CH538447A - Verfahren zur Herstellung der cis- oder trans-Isomeren von Alkenderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der cis- oder trans-Isomeren von Alkenderivaten

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CH538447A
CH538447A CH405466A CH405466A CH538447A CH 538447 A CH538447 A CH 538447A CH 405466 A CH405466 A CH 405466A CH 405466 A CH405466 A CH 405466A CH 538447 A CH538447 A CH 538447A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenderivaten mit brauchbaren therapeutischen Eigenschaften.



   In der britischen Patentschrift Nr. 1 013 907 werden Alkenderivate der Formel
EMI1.1     
 worin die Gruppe   R1R2N(CH2)nO-    in der m- oder p Stellung mit Bezug auf die Gruppe -CR3 = CR4R5 steht, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylreste bedeuten oder die   Gruppe -NR1R2    einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet, sowie n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxyund/oder Dialkylaminoalkoxyreste und/oder 1 oder mehrere Halogenatome substituierte Arylreste bedeuten und R5 einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon beschrieben und beansprucht.



   Es wird in der obgenannten Patentschrift angegeben, dass die obige Definition beide Typen von geometrischen Isomeren der fraglichen Verbindungen oder Gemische derselben umfasst. Jedoch ist nur ein Paar von cis-trans-Isomeren spezifisch geoffenbart, und es wird kein Hinweis auf die biologischen Eigenschaften der einzelnen Isomere gegeben.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind die cis- bzw. trans-Isomeren von Alkenderivaten der Formel
EMI1.2     
 worin die Gruppe   R1R2N(CH2)nO in    der m- oder p Stellung mit Bezug auf die Gruppe -CR3 = CR4Rs steht,    R1    Wasserstoff oder einen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und R2 einen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisenden heterocyclischen Rest bilden, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Arylreste, die gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen können: Halogenatome und Alkyl- und Alkoxyreste, und R5 einen Alkylrest bedeuten, sowie die Säure additionssalze derselben.



   Es versteht sich, dass in der vorliegenden Beschreibung unter dem Ausdruck  trans-Isomeres  eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin die Gruppe   R1R2N(CH2)nO-    in der m- oder p-Stellung mit Bezug auf die Gruppe   -CR3=CR4R5    steht und R1, R2, R3, R4, R5 und n die obigen Bedeutungen haben und die Arylreste R3 und R4 miteinander über die Olefinbindung in trans-Beziehung stehen, verstanden wird.



   In ähnlicher Weise wird unter dem Ausdruck  cis-Isomeres  eine Verbindung der Formel
EMI1.4     
 verstanden, worin die Gruppe   R1R2N(CH2)nO- in    der moder p-Stellung mit Bezug auf die Gruppe -CR3 = CR4R5 steht und   R1,    R2, R3, R4, R5 und n die obigen Bedeutungen haben und die Arylreste R3 und R4 über die Olefinbindung in cis-Beziehung zueinander stehen.



   Als geeignete Bedeutung von R1 oder R2, wenn es einen Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, seien beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n Butylrest genannt, und als geeignete Bedeutung für die   Gruppe -NR1R2,    wenn sie einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet, sei beispielsweise ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest mit nicht mehr als 6 Ringatomen genannt, z. B. der N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N Pyrrolidinorest.



   Als geeignete Bedeutung von R3 oder R4 sei beispielsweise der Phenylrest erwähnt, der gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen kann: Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome, und Alkyl- und Alkoxyreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl- oder Methoxyrest.



   Als geeignete Bedeutung von R5 sei beispielsweise ein Alkylrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest, genannt.



   Spezifische erfindungsgemäss hergestellte Alkenderivate sind beispielsweise 1 -(p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl) 1 ,2-trans-diphenylbuten- (1), 1 -(p-ss-Pyrrolidinoäthoxy   phenylj-1,2-trans-diphenylbuten-(l),    1-(p-ss-Piperidino   äthoxyphenyl) - 1 ,2-transdiphenylbuten-( 1),    1-(p-ss-Piperi    dnoäthoxyphenyl)-1,2-cis-diphenylbuten-(1), 1- (p-ss-Di- methylaminoäthozyphenyl)- 1 ,2-trans-diphenylbuten-( 1), 1 -(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1 ,2-cis-diphenylbuten.   



