DE1005518B - Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1,2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1,2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidineInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine Die antipyretische und analgetische `'Wirkung der in 4-Stellung durch einen primären oder sekundären Alkylrest substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazohdine ist bekannt.
- Von diesen alkylierten Abkömmlingen hat vor allem das 4n-Butyl-1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin eine größere Bedeutung gewinnen und eine breitere therapeutische Anwendung finden können.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, daß man Verbindungen mit noch günstigeren therapeutischen Eigenschaften als das vorerwähnte 4 n-Butylderivat erhält, wenn man an Stelle eines primären oder sekundären Alkylrestes einen tertiären Alkylrest, und zwar insbesondere den tertiären Butylrest, in die 4-Stellung der 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine einführt. Die durch tertiäre Alkylreste und vornehmlich durch den tertiären Butylrest substituierten Abkömmlinge der 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine zeichnen sich bei vergleichbarem antipyretischem und analgetischem Wirkungsgrad durch eine wesentlich geringere Toxizität aus, so daß die therapeutische Breite der vorgeschlagenen neuen Mittel bedeutend günstiger liegt als die der bekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution. Dieser Effekt tritt besonders in Erscheinung bei Kombination .der Natriumsalze der vorgeschlagenen Pyrazolidinkörper mit 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon, für das die neuen Verbindungen ausgezeichnete Lösungsvermittler sind.
- In nachstehender Tabelle 1 und den folgenden Tabellen bedeutet A = 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin-Natrium, B = 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin-Natrium, C = 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-5, D = ein Gemisch aus 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin-Natrium und 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-5 im Verhältnis 1 : 1 und E = ein Gemisch aus 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin-Natrium und 1-Phenyl-2, 3 - dimethyl - 4 - dimethylamino - pyrazolon - 5 im Verhältnis 1 : 1.
- Aus der Tabelle 1 über die LDSO der Substanzen A bis E ist zu ersehen, daß 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butylpyrazolidin-Natrium im akuten Toxizitätsversuch deutlich weniger giftig ist als 1, 2-Diphenvl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin-Natrium. Wie der Tabelle 1 ferner zu entnehmen ist, vermag 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butylpyrazolidin-Natrium das 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-5 bei oraler und subcutaner Anwendung zu entgiften. Die in der LD" für das Gemisch von 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin-Natrium und 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylaminopyrazolon-5 (im Verhältnis 1 : 1) vorliegende Menge der letzteren Verbindung von 705 mg/kg bzw. 565 mg/kg beträgt praktisch das Doppelte der LD" von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-5.
Tabelle 1 Oral Subcutan Intravenös Substanz (Schlundsonde) (Schwanzvene) LD" in mg/kg LDso in mg/kg LDbo in mg/kg A 6050 4270 170 B 610 385 145 C 670 325 150 D 1410 1130 215 E 950 480 190 - In der Tabelle 2 sind die Daten über die analgetische Wirkung der Substanzen A bis E zusammengestellt. Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von Hardy, Wolff und Goodell, modifiziert nach Gross (»Helv. physiol. Acta«, 5, C 31 [1937]), an weißen Mäusen gemessen. Es wurde die prozentuale Verlängerung der mittleren Reaktionszeiten (Zeit bis zum Auftreten einer Schmerzäußerung durch Einwirken eines konstanten Wärmestrahls auf die Schwanzspitze) über 2 Stunden gegenüber dem mittleren Ausgangswert von Mäusen nach subcutaner Applikation der Substanzen ermittelt.
Tabelle 2 Subcutan Analgetische Substanz Dosis mgikg Tierzahl Wirkung (Mäuse) A 175 _ B 100/0 B 175 8 50/0 . ( G 175 9 20(1/0 D 400 11 550/' E 400 12 450/0 Tabelle 3 Substanz Dosis mg/kg Antipyretische Tierzahl Wirkung - A 25 1,3 9 B 25 1,6 9 C 25 1,3 5 D 50 1,7 7 -E 50 2;0 7 - Der gute therapeutische Effekt der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen, bisher noch nicht bekannten Verbindungen konnte nicht vorausgesehen werden, da im Schrifttum nur die primären und sekundären 4-Alkyl-1, 2-diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine beschrieben und von diesen wiederum nur wenige als für therapeutische Zwecke geeignet befunden wurden.
- Die Herstellung der neuen 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-4-tert.-alkylpyrazolidine erfolgt nach an sich bekannten Methoden entweder durch Kondensation einer durch einen tertiären Alkylrest substituierten Malonsäure mit 1, 2-Diarylhydrazinen bzw. deren Acylderivaten oder aber durch nachträgliche Einführung des tertiären Alkylrestes in die 4-Stellung der 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidine.
- Man kann bei dem ersten Weg an Stelle der freien Malonsäure mit Vorteil deren funktionelle Derivate, wie Ester, Chloride, Amide u. dgl.. verwenden. Die Kondensation wird zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Der zweite Weg, die nachträgliche Einführung des tertiären Alkylrestes in das Pyrazolidinmolekül, gelingt z. B. durch Kondensation des Pyrazolidinkörpers mit einem Keton, nachträgliche Alkylierung der Alkylidenverbindung mit Alkylmagnesiumhalogenid und anschließende Hydrolyse der Anlagerungsverbindungen. Dieser Weg ist besonders vorteilhaft, weil sich die Einführung der tertiären Alkylgruppe in den Pyrazolidinkörper verfahrenstechnisch einfacher gestaltet als die Einführung in den Malonester. Hinzu kommt, daß sich die unsubstituierte Malonsäure bzw: deren funktionelle Derivate in besserer Ausbeute zum Pyrazolidinkörper kondensieren lassen als die vorher substituierten Verbindungen. Es war nicht vorauszusehen, daß sich die beim Malonester bekannte Anlagerung von Alkylmagnesiumhalogeniden an Alkylidenverbindungen und deren Hydrolyse zu tertiär alkylierten Verbindungen auf Alkylidenverbindungen der heterocyclischen Reihe übertragen lassen würde.
- Beispiel 1 25,3 g Natrium werden in 700 ccm absolutem Äthylalkohol gelöst und mit 216 g tert. Butylmalonsäurediäthylester und- -184- g Hydrazabenzol---versetzt. --Der Alkohol wird langsam abdestilliert und der Rückstand 6 Stunden lang auf 150 bis 160° erhitzt. Man löst in Wasser, behandelt die Lösung mit Tierkohle und schüttelt nach Klärung zweimal mit Äther aus. Beim Ansäuern mit 10°(oiger Salzsäure fällt das 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin aus. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man in guter Ausbeute feine, farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 175°. Durch Umsetzen mit äquivalenten Mengen alkoholischer Natriumalkoholat-Lösung, Abdampfen des größten Teils des Alkohols und Fällen mit Äther erhält man das in Wasser leicht lösliche Natriumsalz. Ausbeute 146 g (47,5 °/o. der Theorie). Beispiel 2 Zu einer nach den üblichen Methoden bereiteten Methylmägnesiumjodid-Lösung (18,2 g) - in 100 ccm Äther werden 29,2 g 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-isopropyliden-pyrazolidin (hergestellt durch Kochen von 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin in Aceton), gelöst in 200 ccm Äther, langsam hinzugetropft. Anschließend wird I/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit 100%iger Salzsäure angesäuert. Das hierbei direkt ausfallende sowie aus der Ätherlösung isolierte 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin wird aus Alkohol umkristallisiert. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 175°. Ausbeute 13 g (43 °% der Theorie).
- Beispiel 3 Aus 4,8 g Magnesium und 21,8 g Äthylbromid in 100 ccm Äther wird eine Grignardsche Lösung hergestellt. Zu dieser Lösung läßt man unter Rühren eine Lösung von 14,6 g 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-isopropylidenpyrazolidin in 300 ccm Äther hinzutropfen. Nach beendeter Reaktion setzt sich die metallorganische Zwischenverbindung ab. Man entfernt den Äther durch Dekantieren und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Nach Ansäuern mit normaler Salzsäure wird das rohe 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-amylpyrazolidin abgetrennt und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Toluol und anschließend aus Methanol erhält man farblose, feine Nadeln mit einem Schmelzpunkt vou 140,5°. Die Ausbeute beträgt etwa 600[, der Theorie. Beispiel 4 Zu einer Grignardschen Lösung, die aus 4,8 g Magnesium und 28,4 g Methyljodid in 100 ccm Äther hergestellt wird, läßt man eine Lösung von 16,6 g 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-cyclohexylidenpyrazolidin in 350 ccm Äther-Toluol-Gemisch (das Verhältnis von Äther zu Toluol beträgt 2: 1) unter Rühren hinzufiießen. Nach beendeter Reaktion scheidet sich die Anlagerungsverbindung ab. Nach Dekantieren des Lösungsmittels versetzt man den Rückstand mit Eiswasser und säuert mit normaler Salzsäure an. Das Hydrolysat wird abgetrennt und aus Methylalkohol umkristallisiert. 1, 2-Diphenyl- 3, 5-dioxo-4-(1'-methylcyclohexyl)-pyrazolidin kristallisiert in feinen, farblosen Nadeln und schmilzt bei 181°. Die Ausbeute beträgt etwa 600/, der Theorie.
- Beispiel 5 Zu einer Lösung von 428,4 g Methylmagnesiumbromid in 1,21 Äther wird eine Lösung von 292 g 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-isopropyliden-pyrazolidin in 51 Äther langsam hinzugetropft. Dann wird 1/z Stunde zum Sieden erhitzt, das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten auf Eis gegossen und mit 10°; öiger Salzsäure angesäuert. Nach Abdestillieren des Äthers wird das rohe 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin von der wäB-rigen Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 300 bis 308 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 158 bis 164° erhalten. Durch Umkristallisieren aus Toluol reinigt man das Produkt und gewinnt 200 bis 215 g, das sind 65 bis 70 °,!o der Theorie, des reinen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin vom Schmelzpunkt 175°.
Claims (3)
- PATENT A.NSlliti`C 1. Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, dadurch gekennzeichnet, daB man durch einen tertiären Alkylrest substituierte Malonsäure oder deren funktionelle Abkömmlinge mit 1, 2-Diarylhydrazinen bzw. deren Acylverbindungen zu 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-4-tert.-alkyl-pyrazolidinen in an sich bekannter Weise kondensiert oder eine tertiäre Alkylgruppe nachträglich in die 4-Stellung der 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidine nach an sich bekannten Methoden ein führt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man ein 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit einem Keton, vorzugsweise Aceton, zum 4-Alkyliden-1, 2-diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidin kondensiert, dieses mit Alkylmagnesiumhalogenid, vorzugsweise Methylmagnesiumjodid, umsetzt und die entstehende Anlagerungsverbindung zum in 4-Stellung tert.-alkylsubstituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidin hydrolysiert.
- 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man tert. Butyl-malonsäure oder deren funktionelle Abkömmlinge mit 1, 2-Diphenylhydrazin bzw. dessen Acylverbindung zu 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-tert.-butyl-pyrazolidin kondensiert oder die tertiäre Butylgruppe nachträglich in die 4-Stellung des 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin über die Isopropylidenverbindung und deren Methylmagnesiumhalogenid-Anlagerungsprodukt einführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DER13311A DE1005518B (de) | 1954-01-08 | 1954-01-08 | Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1,2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DER13311A DE1005518B (de) | 1954-01-08 | 1954-01-08 | Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1,2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1005518B true DE1005518B (de) | 1957-04-04 |
Family
ID=7399001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DER13311A Pending DE1005518B (de) | 1954-01-08 | 1954-01-08 | Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller 1,2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1005518B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1121618B (de) | 1958-05-17 | 1962-01-11 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonylcarbinolen |
| DE1240869B (de) | 1960-03-01 | 1967-05-24 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen |
-
1954
- 1954-01-08 DE DER13311A patent/DE1005518B/de active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1121618B (de) | 1958-05-17 | 1962-01-11 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonylcarbinolen |
| DE1240869B (de) | 1960-03-01 | 1967-05-24 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen |
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