AT262985B

AT262985B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Aminoalkyl-1-naphthylessigsäuren und deren nichttoxischen Salzen

Info

Publication number: AT262985B
Application number: AT712765A
Authority: AT
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1964-08-07
Filing date: 1965-08-02
Publication date: 1968-07-10
Also published as: ES315905A1

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   &alpha;-Aminoalkyl-1-naphthylessigsäuren   und deren nicht- toxischen Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen oc-substituierten   l-Naphthylessigsäuren   mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Gemäss der Erfindung werden   &alpha;-Aminoalkyl-1-Naphthylessigsäuren   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 bereitgestellt, in welcher   Raidie   Gruppe 
 EMI1.2 
 bedeutet (worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt und   Rg   und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe bedeuten oder   Rg   und   R4   zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe darstellen, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann) ; und R2 eine Alkylgruppe oder irgendeine Gruppe, die durch Ri dargestellt ist, darstellt, sowie die nichttoxischen Säuresalze davon. 



   Der   Ausdruck "nichttoxisch" soll   hier Salze bedeuten, die mit Säuren oder Basen gebildet sind, deren anionische bzw. kationische Teile physiologisch in Dosen verträglich sind, in welchen die Salze verabreicht werden. 



   Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I, in welchen Ri und R2 verschiedene Gruppen darstellen, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Optische Isomere solcher Verbindungen sowie razemische Gemische davon sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen. 



   Die   oc-Aminoalkyl-l-Naphthylessigsäuren,   in welchen   R   die Gruppe 
 EMI1.3 
 bedeutet, haben wertvolle   antipyretische   Aktivität und in den meisten Fällen auch antiinflammatorische Wirksamkeit. Ausserdem können die Verbindungen, je nach der genauen Struktur, choleretische oder hypoglykämische Wirksamkeit zeigen. Überdies haben sie im allgemeinen eine   verhältnismässig   geringe Toxizität. 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Die   (x-substituierten     1-Naphthylessigsäuren,   in denen Ri die Gruppe 
 EMI2.1 
 darstellt (worin n eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist) besitzen im allgemeinen wertvolle hypoglykämische Wirksamkeit in Verbindung mit verhältnismässig geringer Toxizität.

   Besonders brauchbare Verbindungen 
 EMI2.2 
 Verabreichung > 4000 bzw. > 5000 mg/kg). 



   In Verbindungen der Formel I, in welchen   R2, R3   und   R4   Alkylreste darstellen, bedeuten diese vorzugsweise niedere Alkylgluppen mit   l-6   Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Amyl oder Hexyl. Wenn R3 und   R4   zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen, stellen sie vorzugsweise eine gesättigte heterocyclische Gruppe dar, wie beispielsweise eine Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe. Die heterocyclische Gruppe kann gewünschtenfalls wie im Falle einer Morpholinogruppe ein weiteres Heteroatom enthalten. 



   Die nichttoxischen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden. Zu bevorzugten nichttoxischen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Formiate, Acetate, Citrate, Tartrate, Maleinate, Cyclohexylsulfamate, Methansulfonat und Äthandisulfonate. Zu Salzen mit Basen gehören Salze, die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Basen gebildet sind. 



   Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, das darin besteht, dass ein Amid der Formel 
 EMI2.3 
 worin Ri und   R2   die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit salpetriger Säure oder Salpetrigsäureanhydrid umgesetzt wird. Bei einer besonders zweckmässigen Methode zur Durchführung dieses Verfahrens wird die salpetrige Säurein situ im Reaktionsgemisch durch Umsetzung eines Alkylnitrits, beispielsweise Butyl-, Isoamyl- oder n-Octylnitrit, mit einer starken Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, hergestellt Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Eisessig, Benzol oder Dioxan, durchgeführt.

   Wenn die Reaktion in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird, werden die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten. 