  (1),   1 -(p-ss-Piperidinoäth oxyphenyl)- 1-cis-(p-methoxy-    phenyl)-2-phenylbuten-(1), 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2-trans-diphenylpropen-(1), 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1,2-trans-diphenyl-3-methylbuten-( 1),   1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1 ,2-trans-diphenyl-    penten-( 1),   1-(p-ss-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-1,2-    trans-diphenylbuten-(1),   l-(p-ss-Morpholinoäthoxyphenyl)-    1.2-trans-diphenylbuten-(1),   1-(p-ss-Morpholinoäthoxy-       phenyl)-cis-1,2-diphenylbuten-(1),

   1-(p-ss-Dimethylamino-    äthoxyphenyl)-trans- 1   -(4-methoxyphenyl)-2-phenylbuten-    (1),   1 -(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1-cis-(4-meth-      oxyphenyl) -2-phenylbuten-( 1),    1 -(p-ss -n-B utylamino   äthoxyphenyl)-1 ,2-trans-diphenylbuten-( 1),

   1 -(p-ss-Di-      methylaminoäthoxyphenyl)-1,2-cis-diphenylpropen-(1),    1 (p-ss-Methylaminoäth   oxyphenyl) - 1    ,2-trans-diphenylbuten (1),   1 -(p-ss-Methylaminoäthoxyphenyl)-1    ,2-cis-diphenylbuten-(1),   1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2-trans-    di-(p-chlorphenyl)-buten-(1),   1-(p-ss-Dimethylamino-    äthoxyphenyl)-1,2-cis-di-(p-chlorphenyl)-buten-(1) und 1   (p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1 -trans-(p-tolyl) -2-    (p-chlorphenyl)-buten-(1) und die Säureadditionssalze derselben.  



   Als geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Alkenderivate seien beispielsweise genannt: Salze mit einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Salze mit einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans-Isomere von Alkenderivaten der obigen Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkanolderivat der Formel
EMI2.1     
 wobei die Gruppe   R1R2N(CH2)00-    in der m- oder p Stellung bezüglich des Substituenten R steht, R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen und R eine der Gruppen  -CR3(0H)   CHR4R5    und -CHR3   C(OH)R4R5    bedeutet in welcher R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder ein Salz desselben dehydratisiert und aus dem als freie Base oder als Salz erhaltenen Produkt das cis- bzw.



  trans-Isomere isoliert.



   Die Trennung der cis- und trans-Isomeren kann mittels beliebiger dem Fachmann bekannter Verfahren zur Trennung von cis- und trans-Isomeren ausgeführt werden, z. B.



  durch fraktionierte Kristallisation der gemischten Isomeren oder der Salze derselben aus einem organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, z. B. Methanol, Aceton oder Petroläther oder ein Gemisch derselben, oder durch chromatographische Trennung der gemischten Isomeren oder der Salze derselben.



   Die gemischten Isomeren werden wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 013 907 beschrieben durch Wasserabspaltung aus einem Alkanolderivat der Formel
EMI2.2     
 worin die Gruppe   R1R2N(CH2)nO-    in der m- oder p Stellung mit Bezug auf den Substituenten R steht, R1. R2 und n die obigen Bedeutungen haben und R eine der Gruppen    -CR3(0H)      CHR4R5    oder -CHR3   C(OH)R4R5    bedeutet, worin R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz derselben erhalten.



   Die erfindungsgemäss hergestellten cis- oder trans-Isomeren sind brauchbar zur Änderung des reproduktiven innersekretorischen Zustandes von Tieren. Insbesondere vermögen diese Verbindungen die frühe Schwangerschaft bzw.



  Trächtigkeit zu beenden, indem sie die Implantation des befruchteten Eies verhindern. Bei Ratten haben die trans-Isomeren diese Wirkung bei Dosen, die gut unterhalb der für östrogene Wirkungen erforderlichen liegen; sie sind auch wesentlich wirksamer (zur Verhinderung der Implantation) als die entsprechenden cis-Isomeren. Die cis-Isomeren anderseits haben diese Wirkung nur bei Dosen in der gleichen Grössenordnung, wie sie für östrogene Wirkungen erforderlich ist. Die trans-Isomeren wirken der östrogenen Wirksamkeit der cis-Isomeren entgegen. Bei den minimalen Dosen, die zur Verhinderung der Implantation erforderlich sind, wirken die trans-Isomere dank ihrer antiöstrogenen Wirksamkeit, während die cis-Isomere dank ihrer östrogenen Wirksamkeit wirken.



   Eine der bevorzugten Verbindungen, das 1-(p-ss-Di   methylaminoäthoxyphenyl)- 1 ,2-trans-diphenylbuten-( 1),    weist auch bei Laboratoriumsprimaten eine antiöstrogene Wirkung auf. Obgleich sowohl diese Verbindung als auch das entsprechende cis-Isomere die Ovulation bei puberalen Ratten hemmt, ist das obige trans-Isomere in dieser Hinsicht besonders wirksam.



   Man erwartet, dass die erfindungsgemäss hergestellten trans-Isomeren beim Menschen unter denjenigen Bedingungen besonders wertvoll sind, bei denen eine antiöstrogene Wirkung günstig sein würde, z. B. zur Bekämpfung der sexuellen Frühreife oder zur Behandlung gewisser Abweichungen des Menstruationszyklus. Man erwartet auch, dass die trans Isomeren die Implantation des befruchteten Eies bei Menschen verhindern. Es ist daher offensichtlich, dass ein im wesentlichen reines cis- oder trans-Isomeres verwendet werden sollte, um zuverlässige klinische Wirkungen mit diesen Verbindungen sicherzustellen.



   In der Human- und Veterinärmedizin gelangen pharmazeutische Präparate zur Anwendung, die mindestens eines der erfindungsgemäss hergestellten cis- bzw. trans-Isomeren zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthalten.



   Diese pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form vorliegen.



   Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur für die zur Herstellung von Ausgangsverbindungen verwendeten Desoxybenzoinderivate beruht auf der folgenden Bezifferung des Desoxybenzoinkernes
EMI2.3     

In den folgenden Beispielen sind die Teile gewichtsmässig angegeben.



   Beispiel 1
14 Teile eines aus 1- (p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl) 
1,2-diphenylbutanol erhaltenen Gemisches der cis- und trans Isomeren von   1-(p-y-Dimethylaminopropoxyphenyl)- 1,2-    diphenylbuten-(1) werden zuerst aus Petroläther (Siedebereich 40 bis   600    C) und dann aus Petroläther (Siedebereich 60 bis   80"    C) umkristallisiert. Auf diese Weise wird das trans-Isomere vom Schmelzpunkt 98 bis   100"    C erhalten.



  Aus den Mutterlaugen wird mit dem cis-Isomeren angereichertes Material erhalten.



   Das obige Verfahren wird wiederholt unter Verwendung eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren von 1-(p-ss   Pyrrolidinoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbuten-(1),    1-(p-ss   Piperidinoäthoxyphenyl)-1,2-diphenylbuten-(1)    oder 1   (p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-    1,2-diphenylbuten-( 1).



  Auf diese Weise wird   1-(p-ss -Pyrrolidinoäthoxyphenyl) -   
1,2-trans-diphenylbuten-(1) vom Schmelzpunkt 86 bis   88"    C,    1 -(p-ss-Piperidinoäthoxyphenyl)- 1,2-trans-diphenylbuten-(l)    vom Schmelzpunkt 110 bis   112"    C, 1-(p-ss-Piperidinoäthoxyphenyl)- 1,2-cis-diphenylbuten-( 1) vom Schmelzpunkt 82 bis   84"    C,   1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2-trans-    diphenylbuten-(1) vom Schmelzpunkt 96 bis   98"    C und 1 (p-ss -Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1 ,2-cis-diphenylbuten (1) vom Schmelzpunkt 72 bis   74"    C (nach Umkristallisation aus Methanol) erhalten.

