/3-dimetylaminoetdksyfenyl)-trans-l-p-benzoyloksyfenyl-2-p-tolylbut-l-en.
En forbindelse med formel I kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved at et alkenderivat med formelen:
12 3 4
hvor R , R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger (hvilke alkenderivate.r hovedsakelig er beskrevet i europeisk . spesifikasjon nr. 0.002.097 eller er ellers kjente forbindelser eller kan erholdes ved fremgangsmåter analoge med dem som er
beskrevet i nevnte spesifikasjon), acyleres med et acylerende derivat erholdt fra en syre med formelen R COOH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller, når R har formelen -NHR 7 , - omsettes med et isocyanat med formelen-R 7NCO.
Et egnet acylerende derivat er for eksempel et acylklorid eller et syreanhydrid.
Alternativt kan en alkanol med formelen:
1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, dehydratiseres med en syre, f.eks. saltsyre, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en temperatur fra 20°C til 80°C.
Det således erholdte alkenderivat kan være i form av en blanding av cis- og trans-isomerene. Eventuelt kan de enkelte isomerer erholdes ved fraksjonert krystallisasjon av blandingen eller ved kromatografi.
Utgangsmaterialet med formel III kan erholdes ved acyler-ing med et acylerende derivat, f.eks. et acylklorid eller syre-5 5 anhydrid, erholdt fra en syre med formelen R COOH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, av den tilsvarende hydroksy-forbindelse (hvilke hydroksyforbindelser hovedsakelig er beskrevet i europeisk spesifikasjon nr. 0.002.097 eller er kjente forbindelser eller kan erholdes ved fremgangsmåter analoge med de kjente eller de som er beskrevet; i nevnte spesifikasjon).
Et alkenderivat med formel I i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
Den anti-østr<q>gene aktivitet hos en forbindelse med formel I er påvist ved dens evne til å hindre implantering av et befruktet egg ved oral administrering til rotter på graviditetens 4. dag. Ved denne undersøkelse viste hver. av forbindelsene en betydelig aktivitet ved en dose på 0,2 mg/kg, og en foretrukket forbindelse viste aktivitet ved en dose på 0,01 mg/kg; slik at forbindelsen er vesentlig mer aktiv enn tamoxifen. Anti-Østrogen aktivitet Kan ogpå påvis.eo va<3 hemning av øøtradiol-fremkalt vaginal «orndannelse hos ovariektoaiserts rottor, og ved: hemning av livmor-veksten ved administrering samtidig nied et østrogen til tsmodne huna-rotfcer.
Den svakefSstrogene aktivitet av©a forbindelse mets formel I er påvict ved dens virkning til å freæbrlnge horndannedo vaginaibelegg i steriliserte rotter når åen administreres oralt
en gang daglig i 3 dager. Ved Sanne prøve viste hver av forbindelsene $Setrog<3is -aktivitet først ved ©n dose soa var vesentlig høyere enn ftva som var nødvendig £c;c å freiakalle an t i -Øts trog ene virkninger*
En forbindelse æd de ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaper er verdifull til behandling av 4e sanaaa tilstander hvoi' tasaoxifen er gvmatxg, spesielt ved bohsadling av anoyula-toriek nfruktbarhet eg ved behandling av bryst-tutaorer.
VOd anvendelse for å fremkalle en anti-Østregen virkning i varmblodige dyr, er en typisk daglig doso fra 0,05 til 1 sag Ag administrert oralt eller veå injeksjon. Hos mennesker svaror dette til en oral dose på fra 5 til SO mg/dag, Tamosifen har vært administrert oralt i dosar frå 20 til 80 mg/dag for behandling av anov&latoriate ufruktbarhet, og i doser fra 10 til 40 mg/ dag for behandling av bryst-tusorer- Ek tilsvarende mengde er pas sends for administrering av en forbindelse med fomaol I, mest hensiktsmessig i fora av et farmasøytisk preparat.
