DE1620195C - Optisch aktive und racemische Berbin derivate und em Verfahren zu ihrer Her stellung Ausscheidung aus 1620172 - Google Patents
Optisch aktive und racemische Berbin derivate und em Verfahren zu ihrer Her stellung Ausscheidung aus 1620172Info
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Description
CH,O
CH, O
(I)
in der Z eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,3-Dimethoxy-lO-aminoberbin
der allgemeinen Formel I, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, mit salpetriger Säure bei
nachträglicher Erhitzung umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin
mit einem funktioneilen Derivat der Essigsäure oder der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure
umsetzt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 als Wirkstoff
und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
40
Die Erfindung betrifft optisch aktives und racemisches 2,3-Dimethoxy-lG-hydroxy-berbin, 2,3-Dimethoxy
-10 - acetoxy - berbin und 2,3 - Dimethoxy- - (3',4',5' - trimethoxybenzoyloxy) - berbin und ein
Verfahren zur Herstellung der genannten Berbinderivate der allgemeinen Formel
CH3O
CH, O
(D
55
in der Z eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine 3,4,5 -Trimethoxybenzoyloxygruppe bedeutet.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle Tranquilizer- und analgetische Eigenschaften aus.
Von besonderer Bedeutung ist 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin.
Die Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung manischer Erregung, akuten Psychosen,
Syndromen der Confusio mentalis, Ubererregbarkeit, UnruheundAngstzuständen,funktionellenorganischen
Störungen, die durch psychische Anspannung hervorgerufen oder verstärkt werden, Neuralgien und
verschiedenen Schmerzen. Sie werden buccal, transkutan oder rektal angewandt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
1. ^S-Pimethoxy-lÖ^'^'^'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin,
2. 2,3-Dimethoxy-lO-acetoxy-berbin und
3. 2,3-Dimethoxy- 10-hydroxy-berbin
wurden hinsichtlich der Tranquilizerwirkung mit der bekannten Verbindung Tetrahydropalmatin unter
Berücksichtigung der Toxizitäten verglichen.
Die Wirkung des als Vergleichsverbindung ausgewählten Tetrahydropalmatins auf das Nervensystem
ist aus Chemical Abstracts, 53 [1959], 13 390, und 62 [1965], 2155, bekannt, während die klinischen Untersuchungen
von Yang in Acta Primae und Secondae Academiae, Shanghai Nr. 6, 577 [1959], beschrieben
wurden.
1. Tranquilizerwirkung
. Die Tranquilizerwirkung wird mit dem Test der schiefen Ebene bestimmt. Man verwendet eine Korkplatte,
die in einem Winkel von 70° zur Horizontalen angeordnet ist und die nahe ihrem oberen Rand eine
horizontal befestigte Metalleiste aufweist. Eine normale Maus, die etwa 15 cm unterhalb der Leiste auf
die Platte gesetzt wurde, klettert nach kurzer Eingewöhnungszeit auf der geneigten Fläche nach oben
bis zu der Leiste, wo sie eine Ruhestellung erreicht.
Die Tiere werden 15, 30, 45 Minuten, 1, IV2, X
2i/2, 3, 3V2 und 4 Stunden nach der Verabreichung
des zu untersuchenden Produkts beobachtet, wobei bei jeder Dosis die Anzahl der Mäuse festgestellt
wird, die die schiefe Ebene nicht hinaufklettern.
Die Produkte wurden auf intraperitonealem Weg in saurer Lösung an Gruppen von fünf Mäusen mit
verschiedenen Dosen verabreicht. Die maximale Wirkung wurde zwischen 45 Minuten und IV2 Stunden
erzielt.
Die graphische Darstellung der erhaltenen maximalen Wirkung, ausgedrückt in Prozent der die
schiefe Ebene nicht hinaufkletternden Mäuse, in Abhängigkeit von dem Logarithmus der Dosen, gestattet
die Bestimmung der Dosis, nach deren Verabreichung !bei 50% der Versuchstiere maximale Wirkung eintritt
(DP50).
2. Bestimmung der Toxizität
Die Bewertung der Toxizität wurde bei Mäusen vom Stamm Rockland durchgeführt, die zwischen
j 18 und 22 g wogen. Das erfindungsgemäße Produkt I wurde auf intraperitonealem Weg in steigenden Dosen
an Gruppen von Mäusen verabreicht. Die Tiere wurjden während einer Woche unter Beobachtung ge-I
halten.
In der folgenden Tabelle sind die bei den obigen !Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sowie die
'diesen Werten entsprechenden therapeutischen Indizes angegeben.
Verbindung
2,3-Dimethoxy-10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-
berbin
berbin
2,3-Dimethoxy-10-acetoxy-berbin
2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin
Tetrahydropalmatin
DP50.
mg/kg
mg/kg
30
20
20
keine Mortalität bei 200
>500
100
100
DL5,
DP,,
DP,,
Aus der obigen Tabelle geht, insbesondere unter Berücksichtigung. der therapeutischen Indizes, hervor,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich bessere Tranquilizerwirkung aufweisen als
die ,als hervorragend wirksam bekannte Vergleichsverbindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise 2,3-Dimethoxy-lO-amino-berbin der allgemeinen
Formel I, worin Z eine Aminogruppe bedeutet, mit salpetriger Säure bei nachträglicher Erhitzung
umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 2,3 - Dimethoxy -10 - hydroxy - berbin mit einem
funktioneilen Derivat der Essigsäure oder der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure umsetzt.
