DE1795573C - Basisch substituierte Alkyltheo phyllindenvate Ausscheidung aus 1545725 - Google Patents
Basisch substituierte Alkyltheo phyllindenvate Ausscheidung aus 1545725Info
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Description
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit J bis 6 Kohlenstoffatomen
und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, unu deren Salze.
In der deutschen Patentschrift 1119 868 sind Theophyllinderivate der Formel I
CH3 — N — C = O CH2 — CH2 — NH — CH — CH(OH) — R'
O=C C-N
CH
CH3-N-C-N
beschrieben, wobei R ein Wasserstoffatem oder eine diese Verbindungen ist eine bhitdruckerhöhende Wirniedere
Alkylgruppe von C1 bis C6, vorzugsweise von kung angegeben.
C1 bis C2 und R' einen Hydroxyarylrest, insbesondere 40 Die Erfindung betrifft basisch substituierte Alkyl-
den Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet. Für theophyllinderivate der allgemeinen Formel
(OH) H3C-N-C=O CH2- CH2- CH2- NH- CH- CH(OH)-<^~^>
O=C C-N
CH
H3C-N-C-N
in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind insbesondere broncholytisch wirksam, Diese
broncholytische Wirkung ist um ein Vielfaches stärker als die broncholytische Wirkung der aus der deutschen
Patentschrift 1119 868 bekannten Verbindungen. Sie ist ebenfalls erheblich stärker als die Wirkung der als
Broncholytika praktisch angewandten Verbindungen Papaverin, 7-(/}-Oxy-propyl)-theophyllin und Theophyllin.
Die überlegene und überraschende broncholytische Wirkung der erfindungs^emäßen Verbindungen
gegenüber bekannten broncholytisch wirksamen Verbindungen zeigt der folgende Vers»chsbericht:
Die vergleichenden Untersuchungen wurden am isolierten Trachealringpräparat des Meerschweinchens
gegenüber dem durch Histamin erzeugten Spasmus nach der Methode von Castillo und de Beer
(J. Pharm. Therap. 90 [1947], 104), durchgeführt: Die Wirkung wurde in Relation zur broncholytischen
Wirkung des Papaverine bestimmt. Gleichzeitig wurde die akute Toxizität (LD50) nach intraperitonealer
Injektion nach der Methode von Miller und Ta i η t e r (Proc. Soc. Bioi and Med. 57,261 [1944]),
an der Maus bestimmt.
ϊ 795 573
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt, Wenn nicht anders angegeben, wurden
jeweils die Hydrochloride verwendet,
| Verbindung T = ThcopliyllinyWHiest eru'ndunßsiiemilßc Verbindungen |
OH | OH / |
Bronebolyiincjie Wirkung I'opiiverin = I |
Tonizii/l! (Maus) LD,,, mg/kB i. p. |
| T — (CH2)3 — NH — CH2 — CH(OH) -^\~V~ OH | T — (CH2)2 - NH — CH2 — CI (OH) ~^\_y^~ 0H | |||
| OH | 7-{2-[2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-äthyl}- thsophyllin |
2550 | 66 | |
| T — (CH2)3 — NH — CH2 — CH(OH) —<(~S S0H |
||||
| T — (CH2J3 — NH — CH2 — CH(OH) -/~Λ- OH | 83 | 379 | ||
| OH / |
16 | 305 | ||
| T — (CH2)3 - - NH — CH2 — CH(OH) -^/ | ||||
| T — (CH2)3 — NH — CH — CH(OH) —<f~~V~ 0H | 51 | 457 | ||
| CH3 | 57 | 61 | ||
| T — (CH2)3 — NH — CH — CH(OH) ~i(~\- OH | ||||
| Cfl3 OH | 3024 | über 100*) | ||
| T — (CH2^3 — NH — CH — CH(OH) -\/\~ 0H | ||||
| C2H5 0H Vergleichssubstanzen |
285 | 500 | ||
| Papaverin (Base) | ||||
| Theophyllin (Base) | 1 | 104 | ||
| T-(CH2J3-OH 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin (Base) |
0,23 | 185 | ||
| 0,02 | 505 | |||
| 0,77 | 600 | |||
*) Gren«: der Löslichkeit.
I 795
Die letzte Substanz der Tabelle ist eine bekannte Verbindung aus der deutschen Patentschrift I 119 868, die
sich von dererfindungsgemäßcn Verbindung entsprechend Beispiel I nur dadurch unterscheidet, daß sie zwischen
Theophyllin- und basischem Teil an Stelle der Propylen kette die Älhylenketteenthiilt. Die überraschende Wn
kung der erfindungsgemäßcn Verbindungen wird insbesondere durch diesen Vergleich gezeigt,
Die Herstellung der crfindungsgemäßcn Verbindungen kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man in an
sich bekannter Weise Ketone der allgemeinen Formel
H3C-N-C = O CH2-CH2-CH2- N —
CN
O = C C - N
CH
H3C-N-C-N
.(OH),
CH2-QH5
HI
in der R und η die für Formel II angegebene Bedeutung
haben, katalytisch hydriert.
