DE2338350A1

DE2338350A1 - Beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-lalanin-ester

Info

Publication number: DE2338350A1
Application number: DE19732338350
Authority: DE
Inventors: Annibale Gazzaniga; Mario Portelli; Giorgio Renzi
Original assignee: Whitefin Holding SA
Current assignee: Whitefin Holding SA
Priority date: 1972-08-02
Filing date: 1973-07-27
Publication date: 1974-02-14
Also published as: ZA734698B; SU486505A3; FR2194441A1; BE803153A; JPS5029527A; NL7310640A; ES416936A1; LU68038A1; AU5841773A; DD108978A5

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-1NG. WOLFRAM BUNTE 233835Q

DR. KARL GEORG LÖSCH ^W D-eOOO MÜNCHEN 19. BAUIReTRAMB 22, POSTFACH 780 · FERNRUr (OBIl) 37 68 83 · TELEX B21B2O8 ISAR Ü

München, den 27. JUl11973 M/12 659

I WhitefTn..Fö_]d.ing XA.

Cattaneo 9, Lüga"no/ScThw"e'"1T'_''

ß-(3,4-Dialkanoyloxyphenyl)-L-alanin-ester

I Die vorliegende Erfindung betrifft neue Produkte zur Verwendung in der Humanmedizin, die Säureadditionssalze davon,

I das Verfahren zu deren Herstellung und Mittel, die sie ent-

! halten. Insbesondere betrifft sie'Verbindungen der folgenden allgemeinen Pormel I

000(CH₂)_n - GH,

OCO(CH₂)_n-CH₃ (I)

L-Fonn CH₂-CH-GOOR

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M/12 659 . . .,

worin η eine ganze Zahl zwischen Null und 2 bedeutet und ,. ^! 'R- die Bedeutungen OH~ oder C₂Hc besitzt, und deren Säureadditionssalze mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren. · . ■'.·■„

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht im wesentlichen in der Umsetzung der Methyl- , oder Äthylester von ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin mit einem geeigneten Acyli'erungßmittel, wie dem Halogenid oder Anhydrid der aliphatischen Säure, deren "R.esi; [3^gGtUbXt'" werden soll. ν ■ *

Insbesondere wenn man zwei der wichtigsten Verbindungen der Formel I herstellen,will, nämlich den Methyl- o'deV Äthylester von ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-!-alanin*., w^rd der Methyl- "oder . A'thylester von ß-(3,4-Dihydröxyphenyl)-L-alanin geeignet mit Acetylchlorid bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Eisessig umgesetzt. * . "'■

Alternativ kann das. Verfahren genausogut durchgeführt werden, wenn* man v.on ß-(3,4-"Di^ydroxyphanyl)-I-alanin ausgeht und es nacheinander in der gleichen Reaktionsmischung zuerst mit Methyl- oder Äthylalkohol, in Gegenwart von iDh^onylchlorid und dann mit dem Acylierungsmittel umsetzt, ohne den sich als Zwischenprodukt ergebenden Ester abzutrennen.

In beiden Fällen wird bei Verwendung von Acetylchlorid als Acylierungsmittel d'as Hydrochlorid des ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-L-alaninesters gebildet, das aus der Reaktionsmischung durch Zugeben von Äthylärfeher ausgefällt und durch Abfiltrieren gewonnen wird. ) ' :. ''·-..'.

Die Methyl- oder Äthylester von ß-(3,4-Eiacetoxyphenyl)-L-alanin werden aus dem so erhaltenen Hydrochlorid duroh Behandeln mit _: einer geeigneten Base, wie Iriäthylamin, freigesetzt.

■'■■■■'' 'νί - 2 - ·. .. ■''■-' ■

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Es ist bekannt, daß ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, oder L-DOPA, bei der Behandlung von Parkinson'scher Krankheit brauchbar sein kann aber kein zentral-hypertonisch-adrener-/ gisches Syndrom bewirkt^'

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die neuen Verbindungen der Pormel (i) ein zentral-hypertonisches-adrenergisches Syndrom hervorrufen und es wurde experimentell "bewiesen, daß der Grund für diese Eigenschaft ihrer Fähigkeit zuzuschreiben ist, iTor-Epin'ephrin-Konzentrationen im Enzeplialpn-Spiegel her-" _ vorzurufen, die viel höher sind als die, die nach Verabreichung j

! äquivalenter Mengen L-Dopa gefunden werden.

