DE2065635C3 - 10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
RN-(CH2),,-COOR'
in der
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Fluor-, Chlor- oder Bromatome,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
ein Wassersiofiaiüm oder eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter
Kette und
η eine ganze Zahl zwischen 1 und 12 einschließlich
bedeuten,
bedeuten,
sowie deren Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R' ein Wasserstoffatom darstellt,
oder mit verträglichen Säuren, wenn R' für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht
2. DL-[8-ChIor-10-dioxo-11 -methyldibenzo(c,f)-thiazepin-(l,2)-5-yl]-7-aminoheptansäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CHj
(M)
ι >
-Π
Hai
in der X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Brom- oder Chloratom
darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe
der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C mit
einem aliphatischen ω-Aminoester der allgemeinen Formel III
R-NH-(CH2I11-COOR' (III)
in der n, R und R' die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzen, kondensiert und gewünschtenfalls einen
erhaltenen Ester unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der R' ein Wasserstoffatom
darstellt, verseift.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 und einen inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger
enthalten.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung ist die D L-[8-Chlor-l 0-dioxo-ll-methyldibenzo(c,f)-thiazepin-(1,2)-5-yl]-aminoheptansäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
O.
(H)
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Brom- oder Chloratom darstellt, in
einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Umsetzung gebildete
Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C mit einem aliphatischen ω-Aminoester
der allgemeinen Formel III
R —NH- (CH2In-COOR'
(MI)
in der n, R und R' die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen,
ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzen, kondensiert und gewünschtenfalls einen erhaltenen
Ester unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der R' ein Wasserstoffatom darstellt,
verseift.
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder
Dimethylformid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure
durchgeführt. Als Akzeptor kann rnan den im
Überschuß eingesetzten aliphatischen o-Aminoester der obigen allgemeinen Formel III, ein tertiäres Amin,
eine Pyridinbase, ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat pinsetzen. Die Reaktion verläuft im
allgemeinen schwach exotherm.
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wäßrigalkoholischem alkalischem Medium oder in
stark saurem wäßrigalkoholischem Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten halogenierten Verbindungen dsr allgemeinen Formel II werden
nach an sich bekannten Methoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxyderivaten, hergestellt, die man
entweder mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxyverbindungen
selbst bereitet man aus den entsprechenden Ketonen, die zumeist bekannt sind.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, wenn
nicht anders angegeben, auf dem Koflerblock bestimmt
worden. Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung wenig präzise ist
DL-[10-Dioxo-1 l-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2)-5-yl]-6-aminohexansäure
CH,
Cl
CH
benzo-(c,f)-thiazepin-(l,2) und 9,4 g 0-Aminopropionsäureäthyiester erhält man 15 g rohen DL-[10-Dioxo-
11 -methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1 ^)-5-yl]-3-aminopropionsäureäthylester von 94%iger Reinheit
15 g dieses rohen Esters werden in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Äther behandelt Das
ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet Man erhält so 154 g Rohprodukt der in der Oberschrift genannten Verbindung,
die aus Wasser umkristallisiert 123 g des reinen Produktes vom F. 2100C liefern.
Natr-umsalz der [8-Chlor-10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-( 1,2)-5-yI]-7-aminoheptansäure
Einer gut gerührten Suspension von 73 g (0,025 Mol) 5-Chlor-10-dioxo- K -aiethyIdibenzo-(c,f)-thiazepin-( 1,2)
in 40 ml destilliertem Nitromethan wird auf einmal eine
Lösung von 8 g (0,05 MoI) 6-AminocapronsäureäthyI-ester, frisch destilliert, in 10 ml Nitromethan zugesetzt
Man beobachtet eine schwach exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf 35° C Die Halogenverbindung geht vollständig in Lösung. Dann wird 30 Minuten
gerührt Die Reaktionsmischung wird anschließend zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml Wasser
aufgenommen. Das sich abscheidende in Wasser unlösliche UI wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase jo
mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und man erhält 10,7 g rohen DL-[10-Dioxo-
11 -methyIdibenzo-(c,f)-th*azepin-(! ,2)-5-yl]-6-aminohexansäureäthylester als ölige Rohbubstanz von r>
95%iger Reinheit
10,4 g des so erhaltenen Esters werden mit Ig
Natriumhydroxid, gelöst in 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser behandelt Die Mischung wird 45 Minuten am
Rückfluß gehalten und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und
die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird vorsichtig auf pH 44 bis 5 angesäuert. Die
ausfallende Säure wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird gewaschen und getrocknet und
danach eingedampft Die so erhaltenen 73 g rohe Säure werden aus 10 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man
54 g der in der Überschrift genannten Säure vom F. 118° C erhält.
B e i s ρ i e I 2
(1,2)-5-yl]-3-amino-propionsäureäthylester-
CH,
Cl
CH
Einer Suspension von 26,2 g (0,08 Mo!) 5,8-Dichlor-10-dioxo-11 -methyl-dibenzo-(c,f)-ihiazepin-( 1,2) in
12OmI Nitromethan wird auf einmal unter mechanischem Rühren eine Lösung von 27,6 g (0,16 MoI) frisch
destilliertem 7-AminoheptansäureäthyIester in 40 ml Nitromethan zugesetzt Dann wird 30 Minuten auf 55° C
gebracht, danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der
rohe Ester wird mit Äther extrahiert Nach Abdampfen des Äthers erhält man 36 g rohen Ester, wovon 30 g
(0,065 Mol) am Rückfluß mit einer Lösung von 2,8 g (0,07 MoI) Natriumhydroxid in 75 ml Äthcsol und 25 ml
Wasser behandelt werden. Nach einstündigem Erhitzen zum Rückfluß wird der Alkohol im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert zweimal mit je 75 ml Chloroform und
dampft die wäßrige Phase im Vakuum ein. Das Natriumsalz wird dann in 150 ml Chloroform gelöst, die
Lösung über Natriumsulfat getrocknet und mit wasserfreiem Äther gefällt
Das Salz wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und bei 500C getrocknet Man erhält so 13 g der in der
Überschrift genannten Verbindung, die unter Zersetzung bei etwa 1800C schmilzt
D L-[8-ChIor-10-dioxo-11 -methyldibenzo-fcQ-thiazepin-(l,2)-5-yl]-8-aminooctansäure-HydrocnIorid
CH,
Cl-
bO
Cl
CH
H-NH-(CH,)- C(K)H
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, und ausgehend von 11,6g 5-Chlor-10-dioxo- 11-methyidi-
Einer Suspension von 8,2 g (0,025 Mol) 5,8-Dichlor-10-dioxo-11-methyldibenzo-(cJ)-thiazepin-(l,2) in 60 ml
Nitrometban werden auf einmal unter Rühren 935 g
(0,050 Mol) frisch hergestellten 8-Aminooctansäure äthylesters zugesetzt Dann wird 20 Minuten auf 45 bis
50°C erwärmt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der rohe Ester, wie in den
vorhergehenden Beispielen beschrieben, extrahiert
Der rohe Ester wird zu 25 ml 2 η-Salzsäure gegeben und die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann
wird im Vakuum zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird aus 75 mj Acetonitril umkristallisiert, wobei
man 7 g der in der Überschrift genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190° C erhält.
Beispiele 5 bis 17
Nach dem in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren wurden die in Tabelle I zusammen mit ihren
Schmelzpunkten angegebenen Verbindungen hergestellt Die S-Chlor-lO-dioxo-ll-methyldibenzo-fcQ-thi-Tabelle
I
azepin-( 1,2)-Verbindungen, die in den Beispielen 5 bis 17
in als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind in der französischen Patentschrift 15 66191 beschrieben.
| Beispiel | X | Y | R | R' | η | 1 | Isolierte Form | Schmelz punkt, F. |
| 5 | H | H | H | H | 1 | freie Säure | 220° C | |
| 6 | H | H | H | C2H5 | 3 | Hydrochlorid-Hemihydrat | 180° C | |
| 7 | H | H | CH3 | Na | 5 | Dihydrat | 150°C | |
| 8 | Cl-2 | H | H | H | 5 | freie Säure-Hemihydrat | 115°C | |
| 9 | Ci-3 | H | H | H | 5 | Hydrochiorid | 210-C | |
| 10 | H | Cl-8 | H | H | 5 | freie Säure | 50-70° C | |
| 11 | Cl-2 | Cl-8 | H | H | 5 | Hydrochlorid-Dihydrat | 150° C | |
| 12 | H | Cl-8 | H | Na | 5 | Natriumsalz-Hemihydrat | ||
| 13 | H | CI-7 | H | Na | 5 | Natriumsalz-Tetrahydrat | 160° C | |
| 14 | CI-3 | CI-8 | H | Na | 5 | Natriumsalz | 170° C | |
| 15 | H | Cl-8 | CH3 | H | 10 | freie Säure | 130° C | |
| 16 | H | CI-8 | H | Na | 6 | Natriumsalz | 254° C | |
| 17 | H | F-8 | H | H | freie Säure | 120° C |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante
pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere sedative, analgetische, antiinflammatorische,
antitussive Eigenschaften und eine Wirkung auf die Magen-Darm-Motorik.
Die analgetischen Wirkungen und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im
Vergleich zu den anerkannt gut wirksamen bekannten Produkten Kodeinphosphat und Morphin wie folgt
untersucht:
A) Die ani.lgetische Wirkung wurde mit dem Heizplattentest
ermittelt
Bei dieser Untersuchung verwendet man zehn Mäuse des Stammes NMRl, die man ir einen Behälter einbringt,
der bei 56° C gehalten wird. Man bestimmt die Reaktionszeit einer jeden Maus, d.h. die Zeit, die
verstreicht, bis das Tier seine Vorderpfoten zu lecken beginnt. Die untersuchten Verbindungen werden auf
subkutanem oder bukkalem Weg 30 Minuten vor der Untersuchung verabreicht.
Die nicht behandelten Kontrolltiere zeigen eine sehr kurze Reaktionszeit zwischen 4 und 6 Sekunden.
Die in der folgenden Tabelle Il aufgeführten Versuchsergebnisse geben die Wirkung als prozentuale
Verlängerung der Reaktionszeit einer Gruppe von Mäusen im Vergleich zu den Kontrollgruppen wieder.
Dabei wird die Dosis bestimmt, die die Reaktionszeit um 100% verlängert.
Als Vergleichssubstanz wird Kodeinphosphat ver»
wendet, das auf parenteralem Wege in Dosierungen von 25, 50 und 100 mg/kg gegeben wird. Als weiteres
anerkannt gut wirksames Mittel mit analgetischer Wirkung wird Morphin zum Vergleich herangezogen.
Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizital der erfmdungsgemäBen Verbindungen
wurde an Gruppen von jeweils zehn Mäusen (Zers.)
des Stammes CD untersucht, denen man die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem oder
bukkalem Wege in wachsenden Dosierungen verabreicht.
Nach acht Tagen werden die ggfs. abgetöteten Tiere ausgezählt, und es wird die mittlere ietale Dosis auf
graphischem Wege ermittelt.
Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle Il zusammengestellt.
Pharmakologische Vergleichsuntersuchunsen
| 45 Verbindung von |
50 | 1 | Akute Toxizität | Analgetische |
| Beispiel | 2 | DL50. Maus | Wirkung | |
| 3 | DCioo, i.p. | |||
| (mg/kg) | (mg/kg) | |||
| 55 4 | ||||
| 5 | 900 p.o. | 30 | ||
| 8 | >1000 p.o. | 30 | ||
| 9 | /450 i.p. | 27 | ||
| 10 | 1900 p.o. | |||
| W) Π | >500 p.o. | 35 | ||
| 12 | >1000 i.p. | 35 | ||
| 13 | 600 i.p. | 30 | ||
| 14 | 300 i.p. | 25 | ||
| 15 | 300 i.p. | 24 | ||
| h-, 16 | 600 i,ps | 25 | ||
| 17 | 300 i.p. | 25 | ||
| Kodeinphosphat | 250 i.p. | 35 | ||
| Morphin | 250 i.p. | 30 | ||
| 350 i.p. | 30 | |||
| 350 i.p. | 35 | |||
| 500 i.p. | 25 | |||
| 230 | 40 | |||
| 12 |
Aus der obigen Tabelle Il ist ohne weiteres ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den
Vergleichsverbindungen, insbesondere der Vergleichssubstanz Kodeinphosphat, sowohl in bezug auf ihre
analgetische Wirkung als auch hinsichtlich ihrer ge- ■> ringeren Toxizität überlegen sind.
Aufgrund ihrer oben beschriebenen Eigenschaften sowie ihrer geringen Toxizität können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie, insbesondere
zur Behandlung von psychoneurotischen Schwierig- m keiten, Schmerzen, Husten und der Magenhypersekre-
tion eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen mit psychotonischer, neurodepressiver
und/oder analgetischer Wirkung, die als Wirkstoff eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I und einen inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. destilliertes
Wasser, Glukose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearal oder Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosierungen können zwischen K und 50 mg ein- bis fünfmal täglich gegeben werden.
Claims (1)
1. 10-Dioxo-l l-methyldibenzothiazepinderivate
der allgemeinen Formel I
Q P CHj
/v-s-
(I)
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