DE2011806B2 - - Google Patents
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Classifications
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
(10
45
Hai
in der A, X und Y die obige Bedeutung aufweisen, so und Hai ein Brom- oder Chloratom darstellt, mit
einem niederen Alkylester einer ω-Aminoalkansäure der allgemeinen Formel IH
(ΙΠ)
in der π die obige Bedeutung zukommt, und R einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart
eines Halogenwasserstoff-Akzeptors bei einer Temperatur zwischen 20 und 100° C in an sich
bekannter Weise kondensiert Und gegebenenfalls den so erhaltenen Ester in üblicher Weise verseift.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung der Ester entweder
in wäßrig-alkoholischem alkalischem Medium oder in stark saurem wäßrig-alkoholischem Medium
durchführt.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff in
Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten.
IO
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Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der
allgemeinen Formel I
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CH
in der
-(CH2)m- oder -CH=CH-
worin m den Wert 1,2 oder 3 hat, gebildete Brücke,
X und Y unabhängig voneinander je ein Wasserstoffoder Halogenatom, wie Fluor, Chlor oder Brom,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette und
π eine Zahl zwischen 5 und 10 einschließlich
bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, sind amphoter
und bilden einerseits Metallsalze mit den Alkali- und Erdalkalimetallbasen, wie den Hydroxiden, Carbonaten
und Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium, sowie Salze mit Mineral- oder organischen Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure.
Weiter besitzen verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegen daher in optisch isomeren Formen vor,
welche insoweit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen besteht darin, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel H
6o
(IO
CH
Hai
65
in der A, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen, und
Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem niederen Alkylester einer o)-Aminoalkansäure der
allgemeinen Formel III
OH)
in der η die obige Bedeutung zukommt und R einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in an sich bekannter Weise in einem
organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Umsetzung gebildete
Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C kondensiert und gegebenenfalls den
erhaltenen Ester in üblicher Weise verseift
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder
Dimethylformamid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt Dieser Akzeptor kann aus
überschüssigem m-Aminoalkansäureester der Formel III, einem tertiären Amin, einer Pyridinbase, einem
Alkali- oder Epcalkalicarbonat oder -bicarbonat bestehen. Die Reaktion verläuft im allgemeinen schwach
exotherm und wird daher bei einer Temperatur zwischen 20 und 100" C durchgeführt
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wäßrig alkoholischem alkalischem Medium oder in
stark saurem wäßrig alkoholischen! Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden nach an sich
bekannten Methoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxylder'-aten, hergestellt, die man entweder
mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt Diese Hydroxyverbindungen selbst
werden, ausgehend von den einsprechenden Ketonen,
hergestellt von denen die meisten benannt sind.
Die physikalischen Konstanten der neuen Ausgangsmaterialien, die Ketone, Alkohole oder Halogenide sind,
werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die -to
Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Koflerblock bestimmt Hierbei handelt es sich
tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung wenig präzise ist
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7-{ (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-amino}-heptansäurehydrochlorid
CH2 — CH2
γ ^
Π 10
αθ
S .
CH
H-NH-(CH2J6-COOH
Bei Zimmertemperatur werden 6,5 g 5-Chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-(5) in 60 ml
Nitromethan und 10,8 g 7-Aminoheptansäureäthylester in 12 ml Nitromethan zusammengegeben. Die Reaktion
ist schwach exotherm. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehen gelassen und danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in
n-Saizsäure aufgenommen und der erhaltene Niederschlag abgenutscht Man erhält so 10,5 g rohes
Hydrochlorid von 7-{(10,ll-Dihydro-5H-dibenzofa^Jcyclohepten-S-yrj-aminoJ-heptansäureäthylester,
von dem eine Probe aus Benzol umkristallisiert ein reines Produkt vom sofortigen F. 166 bis 168°C liefert
Das Hydrochlorid u'es oben erhaltenen rohen Esters
wird zu 25 ml 2 η Salzsäure gegeben. Dann wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt Es findet zuerst ein
Inlösunggehen und dann eine Ausfällung eines neuen Hydrochloride statt Nach dem Abkühlen wird das
Hydrochlorid der rohen Säure abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und danach aus destilliertem
Wasser umkristallisiert Man erhält 5,7 g des vorstehend genannten Hydrochloride vom sofortigen Schmelzpunkt 226 bis 230° C.