   Bei einer besonders zweckmässigen Methode gemäss der Erfindung wird Isoamylnitrit bei   Zimmertempe-   ratur zu einer Lösung eines Amids der Formel II in Eisessig zugesetzt, wobei die Lösung vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wurde. Das Gemisch wird für 1-4 h bei Zimmertemperatur gehalten und dann für 6-18 h auf eine Temperatur im Bereich von 80   C bis zur Rückflusstemperatur des Gemisches erhitzt. Wenn es sich um Verbindungen der Formel II handelt, bei welchen die Gruppen   R,   und   R2   eine besonders ausgeprägte sterische Hinderungswirkung zeigen, kann die obige Reaktion einige Male wiederholt werden müssen, bis eine Probe des Reaktionsproduktes nach Entfernung des Lösungsmittels vollständig in einer 10%igen wässerigen Lösung von NaOH   löslich   ist.

   Eine 2- bis 6malige Wiederholung reicht im allgemeinen aus, um die Reaktion zu beenden und ein reines Produkt zu liefern. 



   Die Amide der Formel II, die als Ausgangsmaterialien beim oben beschriebenen   erfindungsgemässen   Verfahren brauchbar sind, können gemäss der Patentschrift Nr. 247687 hergestellt werden. 
 EMI2.4 
 :Reaktionsgemisch in Form ihrer Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, abgetrennt. Sie können auf jede zweckmässige Weise, beispielsweise durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, gereinigt werden. Die Hydrochloride der Verbindungen der Formel I sind im all-   -gemeinen   weisse kristalline Festsubstanzen, die in Wasser und auch in wässerigen Lösungen von Alkali (unter Bildung des entsprechenden Basensalzes) löslich, in Äthanol und Propanol schwach löslich jedoch in
Benzol,   Äther, Petroläther   und Hexan praktisch unlöslich sind. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Säureadditionssalze, beispielsweise die Hydrochloride, von Verbindungen der Formel I, können in die entsprechenden freien Aminosäuren durch Behandlung mit   l   Äquivalent einer Base überführt werden. Die so erhaltenen freien Aminosäuren der Formel I sind im allgemeinen weisse kristalline Festsubstanzen, die in wässeriger Säure und Alkalilösungen unter Bildung der entsprechenden Salze löslich sind. 



   Die freien Aminosäuren der Formel I können weiter in Salze mit Säuren oder Basen überführt werden, indem man sie mit einer äquivalenten Menge von Säure oder Base behandelt. 



   Die pharmakologischen Wirksamkeiten von ausgewählten, erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden an Hand der folgenden Prüfungen untersucht :
Antipyretische Wirksamkeit : (Bei Ratten durch i. p. Verabreichung) durch Hefe induzierte Hyperthermie [P. F. Smith und W. E. Hambourger, J. Pharm. Exp. Ther., 54,346 (1935)]. 



   Antiinflammatorische Wirksamkeit : (Bei Ratten durch i. p. Verabreichung) Formalinödem [G. Wilhelmi, Die Medizinische, 2,336 (1957)]. 



   Choleretische Wirksamkeit : (In Ratten durch Duodenalverabreichung) Galleabsonderung in Ratten mit Gallenfistel [P. Preziosi und B. Loscalzo, Fitoterapia, 27,666 (1963)]. 



   Hyperglykämische Wirkung : (In Kaninchen und/oder Ratten durch orale Verabreichung) Bestimmung der Glykämie nach G. Ceriotti, Glin, Chim. Acta, 8,157 (1963). Die Grundglykämie bei den Versuchen an Ratten wurde an einer Kontrollgruppe durchgeführt. Die Grundglykämie an Kaninchen wurde am gleichen 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> a-Methyl-a-Gallenexkretion <SEP> zu <SEP> Zeitpunkten <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> % <SEP> Variation <SEP> (0)
<tb> Dosis <SEP> mmol/kg
<tb> I <SEP> 1. <SEP> Srd. <SEP> I <SEP> 2. <SEP> Std. <SEP> I <SEP> 3. <SEP> Std. <SEP> 4. <SEP> Std. <SEP> S. <SEP> Std. <SEP> 6. <SEP> Std.
<tb> 