Et farmasøytisk preparat kan inaeholdo: on forbindelse med formal 1 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav sammen ras>d ot f&rmasø^iiiek godfcagbart fortynningaaiddoi aller bæremMdel. Preparatet ~ kan. vsaro i en form so© or egnet for oral ollar parenteral adiain i atrsring. En tablett «aller kapsel er en særlig egnet form for oral administrering, og ot slikt preparat kan £rOtastilies vod vanlige metoder og inneholde vartlige. hj elpo-étoffor. En tablett kan «åle&es inneholda fortynningssaidlex,
f .eks, en mann i tol oller maiast ivelse, oppspalte ingsiaidier så eora fålginsyre, binfiosiidier så som ©etyleslltalose, og smøremidler så aomB>agnesiumstearafc.
Et preparat f or oral administrering kan henssiktsmoBsig inneholdes fra S til 50 osg av en forbindelse ised formel I, fortrinnsvis 5 til 20 mg*
De føigondo eksempler skal tjene til å illustroro oppfinnelsen ytterligere»
Eksempel 1 -
En blanding av l-(p-iS-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-fenylbut-l-en (1,0 g), eddiksyreanhydrid (25 ml) og vannfritt natriumacetat (0,5 g) oppvarmes under til- : bakeløpskjØling i 30 minutter, avkjøles og helles i isvann. Blandingen gjøres alkalisk med vandig ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørres, inndampes til tørrhet, og residuet krystalliseres fra petroleter (k.p. 80-l00°C). Man får således 1-(p-j3-dimet<y>laminoet6ksyfenyl)-trans-l-p-acetoksy-fenyl-2-fenylbut-l-en, sm.p. 108-110°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas under anvendelse av det:passende but-l-en-derivat og det passende syreanhydrid, og
o o 12
man får således forbindelsene med formel I (hvor R og R begge er
3
metyl, n er 2 og R er etyl) beskrevet i følgende tabell:
Eksempel 2
Benzoylklorid (0,3 ral) settes til en avkjølt oppløsning
av 1- (p-/3-dimetylaminoetoksyf enyl) -trans-l-p-hydroksyf enyl-2-fenylbut-l-en (0,4 g) i pyridin (3 ml), og blandingen holdes ved 0°C i 17 timer og.helles derefter i vann. Blandingen' ekstraheres med eter, og ekstrakten tørres bg inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i petroleter (k>.p. 80-100°C) , og oppløsningen inndampes langsomt. Residuet krystalliserer og består av 1-(p-Ø-dimetyl-aminoetoksyfenyl)-trans-l-p-benzoyloksyfenyl-2-fénylbut-l-en,
sm.p. 96-98°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas under anvendelse av det passende acylklorid og det passende 1-p-dialkylaminoalkoksy-1-p-hydroksyfenyl-2-fenylalk-l-en-derivat som utgangsmaterialer, og man får således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell: 12
Tabell 1;Forbindelser med formel I hvor R og R begge er metyl,
3 4
n er 2, R er etyl og R er hydrogen:
Tabell 2: Forbindelser med formel I hvor n er 2 og R<5>er usubstituert fenyl:
Eksempel 3
En oppløsning, av 1-(p~/3-dimetylaminoetoksyf enyl)-trans-1-p-hydroksyfenyl-2-fenylbut-l-en (0,77 g) i tetrahydrofuran (15 ml) settes til ehorarørt suspensjon av natriumhydrid (0,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 30 minutter. Oppløsningen fjernes med pipette, fra overskudd av natriumhydrid, og til denne oppløsning settes en oppløsning av 2-etylbenzoylklorid (0,45 g) i tetrahydrofuran (3 ml) . Blandingen omrøres ved laboratorietemperatur i 15 minutter, dietyleter (30 ml) tilsettes, og oppløsningen vaskes med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter med vann.. Eter-oppløsningen tørres og.inndampes til tørrhet, og residuet krystal- . liseres fra heksan. Man får således l-(p-/3-dimetylaminoetoksy-fenyl)-trans-1-(2-etylbenzoyloksyfenyl)-2-fenylbut-l-en,
