Verfahren zur Herstellung neuer Amine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, und die in mindestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein Halogenatom tragen, oder ihrer Salze.
Als Substituenten der sekundären oder tertiären Aminogruppe kommen vor allem niedere Kohlenwasser stoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/ oder durch freie Hydroxy-, Amino- order Mercapto- gruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom niedere Kohlen- oder Jod, substituiert sein können.
Als neidere Kohlen wasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso- oder propylreste,gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substitu- ierte Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, wie Cyclo- pentyl- oder Cyclohexenylmethyl-,
-äthyl- oder propyl- reste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbeson dere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethyl- pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylenl(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.
Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie Meth- oxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofuryl- methyl, Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thia- alkylen- oder -alkenylenreste, wie 3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5), 3-Aza-hexylen-(1,6), 1,5-Dimethyl- 3-aza-pentylen-(1,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).
Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder D-niederalkyl-amino- gruppe, wie die Methylamino-, Äthylamino-, n-Butyl- amino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropyl- amino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Nieder- alkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N- cyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thio-morpholinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piper- azino-, N-Methyl-,
N-Äthyl- oder N-B-Hydroxyäthyl- piperazinogruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentral hemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mesca- lin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflex übertragung gekennzeichnet ist, sowie eine histamino- lytische Wirkung und können daher als psychotrope, beruhigende Medikamente in der Human- und Vete rinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nah rungsverwertung bewirken.
Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der For mel I, worin die Aminogruppe eine Mono- oder Di- niederalkyl- oder -cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Pi- peridino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpipera- zino-, N-Äthylpiperazino- oder N-ss-Hydroxyäthyl-pi- perazinogruppe darstellt, und vor allem die Methyl- amino-, Äthylamino-, n-Butylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeutet.
Ganz besonders wertvoll sind die folgenden Ver bindungen: 9-gγDimethylamino-propyl-10-chlor-9,10- dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen, 2-Chlor-9-gγdi- methylamino@-propyl- 9,10-dihydro- 9,10- äthanol- (1,2)- anthrazen, 3-Chlor-9-gγdimethylamino-propyl-9,10-di- hydro-9,10-äthanol-(1,2)-anthrazen und 3-Chlor-9-(gγ monomethyl-aminopropyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- (1,2)-anthrazen und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die in mindestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein Halogenatom trägt, und worin X ein der Gruppe -CH2- CH2-CH2-A entsprechender Rest ist, worin ein dem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom eine Oxo- gruppe trägt, X zur Gruppe -CH2-CH2-CH2-A redu ziert.
Ein Rest X, in dem mindestens eine der zum Stick stoffatom benachbarten Methylengruppen durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, lässt sich in üblicher Weise, zweckmässig mit Lithiumaluminiumhydrid oder ana logen Amidreduktionsmitteln, zur Methylengruppe re duzieren.
In erhaltene sekundäre Aminogruppen können in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten ein geführt werden, z. B. durch Behandlung mit reaktions fähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entspre chenden Alkohole oder nach der Methode der reduk- tiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechen den Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acyl verbindungen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden sations- undloder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basi schen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhal tene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditions salzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, bei spielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Per chlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxyma- leinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenyl essigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxy-benzoe- säure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicyl säure, 4-Amino-salicylsäure,
2-Phenoxy-benzoesäure, 2- Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon- säure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfa- nilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Argi- nin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet wer den, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futter mittel angewendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Suspension von 2,5g Lithiumaluminium- hydrid in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren eine Lösung von 6,8 g B-[10-Chlor-9,10-di- hydro- 9,10 - äthano-(1,2) - 9 -anthryl]-propionsäure-di- methylamid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran ge tropft. Anschliessend erwärmt man 3 Stunden auf 70 und gibt nach Abkühlen auf Zimmertemperatur vor sichtig 12 ml Wasser zu. Der ausgefallene Niederschlag wird filtriert.
Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den öligen Rückstand in Äther und extrahiert die Ätherlösung mit 2-n. Salzsäure. Die saure Lösung stellt man durch Zugabe von 10-n. Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Ex traktes verbleibt das 9-g-Dimethylamino-propyl-10- chlor-9,10-dihydro-9,10-äthanol-(1,2)-anthrazen der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 225-226 schmilzt (Ausbeute 82 0l0).
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[10-Chlor 9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-propionsäure- dimethylamid kann wie folgt hergestellt werden: In eine Suspension von 8 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol trägt man unter Rühren 30 g 10-Chlor- 9-anthraldehyd ein. Nach 1 Stunde wird mit 150 ml Wasser versetzt. Es fällt ein Niederschlag aus, den man filtriert und aus Dimethylformamid-Methanol umkristal lisiert. Man erhält das 9-Hydroxymethyl-l0-chlor-an- thrazen in Kristallen vom F. 203-205 .
26 g 9-Hydroxymethyl-10-chloranthrazen werden mit 14 g Thionylchlorid in 100 ml Dioxan während 2 Stun den unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen fällt das 9-Chlormethyl-10-chlor-anthrazen kristallin aus. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170 (Ausbeute 89 0/0).
Zu dieser Suspension von 2,5g Natriumhydrid in 300 ml Benzol gibt man 16 g Malonsäure-diäthylester und erwärmt anschliessend während 2 Stunden auf 80 . Hierauf werden 24 g 9-Chlormethyl-10-chlor-anthrazen zugefügt und während 7 Stunden unter Rückfluss ge kocht. Man gibt anschliessend bei Zimmertemperatur 200 ml Wasser zu und trennt die Benzolschicht ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt der 1-(10- Chlor-9-antryl)-2,2-äthandicarbonsäure-diäthylester, der nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 88-93 schmilzt (Ausbeute 65 0/0).
Durch Kochen von 27 g dieses Esters in einer Lö sung von 80 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Alkohol und anschliessendes Ansäuern mit 5-n. Salzsäure erhält man die 1-(10-Chlor-9-anthryl)-äthan-2,2-dicarbonsäure (F. 216 ), die beim Erhitzen auf 220 zur ss-(10-Chlor- 9-anthryl)-propionsäure decarboxyliert. Diese Verbin dung schmilzt nach Umkristallisation aus Dioxan-Petrol- äther bei 190-194 (Ausbeute 70 %).
12 g ss-(10-Chlor-9-anthryl)-propionsäure werden in 250 g Toluol gelöst und im Autoklaven mit Äthylen während 20 Stunden auf 170 erhitzt. Nach dem Ab kühlen kristallisiert die ss-[10-Chlor-9,10-dihydro-9,10- äthano-(1,2)-9-anthryl]-propionsäure in Kristallen vom F. 280 aus (Ausbeute 85 0/0).
8 g dieser Säure werden mit 80 ml Thionylchlorid während 2 Stunden gekocht. Nach dem Eindampfen des überschüssigen Thionylchlorids verbleibt das ss-[10- Chlor- 9,10 -dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-prop- ionsäure-chlorid, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 145-150 schmilzt (Ausbeute 81 0/o).
In eine Lösung von 7,5 g des Säurechlorids in 75 ml Benzol leitet man während 1 Stunde Dimethylamin ein. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Es verbleibt ein Rückstand, den man aus Äther umkristallisiert. Man erhält das ss-[-10-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)- 9-anthryl]-propionsäure-dimethylamid in Kristallen vom F. 143-147 (Ausbeute 68 0/o). <I>Beispiel 2</I> Zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminium- hydrid in 100 ml abs.
Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 17 g ss-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)- 9-anthryl]-propionsäure-dimethylamid in 100 ml absolu tem Tetrahydrofuran und erhitzt während 5 Stunden auf 60 . Anschliessend wird abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Es verbleibt ein Ö, das mit 2 ml 10-n. Salzsäure in Alkohol und ,Äther versetzt wird.
Man erhält so das 2-Chlor-9-gγdimethyl aminopropyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen- hydrochlorid der Formel
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das nach Umkristallisation aus Isopropanal bei 171- schmilzt (Ausbeute 63 0/0).
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[2-Chlor 9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-propionsäure- dimethylamid wird analog den in Beispiel 1 beschriebe nen Methoden aus 2-Chlor-anthrazen-(9)-aldehyd über 140-145'),
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]
<tb> <B>(öl),</B>
<tb> a) <SEP> 2-Chlor-9-hydroxymethyl-anthrazen <SEP> (F. <SEP> 140-145 ),
<tb> b) <SEP> 2-Chlor-9-chlormethyl-anthrazen <SEP> (F. <SEP> 140-143 ),
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hergestellt.
<I>Beispiel 3</I> Zu einer Suspension von 6 g Lithiumaluminium- hydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lö sung von 30 g ss-[3-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano- (1,2)-9-anthyrl]-propionsäure-dimethylamid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 6 ml Wasser, 6 ml 15%iger Natron lauge und 18 ml Wasser versetzt. Nach dem vollständigen Eindampfen wird der Rückstand in 200 ml 2-n.
Salz säure gelöst, die Lösung mit ,Äther extrahiert und der verbleibende wässerige Teil mit konzentrierter Natron lauge unter Kühlen deutlich alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen einen öligen Rückstand, der wiederum in Äther versetzt, ein kristallisiertes Maleat der Formel 10-dihydro-9,10-athano-(1,2)-9-anthryl]-propionsauredi-
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gibt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 154-156 schmilzt (Ausbeute (69 0/a).
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[3-Chlor-9, 10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-propiansäuredi- methylamid wird aus ss-[3-Chlor-9-anthryl]-propionsäure (F. 189-190 ) durch Umsetzung mit Äthylenoxyd zu ss-[3-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthryl]-pro- pionsäure (F. 197-199 ), Überführung mit Thianylchlo- rid in das Säurechlorid und Umsetzung mit Dimethyl- amin als Öl gewonnen.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer Suspension von 6 g Lithiumaluminium- hydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lö sung von 25 g ss-[3-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano- (1,2)-9-anthryl]-propionsäure-monomethylamid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 6 ml Wasser, 6 ml 15%iger Natron lauge und 18 ml Wasser versetzt.
Nach dem vollständigen Eindampfen im Vakuum wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther extrahiert und der verblie bene wässerige Teil mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen deutlich alkalisch gestellt und mit Äther extra hiert.
Die Ätherauszüge geben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen 11 g 3-Chlor-9-(gγmono- methyl- aminopropyl) - 9,10 -dihydro-9,10- äthano-1,2 - anthrazen der Formel
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(Ausbeute 73 Klo).
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[3-Chlor 9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-propionsäure- monomethylamid wird analog der in Beispiel 3 beschrie benen Methode unter Verwendung von Methylamin als Öl gewonnen.
<I>Beispiel S</I> Zu einer Suspension von 6,0 g Lithiumaluminium- hydrid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 5,0 g B-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äth- ano-(1,2)-9-anthryl]-propionsäure-methylamid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während 3 Stunden auf 60 . Anschliessend wird abgekühlt und mit 10 ml Wasser versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 15 ml Äthanol und gibt 2 ml 10-n. äthanolische Salzsäure zu.
Es fällt das 2-Chlor-9 gγmethylaminopropyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)- anthrazenhydrochlorid der Formel <B>223-225'</B>
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aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[2-Chlor 9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-propionsäure- methylamid kann durch Umsetzung des Säurechlorids mit Monomethylamin erhalten werden. Die Verbindung kristallisiert aus Isopropanol in Kristallen von Fp. 189- 190 .