DD147234A5 - Verfahren zur herstellung eines alkenderivates - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Beschreibung bezieht sich auf die Herstellung neuer 1-p-Aminoalkoxyphenyl-1-p-azyloxyphenyl-2-phenyl-1-alken-Derivate der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen verfuegen ueber eine antioestrogene Wirkungsweise und lassen sich in vorteilhafter Weise bei der Behandlung der anovulatorischen Unfruchtbarkeit und von Brusttumoren verwenden. Fuer die beschriebenen Verbindungen ist das 1-(p-*-Dimethylaminoethoxyphenyl)-trans-1-p-azetoxyphenyl-2-p-tolyl-1-buten repraesentativ.
Description
- Berlin,d.19.3.1980
1 674« -^ . 56 475
Verfahren zur Herstellung von 1-Amnoalkoxyphenyl-1-Azyloxyphenyl-2-phenylalkenderivate
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Triphenylalkenderivate, die über eine antiöstrogene Wirksamkeit verfügen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bekannt sind Verfahren zur Herstellung von bekannten Antiöstrogenen z. B. Tarnoxigen, Bekannt sind ferner hydroxylierte Analoga des TamoxLgens. Die bekannten Antiöstrogene über- · zeugen aber noch nicht in ihrer Wirksamkeit·
Ziel der Erfindung '· . · ·
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Anti- östrogene, die den bekannten in der Wirkung überlegen sind.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Analoga von. Verbindungen mit antiöstrogener Wirksamkeit herzustellen, die eine größere Wirksamkeif aufweisen·
Gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Alkenderivat der Formel:
R1R2N.(CB^)n.Ο—(/ . V-C =
OCOR
216741-2-
56 475 18
wobei entweder E einem Wasserstoffatom oder einer niederen
ρ Alkylgruppe entspricht und E gleich einer niederen Alkylgruppe ist oder R und E mit dem benachbarten Stickstoffatom miteinander verbunden sind, um eine heterozyklische Gruppe zu bilden; η gleich 2, 3» A» 5 oder 6 ist; E-7 für ein Halogenatom oder für eine niedere Alkylgruppe steht; E einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxy- oder niederen Alkyl- oder niederen Alkoxygruppe entspricht oder gleich der Butadienyl-(1,3)-Gruppe ist derart, daß das E zusammen mit dem Benzolring eine Naphthy!gruppe bildet, oder wobei E die Formel -OCOE^ aufweist; und wobei B·^ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder E' der folgenden Formel entspricht:
-(CH2)
wobei m gleich 0, 1, 2, 3 oder 4· ist, E einem Wasserstoffatom oder einem Halogenatom oder einer Zyano-, einer niederen Alkyl- oder einer niederen Alkosygruppe entspricht und
ρ gleich 1, 2, 3 ist; oder wobei E^ die Formel -ims7 auf-
weist, wobei E' einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder der folgenden Formel entspricht:
-(CH2)
%er 56 475 18
6 wobei m, ρ und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen; oder wir haben es mit einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon zu tun.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kommen in der Form eines eis- oder trans-Isomeren vor, wobei sich die Be~ zeichnungsweise eis oder trans auf die relativen Stellungen der Azyloxyphenylgruppe und der Phenylgruppe mit der Gruppe R. im Hinblick auf die Doppelbindung bezieht. Die eis- und trans-Isomere lassen sich duroh die magnetischen Resonanzsignale der Protonen in der -OCH2-Gruppe der --0(CH2) J1KR^R2-Seitenkette unterscheiden, wobei die Signale dieser Protonen in den cis-Isonieren bei schwächeren Feldern in Erscheinung treten gegenüber den Signalen der Protonen in den entsprechenden trans-Isomeren. Die vorliegende Erfindung beinhaltet sowohl cis~ als auch trans-Isomere sowie Gemische davon, die über die obigen Eigenschaften verfügen. Dabei wird als allgemein bekannt vorausgesetzt, wie die eis- und trans-Isomere zu trennen sind und wie ihre antiöstrogene und östrogene Wirksamkeit zu bestimmen ist.
α ο ? 4-Eine besonders geeignete Gruppe für die R9 R ., R-% R oder R stellt beispielsweise, wenn es sich um eine niedere Alkylgruppe handelt, eine Alkylgruppe mit 1 bis Λ Kohlenstoffatomen dar, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder eine Butylgruppe«
21674 1
1 2
Eine besonders geeignete Gruppe für R und R stellt beisplels-
weise, wenn diese beiden R und R mit dem benachbarten Stickstoffatom miteinander verbunden sind, um eine heterozyklische Gruppe zu bilden, eine 5- oder ögliedrige stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe unter freigestelltem Einschluß eines Sauerstoff- oder Schwefelatoms im Sinne eines zweiten Heteroatoms dar, zum Beispiel geht es dabei um eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe.
Eine besonders geeignete Gruppe für R , R oder R stellt beispielsweise, wenn es sich um ein Halogenatom handelt, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom dar.
Eine besonders geeignete Gruppe für R oder R stellt beispielsweise, wenn wir es mit einer niederen Alkoxygruppe zu tun haben, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, zum Beispiel eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.
5 Eine besonders geeignete Gruppe für R stellt beispielsweise, wenn es sich, um eine Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe handelt, die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Hexyl-, Dezyl- oder Methoxymethylgrüppe dar·
Ein besonders, geeignetes Salz stellt beispielsweise ein Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Azetat, Tartrat oder Zitrat dar·
Eine bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung weist die weiter oben angegebene Formel (I) auf, wobei R und R beide derselben niederen Alkylgruppe entsprechen, vorzugsweise der Methyl- oder Ä'thylgruppe und ganz speziell der
Methylgruppe, wobei R für eine niedere Alkylgruppe steht, vorzugsweise für die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe und ganz speziell für die Äthylgruppe, wobei R einem Wasserstoffatom oder einem Halogenatom oder einer nieren Alkyl- oder einer niederen Alkoxygruppe entspricht, vorzugsweise dem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder der Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe, und sich ganz speziell eine derartige Gruppe in der 4-Stellung
2Ϊ&74Λ
56 475 18
befindet, wobei Ir den Gruppen.Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Metho:xymethyl, Phenyl, 2-Tolyl, 4-ToIyI, 2-Ethyl« phenyl, 2-Chiorphenyl, 3--ChIorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Zyanophenyl, Benzyl, Methylamino, Propylann.no oder Anilino entspricht und wobei η gleich 2, 3, 4 oder 5 und vorzugsweise gleich 2 ist, oder es handelt sich um ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Im allgemeinen sind dabei die trans-Isomere wirksamer als die entsprechenden eis-Isomere.
Besondere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in den Beispielen näher behandelt und bei den bevorzugten Verbindungen handelt es sich unn 1-(p-ß-Dimethylaminoethoxyphenyl)-trans-1-p-azetoxyphenyl-2-p-tolyl-1-buten, 1-(p~ß-Dimethylaminoethoxyphenyl)-trans-1-p-"azetoxyphenyl~2~phenyl~ 1-buten, 1-(p~ß-Dimethylaminoethoxyphenyl)~trans-1~p-benzoyloxyphenyl-2-phonyl-1-buten, 1-(p-ß~Dimethylaminoethoxyphenyl)~trans-1-p-propionyloxyphenyl-2-phenyl-1-buten, 1-(p-ß-Dimethylaminomethoxyphenyl)-trans-1-p-azetoxyphenyl-2~pethylphenyl-1-buten und i-(p-ß-Dimethylaminoethoxyphenyl)-trans-1-p-benzoyloxyphenyl-2-p-tolyl-1-buten#
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird nach Verfahren hergestellt, die sich auf die Herstellung analoger Verbindungen anwenden lassen. So kann beispielsweise ein Alkenderivat der Formel (II):
CiI)
216741
-J-
56 475 18
A Ρ "3 4·
wobei R , R , R , R und η den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen (diese Alkenderivate sind hauptsächlich in der Europäischen Patentanmeldung Nr. O 002 097 beschrieben oder stellen anderweitig bekannte Verbindungen dar oder können durch analoge Verfahren gegenüber bekannten Verfahren oder den in der besagten Anmeldung beschriebenen Verfahren gewonnen werden), mit einem azylierenden Derivat azyliert werden, das aus einer Säure der Formel R-5COOH erhalten wurde, wobei R^ der weiter oben angegebenen Bedeutung entspricht, oder ein Alkenderivat der Formel (II) kann, wenn B? die Formel
7 7
-NHR' aufweist, mit einem Isozyanat der Formel R'NCO zur Umsetzung gebracht werden.
Ein geeignetes azylierendes Derivat stellt beispielsweise ein AzylChlorid oder ein Säureanhydrid dar»
Alternativ kann ein Alkanol der Formel (III):
R1R2N.(CH2)n.O
(in)
OCOR
1 2 3 U· ^ wobei R1, R , R-', R , R^ und η den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einer Säure, beispielsweise.mit Salzsäure, in geeigneter Weise in einem Lösungsmittel, z. B, unter Verwendung von Ethanol, bei einer Temperatur von 20 0G bis 80 0C dehydratisiert werden.
6 74 ϊ - £ ~ 56 475 18
Das auf diesem Wege gewonnene Alkenderivat kann in der Form eines Gemisches aus den eis- und trans-Isomeren vorliegen. Falls es gewünscht wird, können die einzelnen Isomere durch fraktionierte Kristallisation des Gemisches oder durch Chromatographie erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel (III) kann durch die Azylierung mit einem azylierenden Derivat erhalten werden, beispielsweise unter Verwendung eines Azylchlorides oder eines. Säureanhydrides, gewonnen aus einer Saure der Formel IrCOOH, wobei Br der weiter oben angegebenen Bedeutung entspricht, oder aus der entsprechenden Hydroxyverbindung (diese Hydroxyverbindungen -sind hauptsächlich in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 002 097 beschrieben oder stellen bekannte Verbindungen .dar oder können durch analoge Verfahren gegenüber bekannten Verfahren oder den in der.besagten Anmeldung beschriebenen Verfahren gewonnen werden)«
Ein erfindungsgemäß hergestelltes Alkenderivat in der Form einer freien Base kann in ein Säureadditionssalz davon durch die Umsetzung mit einer Säure umgewandelt werden.
Die antiöstrogene Wirksamkeit einer Verbindung der Formel (I) ist dadurch veranschaulicht worden, daß diese Verbindung die Einbettung des befruchteten Ovums verhindert, wenn die betreffende Verbindung Ratten am 4·. Tag der Gravidität oral verabreicht wird. Bei diesem Esperiment zeigte jede einzelne Verbindung eine wesentliche Wirksamkeit bei-einer Dosis von 0,2 mg/kg und eine bevorzugte Verbindung erwies sich als wirksam bei einer Dosis von 0,01 mg/kg· Diese Verbindung ist darum wesentlich wirksamer als Tamoxifen. Die antiöstrogene Wirksamkeit kann ebenfalls durch Unterbindung der durch
8 . .' ' .· :
21 6 74-1 - %- 56 475
östradiol hervorgerufenen vaginalen Verhornung bei Ratten mit Ovarialexstirpation sowie durch Verhinderung des Wachstums der Gebärmutter veranschaulicht werden, wenn die Verbindung gleichzeitig mit einem östrogen an unreife weibliche Ratten verabreicht wird.
Die schwache östrogene Wirksamkeit einer Verbindung der Formel (I) ist dadurch veranschaulicht worden, indem verhornte vaginale Flecke in Ratten hervorgerufen werden, denen die Eierstöcke entfernt wurden, wenn die Verbindung oral einmal täglich 3 Tage lang verabreicht wurde* Bei diesem Experiment ergab jede der Verbindungen eine östrogene Wirksamkeit nur bei einer Dosis, die wesentlich größer war als diejenige, welche erforderlich war, um die antiöstrogenen Wirkungen hervorzurufen«
Eine Verbindung mit den obigen pharmakologischen Eigenschaften ist bei der Behandlung derselben Zustände von Bedeutung, bei denen das Tamoxifen vorteilhaft eingesetzt werden kann, im besonderen bei der Behandlung der anovulatorischen Unfruchtbarkeit und von Brusttumoren·
Wenn die Verbindung verwendet wird, um in Warmblütern eine antiöstrogene Wirkung zu erzielen, erstreckt sich eine typische tägliche Dosis von 0,05 bis 1 mg/kg, verabreicht oral oder durch Injektion· Beim Menschen ist dieses Verhalten einer oralen Dosis von 5 bis 80 mgAg äquivalent. Unter Einsatzbedingungen ist das Tamoxifen oral in Dosen von 20 bis 80 mg/Tag zur Behandlung der anovulatorischen Unfruchtbarkeit und in Dosen von 10 bis 40 mg/Tag zur Behandlung von Brusttumoren verabreicht worden· Ein ähnliches Verfahren ist für die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) zweckdienlich, am geeignetsten in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) oder aus ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen davon können zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsoder Trägermittel zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden·
Die Zusammensetzung kann dabei in einer Form vorliegen, die sieh zur oralen oder parenteralen Verabreichung eignet« Eine Tablette oder Kapsel stellt eine besonders passende Form zur oralen Verabreichung dar und eine derartige Zusammensetzung kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden und bekannte Arzneimittelträger enthalten. So könnte eine Tablette Verdünnungsmittel, beispielsweise Mannit oder Maisstärke, sich auflösende Mittel, beispielsweise Alginsäure, Bindemittel, beispielsweise Methylzellulose, und Schmiermittel, beispielsweise Magnesiunistearat, enthalten·
Eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung kann in geeignetet Weise 5 bis 50 mg einer Verbindung der Formel (I), vorzugsweise 5 bis 20 mg, enthalten.
Die vorliegende Erfindung wird nun durch die weiter unten folgenden Beispiele näher erläutert, aber nicht eingeschränkt*
Ausführungsbeispiel Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1-(p-ß-Dimethylaminoethoxyphenyl)-trans-1-p-hydroxyphenyl-2-phenyl-1-buten (1,0 g), Esslgsäureanhydrid (25 ml) und wasserfreiem Natriumazetat (0,5 g) wird unter Rückflußkühlung 30 Minuten lang erhitzt, abgekühlt
2 t 6741 _.£_' 56 475
und in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch, wird mit; einer wäßrigen Anmoniumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Ethylazetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petralether (mit einem Siedepunkt im Bereich von 80 0C bis 100 0G) auskristallisiert. Auf diese Weise wird das (i-p-ß-Dimethylaminoethoxyphenyl)-trans-1~p~azetoxyphenyl-2-phenyl-i-1-buten mit einem Schmelzpunkt bei 108 bis 110 0G erhalten.
Das weiter oben beschriebene Verfahren wird unter Verwendung des passenden 1-Buten-Derivates und des geeigneten Säureanhydrides wiederholt und es werden auf diese Weise einige Verbindungen der Formel (I) erhalten (bei denen R und R jeweils einer Methylgruppe entsprechen, η gleich 2 ist und R^ für eine Äthylgruppe steht). In der weiter unten folgenden Tabelle werden die Verbindungen näher beschrieben.
Tabelle; Verbindungen der Formel (I)
IT Jr Isomer Schmelzpunkt (0C)
H Methyl eis 70 bis 74 H Äthyl trans 91 bis 93
21
| R4 | R5 | . Isomer | Schmelzpunkt (0G) |
| 4-Methyl 4-Methyl 4-Azetoxy 4-Äthyl 4-Äthyl | Methyl Methyl Methyl Methyl ' Methyl | trans eis trans trans eis | 106 bis 108 68 bis 70 96 bis 99 74 78 |
| Beispiel 2 |
Benzoylchlorid (0,3 ml) wird einer gekühlten Lösung von 1-(£~(o-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-itrans-1-j2-hydroxyphenyl"2-phenyl-1-buten (0,4 g) in Pyridin (3 ml) zugegeben und das Gemisch 17 Stunden lang auf 0 0C gehalten und sodann in Wasser eingegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Petrolather (mit einem Siedepunkt im Bereich von 80 0C bis 100 0C) aufgelöst und die Lösung langsam zum Verdampfen gebracht.Der Rückstand kristallisiert aus und besteht aus 1-(j>-!^-Dimethylaminoäthoxyphenyl J-trjanB-^ ~j>-benzoyloxyphenyl-2-phenyl-1 -buten
yy j^ j mit einem Schmelzpunkt bei 96 0C bis 98 0C.
Das weiter oben beschriebene Verfahren wird unter Verwendung des passenden Azylchlorides und des geeigneten 1-^-Dialkylaminoalkoxy-1-jD-hydroxyphenyl~2-phenyl-1-alken-Derivates als •Ausgangsmaterialien wiederholt und es werden auf diesem Wege die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten:
1 2
Tabelle 1 : Verbindungen der Formel (I), wobei R und R jeweils '
einer Methylgruppe entsprechen, η gleich 2 ist, R für eine Äthylgruppe steht und R4 gleich einem Wasserstoffatom ist.
- 10 -
21674 1
| R5 | Isomer | Schmelzpunkt (0C) |
| Phenyl | eis | 140 bis 142 |
| 2~Tolyl | trans | 115 bis 117 |
| 4-Tolyl | trans | 108 bis 110 |
| 4-Tolyl | eis | 109 bis 111 |
| 4-Methoxyphenyl | trans | 117 bis 118 |
| 4-Methoxyphenyl | eis | 118 |
| 2-Chlorphenyl | trans | 108 bis 110 |
| 3-Chlorphenyl | trans | 76 bis 78 |
| 4-Chlorphenyl | trans | 80 bis 82 |
| 4-Chlorphenyl | eis | 90 bis 92 |
| 4-Bromphenyl | trans | 94 bis 96 |
| 4-Bromphenyl | eis | 94 |
| 2,6-Dichlorphenyl | trans | 135 bis 137 |
| Isopropyl | trans | 104 bis 107 |
| Tabelle 2: Verbindungen der Formel (I), | wobei η gleich 2 ist |
und R einer nichtsubstituierten Phenylgruppe entspricht·
| R1 | R^ | R3 | R4 | Isomer | SchmelzOunkt |
| (0C) | |||||
| Methyl | Methyl | Isopropyl | H | trans | 120 bis 124 |
| Methyl | Methyl | Äthyl | 2-Methyl | trans | 125 |
| Methyl | Methyl | Äthyl | 4-Methyl | trans | 113 bis 115 |
| Methyl | Methyl | Äthyl | 4-Äthyl | trans | 173 |
| Methyl | Methyl | Äthyl | 4-Äthyl | eis | 95 |
| Methyl | Methyl | Äthyl | 3-Ghlor | trans | (Öl) |
| Äthyl | Äthyl | Äthyl | 4-Methoxy | trans | 99 bis 101 |
| Beispiel | 3 |
Eine Lösung von 1-Cg-(J -Dimethylaminoäthoxyphen.yl)-trans-1-p-
- 11 -
1 6 74*
hydroxyphenyl-2-phenyl-1-buten (0,77 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird einer umgerührten Suspension von Ifatriumhydrid (0,5 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten lang bei Laboratoriumstemperatur umgerührt. Die Lösung wird von dem überschüssigen Hatriumhydrid abpipettiert und dieser Lösung eine Lösung von 2-Äthylbenzoylchlorid (0,45 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei Laboratoriumstemperatur umgerührt, dann'wird Diäthyläther (30 ml) zugesetzt und die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Watriumhydrogenkarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Hexan auskristallisiert. Auf diese Weise wird das 1-(j3-jQ~Dimethylaminoäthoxyphenyl)-_trans-1-(2-äthylbenzoyloxyphenyl)-2-phenyl-1-buten mit einem Schmelzpunkt bei 77 °0 bis 78 0C erhalten.
Das weiter oben beschriebene Verfahren wird unter Verwendung > des passenden Säurechlorides an Stelle des 2-iithylbenzoylchlorides wiederholt und es werden auf diesem V/ege einige Ver-
1 ?
bindungen der Formel (I) erhalten (bei denen R und R jeweils einer Methylgruppe entsprechen, η gleich 2 ist, R-^ für eine Äthylgruppe steht und Rr gleich einem Wasserstoffatom ist). In der weiter unten folgenden Tabelle werden die Verbindungen näher beschrieben:
Tabelle; Verbindungen der Formel (I)
R^ Isomer . Schmelzpunkt (0C)
| 2-Tolyl | eis | 95 bis 98 |
| 2,6-Dichlorphenyl | trans | 126 bis 127 |
| 4-Zyanophenyl | trans | 172 bis 174 |
| Methoxymethyl | trans | 81 bis 83 |
| Methoxymethyl | eis | 70 bis 72 |
| Benzyl | eis | 84 bis 86 |
| Benzyl | trans | 100 bis 102 |
| t-Butyl | trans | 118 bis 119 |
-19 _
'216741
Eine Lösung von Phenylisozyanat (0,298 g) in trockenem 1,1-Dimethylformamid (2 ml) wird während einer Zeitspanne von 10 Minuten einer umgerührten Lösung von 1 -(j>-P-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-ip_-hydroxyphenyl-2-phenyl-1-buten (0,774 g) und Triäthylamin (0,02 g) in trockenem !,E-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben, die unter Abkühlung auf 0 0C gehalten wird. Das Gemisch wird bei 0 0G 15 Minuten lang und anschließend bei der Laboratoriumstemperatur 17 Stunden lang umgerührt. Diäthyläther (30 ml) wird sodann zugesetzt und das Gemisch dreimal mit V/asser (jeweils mit 20 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Zyklohexan auskristallisiert und das feste Produkt in Methylenchlorid aufgelöst. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit kaltem Methanol umgerührt. Das Gemisch wird filtriert und als fester Rückstand auf diesem Wege das 1-(p-(^-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-trans-1-(fp_-N-phenylkarbamoyloxyphenyl)-2-phenyl-1 -buten mit einem Schmelzpunkt bei 145 °C bis 146 0G erhalten.
Das weiter oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, ausgenommen daß Methyl- oder Propylisozyanat an Stelle des Phenylisozyanates Verwendung findet» Es werden auf diesem Wege einige
1 2
Verbindungen der Formel (I) erhalten (bei denen R und R jeweils einer Methylgruppe entsprechen, η gleich 2 ist, R^ für eine Äthylgruppe steht und R gleich einem Wasserstoffatom ist). In der weiter unten folgenden Tabelle werden die Verbindungen näher beschrieben.
Tabelle; Verbindungen der Formel (I)
R Isomer Schmelzpunkt (0C)
Methylamino trans 130 bis 131
Propylamino trans 98 bis 100
- 13 —
Claims (2)
1 2 3 4- 5
wobei R1E, E^, E , E^ und η den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einer Säure dehydratisiert wird, wonach das Alkenderivat in seine eis- und trans-Isomere getrennt und das Alkenderivat in der Form einer freien Base mit einer Säure in ein ;Säureadditionssalz davon umgewandelt werden kann.
wobei R1E, E^, E , E^ und η den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einer Säure dehydratisiert wird, wonach das Alkenderivat in seine eis- und trans-Isomere getrennt und das Alkenderivat in der Form einer freien Base mit einer Säure in ein ;Säureadditionssalz davon umgewandelt werden kann.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der allgemeinen Formel I und in den Ausgangsstoffen E
2 "\
und E jeweils Methyl oder Ethylgruppen sind, E^ für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe steht j E gleich einem Wasserstoffatom, gleich einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder gleich einer Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe ist;
2 t 6741
R-3 den-Gruppen.Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Methoxymethyl, Phenyl, 2-2?olyl, 4-Tolyl, 2-Ethylphenyl, 2-rChlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4— Methoxyphenyl, 4-Zyanophenyl, Benzyl, Methylamino, Propylamino oder Anilino entspricht und η gleich 2, 3ι ^ oder 5
ist. :
3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß E und
1. Verfahren zur Herstellung eines Alkenderivates der allgemeinen Formel (I):
OCOR
in der entweder R einem Wasserstoffatom oder einer nie-
deren Alkylgruppe entspricht oder R gleich einer niede-
12
ren Alkylgruppe ist oder R und R mit dem benachbarten
Stickstoffatom miteinander verbunden sind, um eine heterozyklische Gruppe zu bilden; η gleich 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; R-^ für ein Halogenatom oder für eine niedere Alkylgruppe steht; R einem Wasserstoffatom oder einem Halogenatom oder einer Hydroxy- oder niederen Alkyl- oder niederen Alkoxygruppe entspricht oder gleich der Butadienyl-(1j3)-G-ruppe ist derart, daß das R zusammen mit den
Benzolring eine Naphthylgruppe bildet, oder R die Formel -OCOR^ aufweist; und daß R^ für eine Alkylgruppe mit 1
bis.10 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder R^ der folgenden Formel entspricht: .
Benzolring eine Naphthylgruppe bildet, oder R die Formel -OCOR^ aufweist; und daß R^ für eine Alkylgruppe mit 1
bis.10 Kohlenstoffatomen oder für eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder R^ der folgenden Formel entspricht: .
2 t 674 1
Ab
56 475 13
-(CH2)
(R6X
wobei m gleich O, 1, 2, 3 oder 4 ist; R einem Wasserstoffatom oder einem Halogenatom oder einer Zyano-, einer niederen Alkyl- oder einer niederen Alkoxygruppe entspricht und ρ gleich 1, 2 oder 3 ist; oder daß R^ die Formel -^
aufweist, wobei R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlen-
•7
stoffatomen steht oder R der folgenden Formel entspricht:
wobei m, ρ und R den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß entweder
a) ein Alkenderivat der Formel (II):
R1R2N^
(II)
216741
56*75 18
wobei R , R , R-5, R und η den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einem azylierenden Derivat jazyliert wird, das aus einer Säure der Formel R-^COOH erhalten wurde, wobei E^ der weiter oben in Punkt 1 angegebenen Bedeutung entspricht, oder das besagte Alkenderivat, wenn Έτ die Formel -NHEr aufweist, mit
einem Isozyanat der Formel E NCO zur Umsetzung gebracht wird; oder
b) ein Alkanol der Formel (III):
R1E2N.(CH2)n.O
(III)
OCOE
2 ^
R jeweils Methylgruppen entsprechen; RJ für die Ethylgrup
pe steht; R gleich dem Wasserstoffatom oder gleich dem Chloratom oder gleich der Methyl- oder Ethylgruppe in der 4-Stellung ist; R^ der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Phenylgruppe entspricht und η gleich 2 ist·
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