  0, <SEP> 248 <SEP> + <SEP> 34 <SEP> + <SEP> 69 <SEP> +106 <SEP> +130 <SEP> +114 <SEP> +107
<tb> 0, <SEP> 496 <SEP> + <SEP> 91 <SEP> +108 <SEP> +133 <SEP> +161 <SEP> +164 <SEP> +186
<tb> 0, <SEP> 992 <SEP> + <SEP> 85 <SEP> +117 <SEP> +172 <SEP> +209 <SEP> +190 <SEP> +220
<tb> 
 (0) Die Variation wurde nach der folgenden Formel berechnet :

   
 EMI3.3 
 
In dieser Formel bedeutet   EX,.   die Exkretion in der Stunde vor der Verabreichung und Exil die Exkretion in der Stunde nach der Verabreichung. 
 EMI3.4 
    (2'-diäthylaminoäthyl)-l-naphthylessigsäure-hydrochloridLDe   (in Ratten) p. os > 5000 mg/kg (4)   oc,     &alpha;-Di-(3'-dimethylaminopropyl)-1-naphthylessigsäure-dihydrochlorid     LDg,   (in Ratten) p. os > 4000 mg/kg Hypoglykämische Wirksamkeit in Ratten und Kaninchen bei oraler Verabreichung 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> % <SEP> Abnahme <SEP> der <SEP> Glykämie
<tb> Verbindungen <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Ratte <SEP> Kaninchen
<tb> 2. <SEP> Std. <SEP> S. <SEP> Std. <SEP> 1. <SEP> Std. <SEP> 2. <SEP> Std. <SEP> 4. <SEP> Std. <SEP> ss. <SEP> Std. <SEP> 
<tb> 



  (l) <SEP> 50-38-15, <SEP> 7-32, <SEP> 2-19, <SEP> 2-15 <SEP> 
<tb> 25-17
<tb> 10-25
<tb> (2) <SEP> 50 <SEP> --35 <SEP> --23,2 <SEP> --30,7 <SEP> --29,0 <SEP> --18,5
<tb> 25-17
<tb> 10 <SEP> --23,5
<tb> (3) <SEP> 50 <SEP> --27 <SEP> --14,0 <SEP> --22,0 <SEP> --34,0 <SEP> --26,0
<tb> 25-23
<tb> 10-25
<tb> (4) <SEP> 50-35-23, <SEP> 1-49, <SEP> 9-48, <SEP> 0-26, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> --18 <SEP> --8,3 <SEP> --21,1 <SEP> --26,6 <SEP> --31,8
<tb> 10 <SEP> --30,5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 in einer Form dargeboten werden, die sich für die orale parenterale rectale oder topische Verabreichung eignet. 



   So können beispielsweise Zubereitungen für die orale Verabreichung die Form von festen Präparaten, wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees, haben. Zu geeigneten festen Trägern gehören Lactose, Stärken (insbesondere Weizenstärke, Maisstärke und lösliche Stärken) und Magnesiumstearat. Die Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen, Lösungen, Lecksäften oder Sirupen. Zu geeigneten flüssigen Trägern gehören Wasser und Süssungsmittel, Verdickungsmittel, Dispersionsmittel, Geschmacksmittel. Bei der Herstellung von flüssigen Formen der Zubereitung werden die Wirksubstanzen vorzugsweise in Form ihrer löslichen nichttoxischen Salze verwendet. 



   Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung bestehen vorzugsweise aus injizierbaren Lösungen, die als Träger steriles, pyrogenfreies Wasser enthalten. Solche Zubereitungen sind zweckmässig in Ampullen enthalten. Die Wirksubstanz liegt wiederum vorzugsweise in Form der wasserlöslichen, nichttoxischen Salze vor. 



   In Zubereitungen für die rectale Verabreichung ist der Träger vorzugsweise eine übliche Suppositorienbasis, wie beispielsweise ein Glyzerid oder Kakaobutter. 