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle I mit ihren
Substituenten und Schmelzpunkten angeführten Verbindungen hergestellt
| Beispiel | A | X | Y | R | η | 5 | Isolierte Form | Sofortiger F. |
| 2 | -CH2-CH2- | H | H | H | 7 | Hydrochlorid | 210'C | |
| 3 | desgl. | H | H | H | 10 | desgl. | 180-185'C | |
| 4 | desgl. | H | H | H | 6 | desgl. | 142-144 C | |
| 5 | desgl. | 2-CI | H | H | 6 | desgl. | 180C | |
| 6 | desgl. | 3-CI | H | H | 6 | desgl. | 210C | |
| 7 | -CH2- CH2- CH2- | H | H | H | 5 | desgl. | >260C | |
| 8 | -CH = CH- | H | H | H | 6 | freie Säure | 120X | |
| 9 | desgl. | H | H | C2H5 | 7 | Hydrochlorid | 158-160'C | |
| 10 | desgl. | H | H | C2H5 | IO | desgl. | 150 C | |
| 11 | desgl. | H | H | C2H, | desgl. | 128-130 C |
Die neuen tricyclischen Verbindungen der Erfindung
und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische
Eigenschaften, insbesondere psychostimulierende, antidepressive und antimagensekretorische Eigenschaften.
Ihre Toxizität ist gering und die DL50. bestimmt bei der Maus, liegt zwischen 450 und ; 1000 mg/kg bei
intraperitonealer Verabreichung und 200 bis > 1200 mg/kg bei oraler Verabreichung.
gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den anerkannt gut wirksamen Vergleichsverbindungen
Maprotilin, Piracetam und Aminotryptilin im Laborversuch
an Mäusen, Ratten und Meerschweinchen sowie bei klinischen Untersuchungen auch unter s
Berücksichtigung der Toxizität erheblich überlegen sind. Dabei erweisen sie sich der Vergleichssubstanz
insbesondere im Hinblick auf ihre klinische Verträglichkeit als wesentlich Oberlegen, wobei insbesondere die
fehlende atropinartige Nebenwirkung hervorzuheben ist
Auf Grund dieser Eigenschaften sowie ihrer geringen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Störungen, Depressionen und der
Magenhypersekretion verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen
Salze in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, wie beispielsweise
destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosierungen können zwischen 10 und 50 mg, die ein- bis fünfmal täglich gegeben werden
können, liegen.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung von erfindungsgemäßen therapeutischen Zubereitungen
oder Arzneimitteln.
Für die Herstellung von 200 000 Tabletten mit einem
durchschnittlichen Gewicht von etwa 0,16 g, die jeweils 50 mg 7-{(10,1 l-Dihydro-SH-dibenzofa.dJcycIohepten-5-yl)-aminoJ-heptansäure in Form des Hydrochlorids enthalten, verwendet man die folgenden Bestandteile:
7-{ (t-'Λΐ l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]
cyclohepten-5-yI)-amino}*
heptansäure-hydrochlorid
Gelatine
Lactose
Talkum
830 kg 0,6 kg
10 kg 0,6 kg 13Kg 0,010 kg
Beispiel 13
Für die Herstellung von 100 000 Tabletten mit einem durchschnittlichen Endgewicht von etwa 032 g, die
jeweils 100 mg 7-{(10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-y!)-amino}-heptansäure
in Form des Hydrochiorids enthalten, verwendet man die folgenden
Bestandteile:
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| 7-\(10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d] | 11,08 kg |
| cyc!ohepten-5-yl)-amino[- | 835 kg |
| hep'ansäure-hydrochlorid | 0,6 kg |
| Maisstärke | 10 kg |
| Gelatine | 0,6 kg |
| Lactose | 1,8 kg |
| Magnesiumstearat | 0,06 kg |
| Talkum | |
| Gelb-oranger Farbstoff | |
Beispiel 14
Für die Herstellung von 10 000 Ampullen mit einem Fassungsvermögen von 3 ml, die jeweils etwa 25 mg
7-{(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylamino}-heptansäure-natriumsalz
in gefriergetrockneter Form enthalten, verwendet m^n die folgenden Bestandteile:
11,08 kg
| Natriumsalz der 7-{ (10,11-Dihydro- | 266.5 g |
| 5 H-dibenzo[a,d]cyciohepten-5-yl)- | 750 g |
| aminof-heptansäure | 30 g |
| Glycin | ad 301 |
| Apfelsäure | |
| Destilliertes Wasser | |
Claims (5)
1. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
(0
H-N-(CHJn-COOR
in der
A eine aus einem Rest der Formel
-(CH2),*- oder -CH=CH-
worin m den Wert 1, 2 oder 3 hat, gebildete
Brücke,
X und Y unabhängig voneinander jeweils ein
Wasserstoff- oder Haiogenatom,
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette und
η eine Zahl zwischen 5 und 10 einschließlich
bedeuten sowie ihre Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn
R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist
2.7-{ (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-amino}-heptansäure.
3.7-{ (10,1 l-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyck>-octen-5-yl)-amino)-heptansäure.
4.7-{ (5 H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-aminof-heptansäureäthylester.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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| OI | Miscellaneous see part 1 | ||
| 8326 | Change of the secondary classification | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |