DE1291748B - 1, 3-Dioxan-2-carbonsaeuren und deren Alkalisalze sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

1, 3-Dioxan-2-carbonsaeuren und deren Alkalisalze sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE1291748B
DE1291748B DET28952A DET0028952A DE1291748B DE 1291748 B DE1291748 B DE 1291748B DE T28952 A DET28952 A DE T28952A DE T0028952 A DET0028952 A DE T0028952A DE 1291748 B DE1291748 B DE 1291748B
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dioxane
carboxylic acids
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radical
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Engelhorn
Dr Gerhard
Ohnacker
Dr Robert
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/041,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/061,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft l,3-Dioxan-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest oder einer dieser Reste ein Wasserstoffatom und der andere einen Benzylrest bedeuten, und deren Alkalisalze.
Es wurde gefunden, daß die l,3-Dioxan-2-carbonsäuren der oben angegebenen allgemeinen Formel eine sehr gute choleretische Wirkung aufweisen und die Bildung von Gallensteinen verhindern.
In Vergleichsversuchen wurde die choleretische Wirkung der folgenden Verbindungen
Ferner wurde die Toxizität der Verbindungen in der Weise bestimmt, daß je 10 Mäusen aus eigener
* Zucht die zu prüfenden Verbindungen in verschiedenen Dosierungen i. p. zugeführt wurden. Die Tiere wurden über die auf die Behandlung folgenden 48 Stunden beobachtet. Es wurde aus der Zahl der verstorbenen Tiere die DL50 nach Behrens errechnet. Die folgende Tabelle enthält die Dosisangaben, bezogen auf mg/kg Maus, bei denen 50% der Tiere innerhalb 48 Stunden verstarben.
Ai =
A2 =
Bi =
B2 =
C2 =
Di =
D2 =
5-Methyl-5-propyl-2-phenyl-l,3-dioxan-
2-essigsäure,
das Natriumsalz der Substanz Ai,
Substanz DL50 in mg/kg Maus i. p.
Ai 718
B, 945
Ci 1840
Di 648
1-Phenylpropanol 550
2-essigsäure,
das Natriumsalz der Substanz
2-essigsäure,
das Natriumsalz der Substanz Ci,
5-Benzyl-2-phenyl-l,3-dioxan-
2-essigsäure,
das Natriumsalz der Substanz Di
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber dem bekannten Choleretikum eine wesentlich bessere therapeutische Breite aufweisen.
Die l,3-Dioxan-2-carbonsäuren und deren Alkalisalze der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man einen 1,3-Dioxan-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel
gegenüber dem bekannten, in der gleichen Richtung wirkenden 1-Phenylpropanol geprüft.
Die Untersuchungen wurden an weißen Ratten nach der Methode von K a 1 ο w durchgeführt. Hierbei wurden die Tiere (Körpergewicht 200 bis 250 g) in Urethannarkose (1 g/kg i. p.) versetzt, nach Eintritt der Narkose wurde die Bauchdecke in der Mittellinie geöffnet und in den Ductus choledochus eine Kanüle eingebunden. Die daraus auslaufende Gallenmenge wurde über einen Tropfenzähler registriert. Die Applikation der Substanzen erfolgte intraduodenal, wobei diese mit einer Mischung aus 2%iger Tylose vorgenommen wurde. Pro Versuch wurden 5 bis 10 Tiere benutzt. Die erste Stunde diente als Kontrollperiode, nach Ablauf dieser Zeit wurde die Substanz verabreicht. Die Tiere waren während der Versuche in temperaturkonstanter Umgebung, die eine Körpertemperatur von mindestens 36° C sicherstellt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
R1
R,
— COOR3
Substanz Gallensekretion nach intraduodenaler
Verabreichung von 100 mg/kg in %
der Kontrollperiode nach 1 Stunde
A, 138
A2 178
B, 129
B2 168
C, 196
C2 148
Di 161
D2 160
ί-Phenylpropanol 159
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise verseift und die erhaltenen l,3-Dioxan-2-carbonsäuren gegebenenfalls in ein Alkalisalz überführt und gegebenenfalls erhaltene stereoisomere Formen in an sich bekannter Weise auftrennt.
Beispiel
17,5 g 5,5-Dimethyl-2-phenyl-l,3-dioxan-2-essigsäureäthylester (Kp.0,001 = 124 bis 126°C) werden mit 5 ecm Methanol verdünnt und mit 12,5 ecm einer 5normalen Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 50 bis 55° C gerührt, dann mit 200 ecm Wasser verdünnt, hierauf zweimal ausgeäthert und die wäßrige Phase mit 2normaler Salzsäure angesäuert. Das hierbei ausgefallene kristalline Produkt wird abgetrennt, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Es werden 9,8 g 5,5-Dimethyl-2-phenyl-l,3-dioxan-2-essigsäure vom F. = 154 bis 155 "C erhalten.
Man löst die Säure in 100 ml absolutem Methanol und fügt unter Kontrolle des pH-Wertes mittels eines pH-Meßgerätes tropfenweise so lange 8%ige Natriummethylatlösung zu, bis bei pH 9,5 der Potentialsprung auftritt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 8,5 g Natriumsalz vom
F. = >320"C erhalten.
Ferner wird nach der oben beschriebenen Methode, ausgehend von einem entsprechenden Ester, die 5,5-Diäthyl-2-phenyl-l,3-dioxan-2-essigsäure vom F. = 121 bis 123°C, die 5-Methyl-5-propyl-2-phenyll,3-dioxan-2-essigsäure vom F. = 95 bis 98"C, ihr
Natriumsalz vom F. = 308 bis 31O°C und die 5-Benzyl-2-phenyl-l,3-dioxan-2-essigsäure vom F. = 80 bis 82 0C erhalten. '
Die 5 - Methyl - 5 - propyl - 2 - phenyl -1,3 - dioxan-2-essigsäure stellt ein Gemisch von zwei stereoisomeren Formen dar.
1,0 g des nach der oben angegebenen Methode erhaltenen stereoisomeren Gemisches wird in 5 ecm Benzol gelöst und auf eine mit Kieselgel (Körnung 0,02 bis 0,05 mm) beschickte, 125 cm lange Chromatographiersäule mit 2,2 cm Durchmesser gegeben. Man eluiert mit dem Gemisch aus 600 ecm Methyläthylketon, 600 ecm Aceton und 30 ecm Wasser. Die Durchlaufmenge wird auf 2,5 ecm pro Minute eingestellt und das Eluat mit einem automatischen Fraktionsteiler in 5-ccm-Fraktionen aufgetrennt. Die durch Dünnschichtchromatographie ermittelten Reinfraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen kristallinen Rückstände werden aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält
a) aus den Fraktionen 86 bis 105 0,3 g einer Verbindung vom F. = 143 bis 144,5°C,
b) aus den Fraktionen 118 bis 204 0,13 g einer Verbindung vom F. = 115 bis 116°C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l,3-Dioxan-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
35
in der Ri und R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest oder einer dieser Reste ein Wasserstoffatom und der andere einen Benzylrest bedeuten, und deren Alkalisalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxan-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 einen Methyl-, Äthyl- oder Propylrest oder einer dieser Reste ein Wasserstoffatom und der andere einen Benzylrest bedeuten, sowie von deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 1,3-Dioxan-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel
CH2COOH
CH2 —COOR3
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 einen niederen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise verseift und die erhaltenen l,3-Dioxan-2-carbonsäuren gegebenenfalls in ein Alkalisalz überführt und gegebenenfalls erhaltene stereoisomere Formen in an sich bekannter Weise auftrennt.
DET28952A 1965-07-07 1965-07-07 1, 3-Dioxan-2-carbonsaeuren und deren Alkalisalze sowie Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1291748B (de)

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BR18109166A BR6681091D0 (pt) 1965-07-07 1966-07-07 Processo para a obtencao de novos acidos 1,3-dioxano-2-carboxilicos e seus sais alcalinos
NL6609519A NL6609519A (de) 1965-07-07 1966-07-07
FR68577A FR1486129A (fr) 1965-07-07 1966-07-07 Procédé pour fabriquer des nouveaux acides 1, 3-dioxanne-2-carboxyliques et leurs sels
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