   In Zubereitungen für die topische Verabreichung ist der Träger im allgemeinen eine übliche Salbengrundlage. 



   Die Zubereitungen werden vorteilhafterweise als Dosierungseinheiten konfektioniert, wobei jede Dosierungseinheit so eingestellt ist, dass sie eine Einzeldosis der Wirksubstanz aufweist. Jede Dosierungseinheit kann zweckmässig 25-1000 mg und   vorzugsweise 50-500   mg der Wirksubstanz enthalten. Beispiele für   Dosierungseinheitsformen   sind Pillen, Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien und Ampullen, die Lösungen oder Dispersionen zur Injektion enthalten. 



   Die   &alpha;-substituierten 1-Naphthylessigsäuren   der Formel I (in welchen R, die Gruppe 
 EMI4.2 
 darstellt, wobei n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet) können in pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung eingebracht werden, die als Wirkbestandteil mindestens eine solche s-substituierte   1-Naphthylessigsäure   oder ein nichttoxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipiens enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können die gleiche Form wie die oben beschriebenen   ph1rID1zeutischen   Zubereitungen zeigen, die sich zur oralen Verabreichung eignen und werden   vor ; eühafi : erweise   als Dosierungseinheiten konfektioniert, wobei jede Dosierungseinheit so eingestellt ist, dass sie eine Einzeldosis der Wirksubstanz enthält.

   Jede Dosierungseinheit kann zweckmässig 
 EMI4.3 
 heitsformen sind Tabletten, Kapseln, Dragees und Pillen. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



    Beispiel 1 : Ein Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird langsam für 1# h und bei zimmertempe-   ratur durch eine von aussen gekühlte Lösung von 40 g   &alpha;-Isopropyl-&alpha;-(2'-dimethylaminoäthyl)-1-naphthyl-   acetamid in 200 ml Eisessig geleitet. 50 ml frisch destilliertes Isoamylnitrit werden dann während 2 h unter Rühren zugegeben. Die so erhaltene hellrote Lösung wird weitere 2 h bei Zimmertemperatur und dann 8 h bei 100  C gehalten.

   Dann wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch bei   500 C   im Vakuum abdestilliert, der   Rückstand wird   mit Äther versetzt und die so gebildete Festsubstanz aus ÄthanolLigroin (3 : l) kristallisiert. 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> (2'-dimerhylaminoäthyl) <SEP> -I-naphthylessigsäure-bydrochloridBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 93% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 52% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 08% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 32% <SEP> 
<tb> 
 Die folgenden Verbindungen werden auf analoge Weise zur oben beschriebenen Methode erhalten : 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> (2'-dBerechnet: <SEP> C <SEP> 66,33% <SEP> H <SEP> 7,20% <SEP> N <SEP> 4,45% <SEP> Cl <SEP> 11,52%
<tb> Gefunden:

   <SEP> C <SEP> 65,95% <SEP> H <SEP> 7,11% <SEP> N <SEP> 4,38% <SEP> Cl <SEP> 11,41%
<tb> 
 
 EMI4.8 
 x-Athyl-oc-(2'-dimethylaninoäthyl)-l-naphthylessigsäure-hydrochloridAnalyse   : CisHMO NCI   
 EMI4.9 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 17% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 52% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 35% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 02% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 51% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 29% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 94% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   &alpha;-sek.

   Butyl-&alpha;-(2'-dimethylaminoäthyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   F =   208-209   C   (Zers. ) (aus Isopropanol kristallisiert)
Analyse : C20H28O2NCl 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,65% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 07% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 13% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,83% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 04% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 96% <SEP> 
<tb> 
   &alpha;,&alpha;-Di-(2'-dimethylaminoäthyl)-1-naphthylessigslure-dihydrochlorid   F = 227,5-229  C (Zers. ) (kristallisiert aus Äthanol-Ligroin 1 : 1)
Analyse :C20H30O2N2Cl2 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,84% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 53% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 98% <SEP> Cl <SEP> 17, <SEP> 67% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 59,20% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 67% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP> Cl <SEP> 17, <SEP> 70% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.3 
 