 

   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Gemische von cis- und trans-Isomeren können in bekannter Weise aus den Gemischen der Salze der cis- und trans-Isomeren er  halten werden, deren Herstellung in Beispiel 9 der   bTitischen    Patentschrift Nr. 1 013 907 beschrieben ist.



   Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass die 14 Teile eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren von   1 -(p-v-Dimethylaminopropoxyphenyl) -    1,2-diphenylbuten-(1) durch 14 Teile eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren von 1-(p-ss-Piperidino-äthoxy   phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-phenylbuten-(1) ersetzt    werden. Auf diese Weise wird das cis-Isomere vom Schmelzpunkt 102 bis   1040    C als das unlöslichste Isomere erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von cisund trans-Isomeren kann in bekannter Weise aus dem entsprechenden Gemisch von Hydrochloriden erhalten werden, das wie in Beispiel 14 der britischen Patentschrift Nummer 1 013 907 beschrieben, erhalten werden kann.



   Beispiel 3
13 Teile eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren von    1 -(p-ss -Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1,2-diphenylpropen-    (1) werden zusammen mit Petroläther (Siedebereich 40 bis   60     C) gerührt, und das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt. Auf diese Weise wird 1-(p-ss-Dimethyl   aminoäthoxyphenyl)-1,2-transdiphenylpropen-(1)    vom Schmelzpunkt 84 bis   86"C    nach Umkristallisation aus Petrol äther (Siedebereich 60 bis   80"    C) erhalten. Die ursprüngliche Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand in sein Hydrochlorid übergeführt und aus Äthylacetat umkristallisiert.

  Auf diese Weise wird l-(p-ss-Dimethylamino äthoxyphenyl)-   1 ,2-cis-diphenylpropen-( 1)-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt 192 bis   194"    C erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von cisund trans-Isomeren wird folgendermassen hergestellt:
38,4 Teile Brombenzol werden tropfenweise unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von 3,06 Teilen Lithium in 100 Teilen trockenem Äther gegeben. Wenn die Reaktion beendet ist, werden 16,45 Teile 4-ss-Dimethyl   aminoäthoxyphenyl-a-methyldesoxybenzoin    in 100 Teilen trockenem Äther bei   -10"    C tropfenweise unter Rühren zu der Lösung gegeben. Man lässt das Gemisch auf Umgebungstemperatur kommen. Die ätherische Lösung wird mit 100 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, und der Äther wird verdampft.

  Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis   80"    C) gereinigt, und auf diese Weise wird 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-1,2diphenylpropanol-(1) vom Schmelzpunkt 88 bis   90"    C erhalten. 13 Teile dieses Produktes werden mit 50 Teilen Äthanol und 5 Teilen 10n Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und die Suspension mit 10n Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt. Das ausgefällte Öl wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wird ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von   1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-    1,2-diphenylpropen-(1) erhalten.



   Das obige Verfahren wird unter Verwendung des entsprechenden Gemisches von cis- und trans-Isomeren wiederholt, und es werden erhalten:
1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1,2-trans-diphenyl3-methylbuten-(1) vom Schmelzpunkt 90 bis   92"    C, [nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 40 bis   60  C)j;   
1 -(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl) -1,2-trans-diphenylpenten-(1) vom Schmelzpunkt 90 bis   91"    C [nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis   80"    C)]; und    1-(p-ss-Diisopropylaminoäthoxyphenyl)-1,2-trans-di-      phenylbuten-( 1)    vom Schmelzpunkt 68 bis   70"    C (nach Umkristallisation aus Methanol).



   Die Gemische von cis- und trans-Isomeren können aus den entsprechenden Desoxybenzoinen mittels der oben beschriebenen Verfahrensweise erhalten werden. So wird 4-ss Dimethylaminoäthoxy-a-isopropyldesoxybenzoin vom Siedepunkt   164"    C/0,05 mm in 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxy   phenyl) -1 ,2-diphenyl-3 -methylbutanol-( 1)    vom Schmelzpunkt 110 bis   112"    C [umkristallisiert aus Petroläther (Siedebereich 80 bis   100"    C)] und dann in das Gemisch von Butenen-(1) übergeführt;

   in ähnlicher Weise ergibt 4-ss Dimethylaminoäthoxy-a-n-propyldesoxybenzoin vom Siedepunkt 173 bis   174P C/0,1    mm 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxy   phenyl)- 1 ,2-diphenylpentanol-(1)    vom Schmelzpunkt 116 bis   118"    C [umkristallisiert aus Petroläther (Siedebereich 80 bis   100"    C)] und dieses ein Gemisch von Butenen-(1); und 4-ss-Diisopropylaminoäthoxy-a-äthyldesoxybenzoin vom Siedepunkt   184"    C/0,7 mm ergibt   1 -(p-ss-Diisopropylamino-      äthoxyphenyl) -1 ,2-diphenylbutanol-( 1)    vom Schmelzpunkt 104 bis   106     C [umkristallisiert aus Petroläther (Siedebereich 60 bis   80"    C)] und dieses ein Gemisch von Butenen-(1).



   Beispiel 4
10 Teile eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren von    1 -(p-ss-Morpholinoäthoxyphenyl)- 1 ,2-diphenylbuten-(1)    werden zusammen mit 50 Teilen Petroläther (Siedebereich 60 bis   80"    C) gerührt, der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat aufgehoben. Der unlösliche Anteil wird aus Methanol umkristallisiert, und auf diese Weise wird das trans-Isomere vom Schmelzpunkt 130 bis   132"    C erhalten.



  Das oben zurückbehaltene Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird das cis-Isomere vom Schmelzpunkt 128 bis   130"C    erhalten.



   Das Gemisch von cis- und trans-Isomeren kann folgendermassen hergestellt werden:
41,8 Teile   4-ss-Morpholinoäthoxy-a-äthyldesoxybenzoin    vom Siedepunkt   201     C/0,13 mm (hergestellt in bekannter Weise aus 4-Hydroxy-a-äthyldesoxybenzoin und ss-Morpholinoäthylchlorid) in 150 Teilen trockenem Äther werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung eines Grignardreagenzes gegeben, das aus 21 Teilen Brombenzol und 3,1 Teilen Magnesium in 150 Teilen Äther hergestellt ist. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, und 300 Teile Ammoniumchlorid in 500 Teilen Wasser werden zugegeben. Die ausgefällte Festsubstanz wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.

  Auf diese Weise wird 1   (p-ss-Morpholinoäthoxyphenyl) - 1,2-diphenylbutanol-(1)    vom Schmelzpunkt 156 bis   158"    C erhalten. Ein Gemisch von 10 Teilen dieses Produktes, 100 Teilen Äthanol und 5 Teilen   10n    Salzsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit   10n    Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, und die ausgefällte Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Chloroform verdampft. Auf diese Weise wird ein Gemisch der cis- und trans Isomeren von   1 -(p-ss-Morpholinoäthoxyphenyl) -1,2 -di-    phenylbuten-(1) erhalten.

 

   Das obige Verfahren wird ausgehend von 4-ss-Dimethylaminoäthoxy-a-äthyldesoxybenzoin und 4-Methoxybrombenzol wiederholt. Auf diese Weise werden 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)- 1-trans-(4-methoxyphenyl)2-phenylbuten-(1) vom Schmelzpunkt 82 bis   83 "    C und 1 (p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-   1-cis-(4-methoxyphenyl)-    2-phenylbuten-(1) vom Schmelzpunkt 62 bis   64"    C erhalten.  



   Beispiel 5
17 Teile eines Gemisches der cis- und trans-Isomeren von
1-(p-ss-n-Butylaminoäthoxyphenyl)- 1,2-diphenylbuten-(1) werden bei Umgebungstemperatur zusammen mit 50 Teilen Petroläther (Siedebereich 40 bis   60     C) gerührt. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und wird aus Petroläther   (Siede    bereich 40 bis   60     C) umkristallisiert. Auf diese Weise wird das trans-Isomere vom Schmelzpunkt 86 bis   88"    C erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von cisund trans-Isomeren kann folgendermassen erhalten werden:
72 Teile 4-Hydroxy-a-äthyldesoxybenzoin werden in 300 Teilen Äthanol, die 16,8 Teile Kaliumhydroxyd enthalten gelöst. 280 Teile Äthylendibromid werden zugegeben, und das Gemisch wird gerührt und unter Rückfluss gekocht, bis es nicht mehr alkalisch ist. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, um den Überschuss Äthylendibromid zu entfernen. Die wässrige Lösung wird dann mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird mit 2n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird dann getrocknet und eingedampft.

  Auf diese Weise wird 4-Bromäthoxya-äthyldesoxybenzoin vom Siedepunkt 180 bis   182"    C/ 0,13 mm erhalten. 39 Teile dieses Produktes, 32,8 Teile n Butylamin und 150 Teile Benzol werden 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Das Benzol wird unter vermin   derem    Druck verdampft, und der Rückstand wird zusammen mit 2n Natriumhydroxydlösung gerührt. Die Lösung wird dreimal mit je 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 2n Salzsäure gewaschen, und das feste Hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt, mit Natriumhydroxydlösung behandelt und die rohe Base mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wird 4-n-Butylamino   äthoxy-a-äthyldesoxybenzoin,    Siedepunkt 188 bis   1900    C/ 0,1 mm, erhalten.

  Eine Lösung von 23,3 Teilen dieses Produktes in 50 Teilen Äther wird bei   -10"    C zu einer Lösung von Phenyllithium, die aus 3,8 Teilen Lithium und 43 Teilen Brombenzol in 100 Teilen Äther hergestellt ist, gegeben. Man lässt das Gemisch die Umgebungstemperatur erreichen. 100 Teile Wasser werden zu der ätherischen Lösung gegeben, und dann wird genügend Chloroform zugesetzt, um jegliche Festsubstanz zu lösen und zwei Phasen zu bilden. Die organische Phase wird dann abgetrennt getrocknet und eingedampft.



  Auf diese Weise wird   1 -(p-n-Butylaminoäthoxyphenyl)-   
1,2-diphenylbutanol-(1) vom Schmelzpunkt 137 bis   1390 C    nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 100 bis   1200    C) erhalten. 18 Teile dieses Produktes werden dann mit 150 Teilen Äthanol und 8 Teilen 10n Salzsäure gemischt.



  Das Gemisch wird 3 Stunden nter Rückfluss erhitzt, und die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird zusammen mit Wasser gerührt, und das Gemisch wird mit 10 Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden getrocknet. Der Äther wird verdampft, und auf diese Weise wrid ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 1   (p-ss-n-Butyla'minoäthoxyphenyl)- 1 ,2-diphenylbuten-( 1)    erhalten.



   In analoger Weise können bei Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials erhalten werden:
1 -(p-ss-Methylaminoäthoxyphenyl)- 1,2-trans-diphenylbuten-(1)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 bis   224     C (umkristallisiert aus Isopropanol) und   1-(p-ss-Methylamino-      äthoxyphenyl)- 1,2-cis-diphenylbuten-(1)-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt 174 bis   176     C (umkristallisiert aus Isopropanol).



   Beispiel 6
4,45 Teile eines Gemisches der Hydrochloride der cisund trans-Isomeren von 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxy   phenyl)-1 ,2-di-(p -chlorphenyl)-buten-(1)    werden aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise wird   1-(p-ss-Dimethyl-    aminoäthoxyphenyl) -1,2-trans-di-(p-chlorphenyl) -buten (1)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   218     C erhalten. Die Mutterlaugen werden verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl) - 1,2-cis-di-(p-chlorphenyl)   -buten-(1)-    hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 bis   202     C erhalten.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von cisund trans-Isomeren kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 4,7 Teilen Butyllithium in 31,5 Teilen Hexan wird zu einer Lösung von 14,5 Teilen p-ss-Dimethylaminoäthoxybrombenzol in 50 Teilen Äther gegeben und das Ganze eine halbe Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann   auf 200    C abgekühlt, und eine Lösung von 17,4 Teilen 4,4' Dichlor-a-äthyldesoxybenzoin in 50 Teilen Äther wird bei einer Temperatur zwischen   -20"    C und   -10"    C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird dann 3 Stunden bei Umgebungs temperatur gerührt, und 100 Teile Wasser werden zugegeben. Die ätherische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit 50 Teilen Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 50 Teilen 2n Essigsäure extrahiert.

  Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit 10n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht.



  Die in Freiheit gesetzte Base wird dann dreimal mit je 50 Tei   len    Äther extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petrol äther (Siedebereich 80 bis   100"    C) umkristallisiert. Auf diese Weise wird   1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-       1 ,2-di-(p-chlorphenyl)-butanol-(1)    vom Schmelzpunkt 136 bis   138     C erhalten. Ein Gemisch von 6,5 Teilen dieses letzteren Produktes, 50 Teilen Äthanol und 5 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert.

  Die Suspension wird mit   10n    Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die in Freiheit gesetzte Base mit Äther extrahiert.



  Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit 2n Salzsäurelösung behandelt. Das resultierende Gemisch wird mit 50 Teilen Methylendichlorid extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 Teilen Äthylacetat gekocht und die Lösung abgekühlt. Auf diese Weise wird ein Gemisch der Hydrochloride der cis- und trans-Isomeren von   methylaminoäthoxyphenyl) 1 ,2-di-(p-chlorphenyl)-buten-     (1) erhalten.

 

   Das   4,4'-Dichlor-a-äthyldesoxybenzoin    vom Siedepunkt
150 bis   154"    C/0,3 mm wird in bekannter Weise aus 4,4'
Dichlordesoxybenzoin hergestellt.



   In analoger Weise kann auch   1-(p-iF-Dimethylamino-    äthoxyphenyl)-1 -trans-(p-tolyl)-2-(p-chlorphenyl)-buten (1)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218 bis   220     C (umkristallisiert aus Aceton) aus   4-Methyl-4' -chlor-a-äthyl-    desoxybenzoih vom Siedepunkt 150 bis   152"    C/0,4 mm über    1-(p-ss-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-p-chlorphenyl- 1 -    p-tolylbutanol-(1) vom Schmelzpunkt 124 bis   126      CZ    erhalten werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung der cis- bzw. trans-Isomeren von Alkenderivaten der Formel EMI5.1 worin die Gruppe R1R2N(CH2)nO in der m- oder p-Stellung mit Bezug auf die Gruppe -CR3 = CR4R5 steht, R1 Wasserstoff oder einen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und R2 einen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome aufweisenden heterocyclischen Rest bilden, und n eine ganze Zahl von 2 bis 6, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Arylreste, die gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Substituenten tragen können:
    Halogenatome Alkyl- oder Alkoxyreste, und R5 einen Alkylrest bedeuten, bzw. der Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkanolderivat der Formel EMI5.2 wobei die Gruppe R1R2N(CH2)nO- in der m- oder p-Stellung bezüglich des Substituenten R steht, R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen und R eine der Gruppen -CR3(0H) CHR4R5 und -CHR3 C(GH)R4R5 bedeutet, in welcher R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, oder ein Salz desselben dehydratisiert und aus dem als freie Base oder als Salz erhaltenen Produkt das cis- bzw.
    trans-Isomere isoliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung durch frakiionierte Kristallisa tiont der gemischten Isomeren oder der Salze derselben aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausführt.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch Methanol, Aceton oder Petroläther oder ein Gemisch derselben verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung durch chromatographische Trennung ausführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säureadditionssalze der cis- bzw. trans-Isomeren herstellt, die von einer anorganischen Säure abgeleitet sind, z. B. die Hydrochloride, Sulfate oder Phosphate, oder die von einer organischen Säure abgeleitet sind, z. B. die Acetate, Tartrate, Oxalate oder Citrate.
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