Die Umwandlung des 2,3-Dimethoxy-10-amino-.berbins
in 2,3-Dimethoxy-lO-hydroxy-berbin wird in Salzsäure durch Einwirkung von Natriumnitrit und
nachträgliche Erhitzung bewirkt.
Die Herstellung des als Ausgangsstoff benötigten 2,3-Dimethoxy-lO-amino-berbins ist in der deutschen
Offenlegungsschrift 1 620 195 angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
2,3-Dimethoxy-lO-hydroxy-berbin (I mit Z = OH)
. Man gibt bei ungefähr 00C 2,79 g 2,3-Dimethoxy-10-amino-berbin
zu 56 cm3 5n-Salzsäure, fügt innerhalb von 15 Minuten eine Lösung aus 0,56 g Natriumnitrit
in 28 cm3 Wasser zu und hält das Reaktionsgemisch 1Z2 Stunde bei tiefer Temperatur.
Dann erhitzt man l/2 Stunde auf eine Temperatur
von 851 bis 90° C, kühlt dann ab und stellt den pH-Wert
durch Zugabe von Ammoniak auf 10 ein und hält bei tiefer Temperatur.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit η-Natronlauge, fügt 1On-SaIzsäure
bis zu dem pH-Wert 1 zu und neutralisiert dann durch Zugabe von Ammoniak.
Man extrahiert erneut mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert
auf ein kleines Volumen.
,?;;■■ Man versetzt mit 50 cm3 Äther, destilliert auf die Hälfte des Volumens, kühlt dann auf Eis, saugt ab, trocknet bei 8O0C und erhält 1,44 g, entsprechend einer Ausbeute von 50%, 2,3-Dimethoxy-10-hydroxyberbin; F. 260° C.
,?;;■■ Man versetzt mit 50 cm3 Äther, destilliert auf die Hälfte des Volumens, kühlt dann auf Eis, saugt ab, trocknet bei 8O0C und erhält 1,44 g, entsprechend einer Ausbeute von 50%, 2,3-Dimethoxy-10-hydroxyberbin; F. 260° C.
Das Produkt ist unlöslich in Äther und wenig löslich in Aceton, Benzol, Alkohol und Chloroform.
Analyse: C19H21O3N = 311,37.
Berechnet ... C 73,29, H 6,80, N 4,50%;
gefunden .... C 73,1, H 6,8, N 4,8%.
gefunden .... C 73,1, H 6,8, N 4,8%.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
2,3-Dimethoxy- 10-hydroxy-berbin, rechtsdrehend, F. 2700C, [α]!? = +379° (c = 0,6% Pyridin).
2,3 - Dimethoxy -10 - hydroxy - berbin, linksdrehend, F. 2700C, [a] 2O0 = -384° (c = 0,8% Pyridin).
2,3 - Dimethoxy -10 - hydroxy - berbin, linksdrehend, F. 2700C, [a] 2O0 = -384° (c = 0,8% Pyridin).
2,3-Dimethoxy- 10-acetoxy-berbin
(I mit Z = OOC —CH3)
(I mit Z = OOC —CH3)
Man suspendiert 100 mg 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin
in 0,2 cm3 Pyridin, fügt 0,1 cm3 Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur zu und läßt
nach dem Auflösen 1 Stunde stehen. Man versetzt mit Wasser, läßt 30 Minuten stehen, stellt durch
Zugabe von Triäthylamin auf den pH-Wert 10 ein, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser
und trocknet; F. ~ 900C.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 30 mg 2,3-Dimethoxy-10-acetoxy-berbin;
F. etwa 1000C.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
2,3-Dimethoxy-10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin
(I mit Z =
OCH,
-OCO
OCH,
OCH,
Man suspendiert 175 mg 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin
in 0,7 cm3 Pyridin und erwärmt bis zur vollständigen Lösung auf ungefähr 5O0C. Nach dem
Abkühlenlassen der Lösung auf Zimmertemperatur versetzt man mit 115 mg 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid
und läßt nach dem Auflösen 1 Stunde stehen.
Man versetzt mit Wasser, stellt den pH-Wert des
Reaktionsgemisches durch Zugabe von Triäthylamin auf 10 ein, kühlt ab, saugt den gebildeten Niederschlag
ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 178 mg 2,3-Dimethoxy-10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin;
F. 142° C.
Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. -
Claims (4)
1. Optisch aktives und racemisches 2,3-Dimethoxy-10-hydroxy-berbin.
2. Optisch aktives und racemisches 2,3-Dimethoxy-10-acetoxy-berbin.
3. Optisch aktives und racemisches 2,3-Dimethoxy-10-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-berbin.
4. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven und racemischen Berbinderivate gemäß den Ansprüchen
1 bis 3 der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR994859A FR1514084A (fr) | 1964-11-13 | 1964-11-13 | Dérivés de la berbine et procédés de préparation |
| FR994859 | 1964-11-13 | ||
| DER0043055 | 1965-11-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620195A1 DE1620195A1 (de) | 1970-06-04 |
| DE1620195C true DE1620195C (de) | 1973-04-26 |
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