CAnalyse : C20H26O2NCl 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69ss5% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 53% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 03% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 19% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,72% <SEP> H <SEP> 7,43% <SEP> N <SEP> 4,10% <SEP> Cl <SEP> 10,17%
<tb> 
 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 
<tb> 
<tb> x- <SEP> (2'-piperidinoäthyl)-l-naphthylessigsäure-hydrochloridBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,69% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 87% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 80% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,65% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 93% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.7 
 
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> (2'-piperidinoäthyl)-l-naphthylessigsäure-hydrochloridBerechnet <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 70,29% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 05% <SEP> N3, <SEP> 72% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,39% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 06% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 66% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 44% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.9 
 
 EMI5.10 
 
<tb> 
<tb> Butyl- <SEP> ! <SEP> x- <SEP> (2'-piperidmoäthyl)-l-naphBercchnet: <SEP> C <SEP> 70,84% <SEP> H <SEP> 8,27% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 59% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 09% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,04% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 10% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 48% <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 83% <SEP> 
<tb> 
   &alpha;,&alpha;-Di-(2'-piperidinoäthyl)-1-naphthylessigsäure-dihydrochlorid   F = 214, 5-216   C (aus Äthanol-Ligroin 1 : 4 kristallisiert)
Analyse :

   C28H38O2N2Cl2 
 EMI5.11 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,85% <SEP> H <SEP> 7,96% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 82% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 73% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,90% <SEP> H <SEP> 7,94% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 42% <SEP> 
<tb> 
   &alpha;-Methyl-&alpha;-(2'-morpholinoäthyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   F =   245-246   C   (aus 95%igem Äthanol kristallisiert)
Analyse ;

   C19H24zL3NCl 
 EMI5.12 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,22% <SEP> H <SEP> 6,91% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 14% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,90% <SEP> H <SEP> 7,09% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 10% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 15% <SEP> 
<tb> 
   &alpha;-Äthyl-&alpha;-(2'-morpholinoäthyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   F = 244-245  C (aus 90%igem Äthanol kristallisiert)
Analyse : C20H26O3NCl 
 EMI5.13 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,01% <SEP> H <SEP> 7,20% <SEP> N <SEP> 3,85% <SEP> Cl <SEP> 9,74%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,70% <SEP> H <SEP> 7,12% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 88% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 56% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.14 
 (2'-morpholinoäthyl)-l-iiaphthylessigsäure-hydrochloridAnalyse :

   C21H28O3NCl 
 EMI5.15 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 74% <SEP> H <SEP> 7,47% <SEP> N <SEP> 3,71% <SEP> Cl <SEP> 9,38%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,11% <SEP> H <SEP> 7,62% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 19% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.16 
 
 EMI5.17 
 
<tb> 
<tb> Butyl- <SEP> (x- <SEP> (2'-morpholinoäthyl)-l-naphthylessigsäure-hydrochloridBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,41% <SEP> H <SEP> 7,72% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 57% <SEP> Cl <SEP> 9,05%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,88% <SEP> H <SEP> 7,84% <SEP> N <SEP> 3,49% <SEP> Cl <SEP> 9,01%
<tb> 
 
 EMI5.18 
 
 EMI5.19 
 
<tb> 
<tb> K-Di- <SEP> (2'-morpholinoäthyl)-l-naphthylessigsäure-dihydrochloridBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,38% <SEP> H <SEP> 7,06% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 77% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 61% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 58,85% <SEP> H <SEP> 7,14% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 72% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 35% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.20 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> CBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,65% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 07% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 13% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,15% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 92% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 01% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 (2-diäthylaminoäthyl)-l-naphthylessigsäure-hydfocliloridAnalyse : C21H30O2NCl 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,31% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 85% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,84% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 38% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 93% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 80% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 :

   Eine Lösung von Natriumäthylat, die durch Auflösen von 0, 23 g (0, 01 Grammatom) Natrium in 20 ml absolutem Äthanol erhalten war, wird zu einer Suspension von 3, 64 g (0, 01 Mol)   oc ; Äthyl-     &alpha;-(2'-morpholinoäthyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   in 20 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für   l   h bei 40   C gehalten.