sm.p. 77-78°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas under anvendelse av det passende syreklorid istedenfor 2-etylbenzoylklorid, og man
12
får således forbindelsene med formel I (hvor R og R begge er metyl, n er 2, R 3 er etyl og R 4er hydrogen) beskrevet i følgende tabell:
Eksempel 4
Eri oppløsning av fenylisocyanat (0,298 g) i tørt N,N-dimetylformamid (2 ml) settes i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av 1-(p-jS-dimetylaminoetoksy f enyl)-trans-1-p-hydroksy-fenyl-2-fenylbut-l-en (0,774 g).og trietylamin (0,02 g) i tørt N,N-dimetylformamid (5 ml) som avkjøles til 0 C. Blandingen om-røres i 15 minutter ved 0°C og derefter i 17 timer ved laboratorietemperatur, dietyleter (30 ml) tilsettes, og blandingen vaskes tre ganger med vann (20 ml hver gang), tørres og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra cykloheksan, og det faste produkt oppløses i metylenklorid. Blandingen filtreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet omrøres med kald metanol. Blandingen filtreres, og man får således som fast residuum 1- (p-/3-dimetylaminoetoksyf enyl) -trans-1- (p-N-f enylkarbamoyloksy-fenyl)-2-fenylbut-l-en, sm.p. 145-146°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor gjentas, bortsett fra at metyl- eller propyl-isocyanat anvendes istedenfor fenylisocyanat. Man får således forbindelser med formel I (hvor R og R begge er metyl, n er 2, R er etyl og R er hydrogen) beskrevet i følgende tabell:
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et fysiologisk aktivt alkenderivat med formelen:
1 2 hvor R , betyr et hydrogenatom éller et lavere alkylradikal og R 1 2
er et lavere alkylradikal, eller R og R er bundet sammen med det tilstøtende nitrogenatom for å danne et heterocyklisk radikal; n er 2, -3, 4, 5 eller 6; R <3> er et halogenatom eller et lavere alkylradikal; R er et hydrogen- eller halogenatom eller et hydroksy- eller lavere alkyl- eller lavere alkoksyradikal, eller er et buta-1,3-dienylradikal slik at det, sammen med benzenringen 4 5 5 danner et naftylradikal, eller R har formelen -OCOR ; og R er et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer eller et alkoksyalkyl
radikal med 2 til 10.karbonatomer, eller R 5har formelen hvor m er 0, 1, 2, 3 eller 4, R er et hydrogen- eller halogenatom. eller et cyano-, lavere alkyl- eller lavere alkoksyradikal, 5 7 7 og p er 1, 2 eller 3; eller R har formelen -NHR , hvor R er et alkylradikal med 1 til 10 karbonatomer, eller R 7har formelen
hvor m, p og R^ har de ovenfor"angitte betydninger, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (a) ét alkenderivat med formelen:
12 3 4 hvor R , R , R , R og n har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med et acylerende derivat erholdt fra en syre med 5 5
formelen R COOH, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller, når R 5 har formelen -NHR 7, omsettes med et isocyanat med formelen
R <7> NC0; eller(b) en alkanol med formelen:
hvor r <\> R <2> , <R> ^, R <4> , R5 og n har de ovenfor angitte betydninger,
déhydratiseres med en syre,
hvorefter alkenderivatet kan separeres i sine cis- og trans-isomerer;
og hvorefter et alkenderivat i fri base-form eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(p-/3-dimet <y> lami <n> oetoksyfenyl) -trans-l-p- <a> cetoksyfenyl-2-p- ; tolylbut-l-en, karakterisert ved at det anvendes 1 2 3
utgangsmaterxaler hvor R og R betyr metyl, R betyr etyl,
4 5 R betyr p-metyl, R betyr metyl og n betyr 2, idet man enten an-vender trans-isomeren av forbindelsen med formel II eller ut-vinner trans-isomeren fra den erholdte isomerblanding..