An 5 Gruppen'von "5"*ä3ännXichen Mäusen der "Abstammung CE mit einem

Gewicht von etwa 25 bis 28 g verabreicht man oral 0,2 ml/10 g \ ι Körpergewicht einer wässrigen Lösung, die 5 mMol des MethylesterB ■ von ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-L-alanin-hydrochlorid pro Liter ; Lösung enthält. Gleichzeitig verabreicht man fünf Gruppen mit i je 5 männlichen Mäusen gleicher Abstammung und mit etwa dem ,

gleichen Körpergewicht oral 0,2 ml/10 g Körpergewicht einer ; 2 #-igen wässrigen Suspension von Gummiarabicum, die 5 mMol j L-DOPA pro kg Suspension enthält.

Einer Kontrollgruppe von 38 männlichen Tieren der Abstammung CP ! verabreicht man oral 0,2 ml/10 g Körpergewicht Wasser oder ■ j einer 2 %-igen wässsrigenSuspension von Gummiarabicum.

30, 60, 120, 240 und 480 Minuten nach der Behandlung köpft man die Tiere und entnimmt ihre Gehirne, von denen jedes gewogen und in Butylalkohol homogenisiert und wie von Chang CC. "A sensi-

: i

! tive method for spectrophotofluorimetric assay of catecholamines" (Intern. J. Ueuropharmacol. 3, 643, (1964)) beschrieben behandelt wird.

j Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 und Figur I aufgezeigt.

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Toxikologische Versuche zeigten, daß der Methylester von ß-f3,4-Diacetoxyphenyl)-l-alanin etwas weniger toxisch ist als L-DOPA.

Die Ergebnisse klinischer Vorversuche haben'bestätigt, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen beim Menschen auch ein zentral-hypertonisch-adrenergisches-Syndrom bewirken.

Die erfindungsgemäßen 'Produkte können nach Mischen mit herkömmlichen nicht-toxischen,.;in..der pharmazeutischen Industrie ; bekannten Zusätzen ","^Verdünnungsmitteln und/oder Trägern zu ' verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung Malier ver- ! anschaulichen, ohne sie einzuschränken.

I '

-A-

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TABELLE I

Bestimmung von Norepinephrin in Rattenge'hirnen nach oraler Behandlung mit L-DOPA und Z.2063

Minuten	NOREPINEPHRINKONZENTRATION (ng/mg)	Gehirn- Gewicht (Sg)" .	ng/ing	ng gesamt *•" ■ . ■■ .■ _v**	IN RATTENGEHIRNEN	■	Gehirn- Gewicht W"'	ng/ng	ng gesami
nach Verab reichung	.· _y · L-DOPA (1 g/kg) ' . . ·	301H₁ 3.7 ..:	0.26 +0.11	81.8 i-3.59		299Jh 5.8	0.35 + 0.02	105.1+ 5.6
	Tier gewicht	296 *12.3 ·	.0.26 ± 0.2	78.8 £ 5.43"	Z. 2063/(1 g7kg 'of-. L-DOPA) • ·" . ■	* 4k 311 +_ 7.0-	0.37 +_0.02	117^0+^.7.9
60 .	22.TO*+ 1.03.	302 +_ 9.2 . ¹	O."28 +0.01	85.6 +4.55'. ****». »	Tier- gewicht^: tsr "	280 i.17.8	0.45 +_ lvO2	129.9+11.17
, 120">	24.3 £ΙΛ&	258 £.7.7	0.32 jfO. 01	95.0 +_ 5*5. ■".	27.5 + 0.8	^35 +/4.6	0.63 +0.02	162.7+18.5 ί
240	24.5 +_ 0.46	29S +. 6.8 ,.	0.33 +_ 0.1	101.7 > 2.82	25.6+. 0,6	299 jf 8.8	0.53 +^0.03	160.$+ 9.3.
480	25.1 i-1-33	283 +_ 7.9	0.2S +0.01	84.76+3.54 <	28.3 _+ 0.4	" . ■ ^: ■		TSJ
Kontrolle	25.8 £ 0.^53	27.7 +^ 0.8
24.4 +_ 0.4	24.9 +_ 0.6

Jeder Wert bedeutet den Durchschnittswert + Abweichung, den man bei 5 Tieren erhält.
' Z2O6j5 = ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-L-alanin-methylester

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Beispiel 1

Hydrochlorid des Methylesters von ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-L-alanin .