   Die suspendierte Festsubstanz wird dann abfil- 
 EMI6.5 
 (2'-morpholinoäthyl)-l-naphthylessig-Beispiel 3: Ein Strom gasförmiger Chlorwasserstoff wird langsam   1# h   lang bei Zimmertemperatur durch eine von aussen gekühlte Lösung von 40 g   &alpha;-Äthyl-&alpha;-(3'-dimethylaminop[ropyl)-1-naphthylacetamid   in 200 ml Eisessig geleitet. 50 ml frisch destilliertes Isoamylnitrit werden dann während 2 h und unter Rühren zugegeben. Die so erhaltene hellrote Lösung wird weitere 2 h bei Zimmertemperatur und dann 8 h bei 100   C gehalten. Das Lösungsmittel wird dann vom Reaktionsgemisch bei 50   C bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Äther versetzt und die so gebildete Festsubstanz aus Äthanol kristallisiert.

   Das so erhaltene   &alpha;-Äthyl-&alpha;-(3'-dimethylaminopropyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   ist eine weisse kristalline Festsubstanz vom F = 251-252  C (Zers. ). 



   Analyse : C19H28NO2Cl 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,93% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 52% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8l% <SEP> N <SEP> 4,15% <SEP> Cl <SEP> I <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.7 
 
 EMI6.8 
 
<tb> 
<tb> (3'-dimethylaminopropyl)-l-naphthylessigsäure-dihydrochloridBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,53% <SEP> H <SEP> 7,98% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 53% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 51% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,04% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 94% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 47% <SEP> Cl <SEP> 16, <SEP> 38% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.9 
 (3'-diäthylaminopropyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochloridAnalyse   :   C22H32NO2Cl 
 EMI6.10 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> G <SEP> 69, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 54% <SEP> N <SEP> 3,71% <SEP> Cl <SEP> 9,38%
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 69,12% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 40% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 35% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 4 : Ein Strom gasförmiger Chlorwasserstoff wird langsam li h bei Zimmertemperatur durch eine von aussen gekühlte Lösung von 40 g   &alpha;Isopropyl-&alpha;-(3'-dimethylaminopropyl)-1-naphthylacetamid   in 200 ml Eisessig geleitet. 50 ml frisch destilliertes Isoamylnitrit werden dann während 2 h unter Rühren zugegeben. Die so erhaltene hellrote Lösung wird weitere 2 h bei Zimmertemperatur gehalten und dann 14 h zum   Rückfluss   erhitzt. 



   Die obige Arbeitsweise wird mehrmals wiederholt, bis eine Probe des Reaktionsgemisches nach Verdampfen zur Trockne einen Rückstand gibt, der in 10%iger NaOH löslich ist. Dies zeigt die Beendigung der Reaktion an, und das Produkt wird wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben abgetrennt und aus Äthanol-Ligroin (3 : 1) kristallisiert. Das so erhaltene   &alpha;-Isopropyl-&alpha;-(3'-dimethylaminopropyl)-1-naphtyl-   essigsäure-hydrochlorid ist eine weisse kristalline Festsubstanz vom F = 228-229  C (Zers. ). 



   Analyse : C20H28NO2Cl 
 EMI6.11 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,65% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 07% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 13% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,98% <SEP> H <SEP> 7,99% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 06% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 04% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.12 
 :Analyse : C22H30NO2Cl 
 EMI6.13 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,29% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 05% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 72% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 75% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 11% <SEP> N <SEP> 3,70% <SEP> Cl <SEP> 9,35%
<tb> 
   &alpha;-Isopropyl-&alpha;-(3'-piperidinopropyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   F = 227-228  C (Zers. ) (aus Isopropanol kristallisiert)
Analyse :

   C23H32NO2Cl 
 EMI6.14 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,84% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 59% <SEP> Cl <SEP> 9,09%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,91% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 10% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.15 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> (3-morpholmopropyl)-l-naphthylessigsäure-hydrocnlondBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,41% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 57% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 05% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67,08% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 52% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 09% <SEP> 
<tb> 
   &alpha;-Isopropyl-&alpha;-(4'-dimethylaminobutyl)-1-naphthylessigsäure-hydrochlorid   F = 238-239  C (aus Äthanol-Ligroin 3 : 2 kristallisiert)
Analyse :

   C21H30NO2Cl 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,31% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 31% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 85% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,94% <SEP> H <SEP> 8,30% <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 76% <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 77% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> x-i) <SEP> i- <SEP> (3-diathylammopropyl)-naphthylessigsaure-dihydrochlondRerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 31% <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 72% <SEP> N <SEP> 5,77% <SEP> Cl <SEP> 14,61%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,09% <SEP> H <SEP> 8,83% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 43% <SEP> 
<tb> 
 Beispiel 5 :

   Eine Lösung von Natriumäthylat, die durch Auflösen von 0, 23 g (0, 01 Grammatom) Natrium in 20 ml absolutem Äthanol erhalten war, wird zu einer Suspension von 3, 35 g (0, 01 Mol)   fx-Äthyl- < x- (3'-   dimethylaminopropyl)-1-naphthylessigsäure-hydrocchlorid in 20 ml absolutem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für   l   h bei 40   C gehalten, und dann wird die suspendierte Festsubstanz durch Filtrieren abgetrennt und wiederholt mit heissem Äthanol extrahiert. Die Filtratlösung und die vereinigten äthanolischen Extrakte werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird dann aus Äthanol kristallisiert und unter Vakuum bei 100   C getrocknet.

   Die so erhaltene   &alpha;-Äthyl-&alpha;-     (3'-dimethylaminopropyl) -l-naphthylessigsäure   ist eine farblose und kristalline Festsubstanz, die bei 193 bis 194  C schmilzt. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   &alpha;-Aminoalkyl-1-naphthylessigsäuren   der allgemeinen Formel 
 EMI7.6 
 worin   R   die Gruppe 
 EMI7.7 
 darstellt, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 5 und R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, oder R3 und   R4   zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe darstellen, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und   R2   eine Alkylgruppe oder eine der durch Ri dargestellten Gruppen bedeutet, sowie der nichttoxischen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel 
 EMI7.8 
 worin   R   und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

   mit salpetriger Säure oder Salpetrigsäureanhydrid umsetzt und die entstandene Aminosäure gegebenenfalls mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 5 darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin n die Zahl 2 bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R3 und R4 jeweils eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe bedeuten. <Desc/Clms Page number 8>

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin Rg und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperidinogruppe, Morpholinogruppe oder Pyrrolidinogruppe darstellen.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Hexylgruppe bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin Rg und R4 jeweils eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- Amyl- oder Hexylgruppe oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe oder Morpholinogruppe darstellen.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyloder Hexylgruppe bedeutet. EMI8.1

13. Verfahren nach den Ansprüchen l, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II α,α-Di-(3'-diäthvlaminopropyl)-1-naphthylacetamid verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6,12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung bei den erhaltenen Verbindungen der Formel I Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bzw. Ameisen-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Cyclohexylsulfamin-, Methansulfonoder Äthandisulfonsäure einsetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung bei den erhaltenen Verbindungen der Formel I Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bzw. Ameisen-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Malein-oder Cyclohexylsulfaminsäure einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit in situ aus einem organischen Nitrit, z. B. Butylnitrit, Isoamylnitrit oder n-Octylnitrit, mit einer starken Säure, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, freigemachter salpetriger Säure arbeitet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. in Eisessig, Benzol oder Dioxan, vornimmt.