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(p-Æ-dimetylaminpetoksyfenyl)-trans-l-p-acetoksyfenyl-2-fenylbut-l-en, karakterisert ved at det anvendes 12 3
utgangsmaterxaler hvor R og R betyr metyl, R betyr etyl,
4 "5 R betyr hydrogen, R betyr metyl og n betyr 2, idet man enten an-vender trans-isomeren av forbindelsen med formel II eller ut-vinner trans-isomeren fra den erholdte isomerblanding.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1- (p-/3-dimetylaminoetoksyfenyl) -trans-l-p-benzoyloksyf enyl-2-fenylbut-l-en, karakterisert ved at det anvendes 1 2 3 utgangsmaterialer hvor R og R betyr metyl, R betyr etyl,
4 5
R betyr hydrogen, R betyr fenyl og n betyr 2, idet man enten an-vender trans-isomeren av forbindelsen med formel II eller ut-. vinner trans-isomeren fra den erholdte isomerblanding.
5. Fremgangsmåte som-angitt i krav l.for fremstilling av 1-(p-Æ-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p^ propionyloksyfenyl-2-fenylbut-l-en, karakterisert ved at det anvendes 12 3 utgangsmaterialer hvor R og R betyr metyl, R betyr etyl,
R betyr, hydrogen, R betyr [etyl og n betyr 2, idet man enten an-vender trans-isomeren av forbindelsen med formel II eller ut-vinner trans-isomeren fra den erholdte isomerblanding.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-acetoksyfenyl-2-p-etylfenylbut-l-en, karakterisert ved at det an-12 3 vendes utgangsmaterialer hvor R og R betyr metyl, R betyr etyl, R <4> betyr p-etyl, R^ betyr metyl og n betyr 2, idet man enten an- vender trans-isomeren av forbindelsen med formel II eller ut-vinner tråhs-isomefen fra den erholdte isomerblanding.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(p-Ø-diraetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-benzoyloksyfenyl-2-p-tolylbut-l-en, karakterisert ved at det anvendes 1 2 3 utgangsmaterialer hvor R og R betyr metyl, R betyr etyl, ...
4 5 •'
R betyr p-metyl, R betyr fenyl og n betyr 2, idet man enten an-vender trans-isomeren av forbindelsen med formel II eller ut-
vinner trans-isomeren fra den erholdte isomerblanding.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7843430 | 1978-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793578L true NO793578L (no) | 1980-05-08 |
Family
ID=10500848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793578A NO793578L (no) | 1978-11-07 | 1979-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0011372B1 (no) |
| JP (1) | JPS5566547A (no) |
| AT (1) | ATE2423T1 (no) |
| AU (1) | AU533581B2 (no) |
| CA (1) | CA1120945A (no) |
| DD (1) | DD147234A5 (no) |
| DE (1) | DE2964736D1 (no) |
| DK (1) | DK471979A (no) |
| ES (1) | ES485733A1 (no) |
| FI (1) | FI793459A (no) |
| GR (1) | GR71202B (no) |
| HU (1) | HU179722B (no) |
| IL (1) | IL58587A (no) |
| NO (1) | NO793578L (no) |
| NZ (1) | NZ191916A (no) |
| PT (1) | PT70411A (no) |
| ZA (1) | ZA795658B (no) |
| ZW (1) | ZW21179A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3239610A1 (de) * | 1982-10-26 | 1984-04-26 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | Neue 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0221368A3 (de) * | 1985-10-31 | 1988-05-04 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 1,1,2-Triphenylbut-1-ene |
| US5204337A (en) * | 1988-10-31 | 1993-04-20 | Endorecherche Inc. | Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| GB9824207D0 (en) * | 1998-11-04 | 1998-12-30 | Zeneca Ltd | Neurological disorders |
| PT1175433E (pt) | 1999-05-04 | 2005-11-30 | Strakan Int Ltd | Glicosidos androgenos e sua actividade androgenica |
| US7531578B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-05-12 | City Of Hope | Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases |
| JP4940429B2 (ja) * | 2006-09-19 | 2012-05-30 | 国立大学法人 岡山大学 | トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2914564A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of 1, 1, 2-triphenylethane |
| GB916171A (en) * | 1959-02-25 | 1963-01-23 | Ferrosan Ab | Improvements in or relating to diphenyl ethylene compounds having oestrogenic activity and processes for their preparation |
| GB945864A (en) * | 1961-08-18 | 1964-01-08 | Richardson Merrell Inc | Substituted triphenylethane |
| GB1029221A (en) * | 1963-09-02 | 1966-05-11 | Ici Ltd | Triarylalkane derivatives |
| HU171269B (hu) * | 1976-02-05 | 1977-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh trifenil-alkenov |
| GB1560274A (en) * | 1977-02-28 | 1980-02-06 | Ici Ltd | Phenylbut 1-ene derivatives having antiostrogenicactivity |
-
1979
- 1979-10-10 DE DE7979302169T patent/DE2964736D1/de not_active Expired
- 1979-10-10 EP EP79302169A patent/EP0011372B1/en not_active Expired
- 1979-10-10 AT AT79302169T patent/ATE2423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 ZA ZA00795658A patent/ZA795658B/xx unknown
- 1979-10-24 NZ NZ191916A patent/NZ191916A/en unknown
- 1979-10-24 ZW ZW211/79A patent/ZW21179A1/xx unknown
- 1979-10-26 AU AU52232/79A patent/AU533581B2/en not_active Ceased
- 1979-10-30 IL IL58587A patent/IL58587A/xx unknown
- 1979-11-03 GR GR60409A patent/GR71202B/el unknown
- 1979-11-05 HU HU79IE897A patent/HU179722B/hu unknown
- 1979-11-05 FI FI793459A patent/FI793459A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-05 PT PT70411A patent/PT70411A/pt unknown
- 1979-11-06 NO NO793578A patent/NO793578L/no unknown
- 1979-11-06 ES ES485733A patent/ES485733A1/es not_active Expired
- 1979-11-07 JP JP14341479A patent/JPS5566547A/ja active Granted
- 1979-11-07 DK DK471979A patent/DK471979A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-07 CA CA000339388A patent/CA1120945A/en not_active Expired
- 1979-11-07 DD DD79216741A patent/DD147234A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS638934B2 (no) | 1988-02-25 |
| PT70411A (en) | 1979-12-01 |
| DD147234A5 (de) | 1981-03-25 |
| ZA795658B (en) | 1981-03-25 |
| AU5223279A (en) | 1980-05-15 |
| ZW21179A1 (en) | 1981-05-27 |
| AU533581B2 (en) | 1983-12-01 |
| EP0011372B1 (en) | 1983-02-09 |
| HU179722B (en) | 1982-11-29 |
| CA1120945A (en) | 1982-03-30 |
| EP0011372A1 (en) | 1980-05-28 |
| GR71202B (no) | 1983-04-11 |
| ATE2423T1 (de) | 1983-03-15 |
| IL58587A (en) | 1983-03-31 |
| ES485733A1 (es) | 1980-07-01 |
| FI793459A (fi) | 1980-05-08 |
| IL58587A0 (en) | 1980-01-31 |
| JPS5566547A (en) | 1980-05-20 |
| DK471979A (da) | 1980-05-08 |
| NZ191916A (en) | 1984-09-28 |
| DE2964736D1 (en) | 1983-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| RU2049771C1 (ru) | Хиноновые производные и их фармакологически приемлемые соли | |
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| EP1198453B9 (de) | N-(indolcarbonyl-)piperazinderivate als 5-ht2a-rezeptor liganden | |
| NO145657B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. | |
| EP0683166B1 (de) | 3-Indolylpiperidine | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| EP0031885B1 (de) | Basische Äther, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO793578L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive trifenylalkenderivater | |
| EP0007399B1 (de) | Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO824335L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere. | |
| DE10326939A1 (de) | Indol-Derivate | |
| NO159932B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater. | |
| US5180746A (en) | Aralkylamine compounds | |
| US5525633A (en) | Triaryl-ethylene derivatives | |
| PT96084B (pt) | Processo para a preparacao de ciclo-hexenos substituidos utilizados como agentes do sistema nervoso central | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| DE10326940A1 (de) | Indol-Derivate | |
| HUT61966A (en) | Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
| PT86695B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidro-pirido{3',4':4,5}pirrolo{2,3-c}quinolinas, dos seus intermediarios | |
| NO125534B (no) | ||
| CN107365274A (zh) | 嘧啶哌嗪酰胺类化合物及其应用 | |
| JPH0353314B2 (no) | ||
| CN114105753B (zh) | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |