DE454701C - Verfahren zur Darstellung von in der 3, 4-Stellung symmetrisch disubstituierten Derivaten des Arsenostibiobenzols - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von in der 3, 4-Stellung symmetrisch disubstituierten Derivaten des Arsenostibiobenzols. Es wurde gefunden, daß aromatische Arsenantimonverbindungen, nämlich die in der 3,4-Stellung symmetrisch disubstituierten Derivate des Arsenostibiobenzols der allgemeinen Formel: (worin R - Wasserstoff, Alkyl-, -CH, - COZH, Acidyl oder CH, - O - SO - Na) eine überraschend große therapeutische Wirksamkeit aufweisen. Diese wurde nicht nur im Vergleich zu den unter den geschützten Namen »Salvarsan«, »Neosalvarsan«, »Silbersalvarsan« u.dgl. bekannten Produkten durch zahlreiche Tierversuche festgestellt, sondern auch gegenüber den in der Deutschen Medizin. Wochenschrift 39 (1913), S. 2455-57 und Ann. q.21 (1920), S. 2,322, Fußnote beschriebenen, chemisch ähnlich zusammengesetzten Arsenostibiobenzolderivaten. Vergleichende Tierversuche ergaben besonders diesen letzteren Verbindungen gegenüber nicht nur einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index (1 :46 gegenüber i : io bei den Vergleichspräparaten), sondern auch eine erstaunlich niedrige dosis curativa von 3,5 mgikg gegenüber 7 beim Diaminodioxyarsenobenzoldichlorhydrat und 5o bzw. ioo bei den obenerwähnten chemisch ähnlich gebauten Arsenostibiobenzolderivaten, so daß die neuen Verbindungen eine besondere Gewähr gegen toxische Nebenwirkungen bieten. Die gleichzeitige Gegenwart j e einer o-ständigen Hydroxyl- und Aminogruppe in den beiden Benzolkernen verleiht der Verbindung einen schwach basischen oder zum mindesten amphoteren Charakter, wodurch sie besonders hervorragend zur Anlagerung an die Proteine der Blutbahn und des Körpers geeignet wird. Die neue Verbindung wird also rasch resorbiert. Die streng symmetrische Konfiguration verbürgt ferner eine hinreichende Stabilität der neuen Verbindung, um den Anforderungen des Handels zu genügen.
• Diese Derivate des Arsenostibiobenzols erhält man dadurch, daß man entweder äquimolekulare Mengen der 3-Nitro-4-oxybenzoli-stibinsäure und der 3-Nitro-4-oxybenzoli-stibinsäurebzw.der entsprechenden 3-Aminoverbindungen oder deren in der Aminogruppe durch einen Alkyl-, Acidyl- oder Glycinrest substituierten Derivate nach den für die Herstellung des Arseno-, des Stibio-oder des Arsenostibiobenzols oder deren Substitutiönsprodukte üblichen Methoden der Reduktion unterwirft und gegebenenfalls das 3, 3 - Diamino - 4, 4'- dioxyarsenostibiobenzol nach ebenfalls bekannten Methoden in seine Chlorhydrate oder die Formaldehydsulfoxylsäurederivate überführt. Beispiele. I. Herstellung des Natriumsalzes der 3-Nitro-4-oxybenzol-i-arsinsäure. Man löst 12,8 g der 3-Nitro-4-oxybenzoli-arsinsäure in 300 ccm Wasser von 45° C und fügt 8,5 ccm 40prozentiger NaOH-Lösung hinzu. Die entstandene Lösung ist klar und frei von ungelösten Stoffen.
• ' II. Herstellung des Natriumsalzes der 3-Nitro-4-oxybenzol-i-stibinsäure. Man löst 15 g der 3-Nitro-4-oxYbenzoli-stibinsäure in 300 ccm Wasser von 45° C und fügt 8,5 ccm einer 4oprozentigen NaOH-Lösung hinzu. Die sich ergebende Lösung ist klar und frei 'von ungelösten Teilchen.
• III. Herstellung des 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxvarsenostibiobenzols. Man löst 3oo g handelsübliches Natriumliydrosulfit in i 700 ccm Wasser von 3° C; nach vollständiger Lösung des Salzes fügt man die äquimolekularen Mengen der Natriumsalze der beiden Nitrooxysäuren nach Beispiel I und II hinzu und rührt beständig um. Man erhitzt das Gemisch im Wasserbad jede Minute um i° höher, bis eine Maximaltemperatur von 68° C erreicht ist, hält diese Temperatur etwa il/, Stunden inne und läßt die Abscheidung der Diaminodioxyarsenostibioverbindung sich vollziehen. Man filtriert die Base von der Mischung schnell ab, schützt den Niederschlag durch ein neutrales Gas und wäscht aus, bis das Waschwasser eine neutrale Reaktion mit Lackmus gibt, und ersetzt dann das zurückbleibende Wasser durch Methylalkohol.
• IV. Herstellung des 3, 3'-Diamino-4, 4- dioxyarsenostibiobenzols. Man löst 450 g handelsübliches Natriumhydrosulfit und 679 Magnesiumchlorid in 1700 ccm Wasser bei 3 ° C auf und fügt zu dieser Lösung die äquimolekularen Mengen der Natriumsalze der Beispiele I und II hinzu und verfährt in derselben Weise wie im Beispiel III angegeben.
• Das 3, 3'-Diamino-4, 4-dioxyarsenobenzol ist unlöslich in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, deshalb ist es wünschenswert, -die Base in ein leichter lösliches - Derivat überzuführen. Das Dihydrochlorid ist als ein solches geeignetes und einwandfreies Salz für Handels- und therapeutische Zwecke ermittelt worden und wird wie folgt hergestellt.
• V: Herstellung des Dihydrochlorids der Base. Man schwemmt die freie Base, die entweder nach Beispiel III oder IV hergestellt worden ist, in Methylalkohol auf und fügt zu der Aufschwemmung 3,7 g Salzsäure hinzu, vorzugsweise in der Form von 12 ccm. einer 29prozentigen methylalkoholischen Salzsäurelösung. Man filtriert die entstandene dunkelbraune Lösung schnell ab und fällt dann das Dihydrochlorid aus, indem man die Lösung in wasserfreien Äther oder in .konzentrierte Salzsäure gießt.
• Das Dihydröchlorid ist ein braungelbes amorphes Pulver, das in kaltem Wasser leicht löslich ist und Natriumsalze bildet, in welchen das Natrium den Wasserstoff in den beiden p-ständigen Hydroxylgruppen ersetzt. Das Dihydrochlorid zeigt in wäßriger Lösung deutlich saure Reaktion. In der Verbindung lassen sich die Wasserstoffatome der Amingruppe leicht durch andere Reste ersetzen. VI. Herstellung der N-Monoformaldehydsulfoxylsäure des 3, 3'-Diamino-4, 4.-dioxyarsenostibiobenzols. Man löst 1,9 g des Dihydrochlorids in 6 ccm wasserhaltigem Methylalkohol auf und fügt 2 ccm einer 3714rozentigen Lösung von formaldehydsulfoxylsaurem Natrium hinzu. Die erhaltene Lösung enthält das Natriumsalz der entsprechenden N-Monoformaldehydsulfoxylsäure der Base. Zu dieser Lösung setzt man eine Lösung von Natriumcarbonat bis zur genauen Neutralität hinzu, filtriert und gießt das Piltrat in 400 ccm einer Mischung von gleichen Teilen von wasserfreiem Alkohol und Äther. Der so erhaltene Niederschlag wird filtriert und im Vakuum getrocknet und in evakuierten Ampullen verschlossen. Das Produkt ist mit schwach alkalischer Reaktion in Wasser löslich. In. welche der beiden Aminogruppen des Diaminodioxyarsenostibiobenzols der Formaldehydsulfoxylsäurerest eintritt, ist unbestimmt.
• VII. Herstellung des 3-Methylamino-3'-amino-4, 4'-dioxyarsenostibiobenzols. Man löst einerseits 6 g 3-Methviamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure in i2o ccm Wasser und 32 ccm 2 n NaOH, andererseits 7,5 9 3-Nitro-4-oxybenzol-i-stibinsäure in 120 ccm Wasser und 32 ccm 2 n NaOH, versetzt mit einer Lösung von 150 g käuflichem Natriumhydrosulfit in 85o ccm Wasser, reduziert bei 68° und arbeitet weiter wie im Beispiel III angegeben. Die Verbindung ist ein braunes, in verdünnten Alkalien und verdünnter Salzsäure leicht lösliches Pulver.
• VIII. Herstellung des 3, 3'-Bismonoacetylamino-4., @1'-dioxyarsenostibiobenzols.
• 6,7 g 3 -Acetylamino-4-oxybenzol-i-arsinsäure werden in i2o ccm Wasser und 32 ccm 2 n NaOH, andererseits 7,8 g 3-Acetylamino-4-oxybenzol-i-stibinsäure in derselben Menge Wasser und Natronlauge gelöst. Zu den vereinigten Lösungen gibt man eine Lösung von 12o g _XI atriumhydrosulfit in 8oo ccm Wasser und arbeitet weiter wie oben. Es entsteht ein braungelbes, in verdünnten Alkalien leicht lösliches Pulver.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von in der 3, 4-Stellung symmetrisch disubstituierten Derivaten des Arsenostibiobenzols der allgemeinen Formel: (worin R = Wasserstoff, Alkyl-, -CH2 # C02H, Acidyl oder CH; # O # SO # Na), darin bestehend, daB man äquimolekulare Mengen der 3-Nitro-4-oxybenzol-i-arsinsäure und der 3-Nitro-4-oxybenzol-i-stibinsäure bzw. der entsprechenden 3-Aminoverbindungen oder deren in der Aminogruppe durch einen Alkyl-, Acidyl- oder Glycinrest substituierten Derivate nach den für die Herstellung des Arseno-, des Stibio- oder des Arsenostibiobenzols oder deren Substitutionsprodukte üblichen Methoden der Reduktion unterwirft und gegebenenfalls das 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxyarsenostibiobenzol nach ebenfalls bekannten Methoden in seine Chlorhydrate oder die Formaldehydsulfoxylsäurederivate überführt.