Zu einer Suspension von 25.g des Hydrochlprids des Methylesters von ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-!-alanin und 150 ml Eisessig gibt man langsam, unter Rühren 50 ml Acetyl Chlorid. Nachdem man eine Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt hat, gibt man die so erhaltene lösung zu 1 000· ml ithyläther und kühlt auf O⁰G oder darunter. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und nach Waschen mit Äthyläther ge- '

trocknet.

l \

Man erhält so 33 g des Hydrochloride 'des Methylesters von

j ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-I-alanin, P 178°/179°. Die Ausbeute beträgt 98 #. ,- " *

Das aus Isopropylalkohol kristallisierte Produkt hat ein

|5° - -6 (c = 2 $ H₀O), ,

^l2
Analyse C H Cl N

berechnet: 50,68 5,46 10,68 4,22

gefunden: 50,66 5,51 10,66 4,20 $>

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■ * Beispiel 2

Hydrochlorid des Äthylesters von ß-(3,4-Diacetoxyphenyl)-L-alanin ....

Zu einer Lösung von 250 ml Äthylalkohol und 28,6 ml Thionylchlorid gibt man 70 g ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin.

i *

■ Nachdem man bei Umgebungstemperatur 30 Stunden gerührt hat

I dampft man die Lösung zur Trockne ein und .behandelt den Rück- : stand mit 750 ml Eisessig. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man langsam unter Rühren 250 ml Acetylchlorid und nach.einer Nacht bei Umgebungstemperatur, gibt man 5 000 ml Dfäthyläther ^; zu und kühlt dann die Mischung auf O⁰O oder darunter.

I Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und nach Waschen

■ mit Äthyläther getrocknet.

: Man "erhält so 101 g des Hydrochloride des Äthylesters' von

ß-(3,4-Diapetoxyphenyl)r-L-alaniri (i¹ = 151°/153°).- Die Ausbeute ¹ beträgt 82 ^.

Das aus Isopropylalkohol kristallisierte Produkt hat ein j P 1537154°.

[a]£⁵ = + 12 (c = 2 #. Äthanol).

Analyse

berechnet: gefunden:

C	,10	H	80	Cl	,25 ·	N	05
52	,92	5,	6Ö	10	,41	4,	03
51	5,	10	4,

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Claims

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Patentansprüche

Verbindungen der allgemeinen Pormel

000(CH₉L - CH,

000(OHg)_n-(JH.

(D

L-Fonn

CH₉-CH-COOR

worin η eine ganze Zahl zwischen Null und 2 bedeutet und R die deutungen CH, oder C₂Hj- besitzt, sowie deren Säureadditionssalze mit nicht-toxischen organischen und anorganischen

Säuren.

! 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-

^! meinen Formel ^v>
M

0C0(CH₂)_n - CH₅

OCO(OHg)_n-CH₃

(D

L-Porm

CH₂-CH-COOR

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worin η eine ganze Zahl zwischen Null und 2 bedeutet und

R. die Bedeutungen OH, oder C₂H- "besitzt und gegebenenfalls deren Säureadditionssalzen mit nioht-toxischen organischen und anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet·, daß man den Methyl-_tioder Äthylester von ß-(3,4-Bihydroxyphenyl)~ _; L-alanin mit einem geeigneten Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen ß- (3»^Eialkanoyloxyphenyi)-L-alaninester mit einer nicht-toxischen organischen oder anorganischen

Säure in ein Salz überführt.*

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, ., daß der Methyl- oder A'thylester von ß-(3,4-I>ihydroxyphenyl)-L-alanin vorher oder direkt in der Reaktionsmisehung gebildet Wird/ "

4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,

daß das Acylierungsmittel Acetylhalogenid ist und die Reaktion i in gegenwart von Eisessig durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4_t dadurch gekennzeichnet, daß das gebildete ß-(3,4-Diaoetoxyphenyl)-Ii-a^anin-hydrochlorid durch Zugeben von A'thyläther aus der Reaktionsmisehung abgetrennt wird unBTdjCe.entsprechende Base durch Behandeln dieses Hydrochloride mit einer geeigneten Base hergestellt wird. ' '

6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel

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0C0(CH₂)_n - CH₃ _Γ0Η₃ 2338350 ^s—.0CO(OH₂), (D NH₉ ι CHo-CH-COOR

Ii-3?orm

worin η eine ganze Zahl zwischen Null und 2 bedeutet und R die Bedeutungen CH₃ 'oder C₂Hr besitzt, oder ein Salz davon mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren zusammen mit nicht-toxischen Zusätzen, Verdünnungsmitteln und Irägern enthält.

7. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Eormel

OCO(CH₂)_n -

r- oco(OH₂)_n-CH₃

(D

■«♦

!-Form

CH₉-CH-COOR

worin η eine ganze,Zahl zwischen Null und 2 bedeutet und j- R die Bedeutungen CH, oder C₂H₅ besitzt oder ein Salz davon mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren durch Zugeben von nicht-toxischen Zusätzen, Verdünnungsmitteln und Trägern in eine geeignete pharmazeutische'Verabreichungsform aufnimmt.

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