Als Katalysatoren kommen Edelmetalle, insbesondere Palladium, in Frage.
Die Katalysatoren können mit und ohne Träger verwendet werden; als T*äger eignen sich z. B. Aktivkohle
oder Bariumsulfat.
Die Hydrierung kann bei Temperaturen von 20 bis 8O0C in Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol,Äthanol
oder Wasser-Alkohol-Gemischen, durchgerührt werden.
Die Herstellung der Ausgangsketone der Formel III
erfolgt besonders vorteilhaft durch Umsetzung der nach der deutschen Auslegeschrift 1 Ol 1 424 /eicht
darstellbaren Benzyliiminoderivate der allgemeinen Formel IV mit Halogenketonen der allgemeinen
Formel V, worin Hai ein Halogenatom bedeutet:
(OH)n
| T — Propylen — NH | IV | + | QH5 | Hai | -CH ι |
— C η |
| CH2 | I R |
Il O |
||||
| V |
III
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf üblichem Wege in die wasserlöslichen Salze überführen.
Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Zitronensäure und Gluconsäure, in Betracht.
In den folgenden Beispielen bedeutet T stets den TheophylIinyl-(7)-Resl,
Beispiel 1
7-{3-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propy)}-theophyIlin
7-{3-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propy)}-theophyIlin
OH
OH
OH
ι ^n2 i_n2 ^m2 ΓΝίί L-n2 ^n
278 g 7-{3-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthylbf*nzylamino]-propyl}-theophvrin
werden in einem Gemisch aus 5 I Wasser und 2 1 Methanol unter Zusatz von 14 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator
bei 55°C hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, filtriert man und
hydriert unter Zugeben weiterer 14 g Palladiumkatalysator
zu Ende. Anschließend wird filtriert und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 3 I eingeengt.
Man stellt über Nacht in einen Kühlschrank und saugt ab. Zur Reinigung wird unter Rühren im Stickstoffstrom
mit 1,5 1 Äthylalkohol ausgekocht. Es werden 183 g des Hydrochloride vom Schmelzpunkt 217 bis
218" C erhalten
Zur Herstellung der freien Base versetzt man die v/äßrige Lösung des Hydrochlorids mit verdünntem
Ammoniak.
Die auskristallisierte Base schmilzt unter Zersetzung bei 98 bis 100" C. Durch Umsetzung mit
OH
Säuren lassen sich auf üblichem V/ege die verschiedensten Salze gewinnen.
Das Ausgangsketon wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung \on 300 g 7-(y-Benzylaminopropy!)-theophyllin
in 920 cm325%igemÄthylaIkohoI wird im
Stickstoffstrom unter Rühren bei 8O0C eine Lösung von 76,8 g 3,4-Dihydroxy-fti-chloracetophenon in
460 cm3 Äthylalkohol innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Man rührt noch 3 Stunden bei dieser Temperatur,
versetzt mit 2,41 Aihylalkohol und säuert mit konzentrierter
Salzsäure an. Nach 48 Stunden wird das auskristallisierte 7 - {3 - [2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl)-2
- oxo - äthylbenzylamino] - propyl} - theophyllinhydrochlorid
abgesaugt und mit Wasser und Äthylalkohol gewaschen Ausbeute: 164g; Schmelzpunkt:
240 bis 243' C. Das überschüssige 7-(y-BenzyIaminopropyl)-theophyllin
läßt sich durch Eindampfen der Mutterlauge, Alkalisieren mit Natronlauge und Ausschütteln
mit Chloroform zurückgewinnen.
7 a 8
7-{3-[2-(3,5-DihydroxyphenylJ-2-hydroxy-äihylamino]-propyl [-theophyllin
OH
T — CH2 — CH2 — CH2 — NH — CH2
CH
OH
OH
OH
10g 7 - >3 - [2 - (3,5 - Dihydroxyphenyl) - 2 - oxoäthylbenzylamino]-propyl}-lbeophyllin-hydrochlorid
werden in einem Gemisch von J 80 cm3 Wasser und 75 cm3 Methanol gelöst und «ach Zusalz yon ί g
eines JO%igen Palladium-Kohle-Kätalysatörs fiiii
Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird filtriert und
im Vakuum eingedampft- Der kristalline Rückstand wird mit Äthylalkohol aufgekocht und abgesaugt.
Man erhält auf diese Weise 5,5 g des Hydrochiorids vom Schmelzpunkt 245 bis 248°C
Das Ausgangsketon wird wie folgt hergestellt;
80 g 7-(y- ßenzylaminopropyl)-theophyllin, das durch
Umsetzung von 7 -(;■- Chiotpropyi) - theophyllin mii
Benzylamin gewonnen werden kann, v/erden in 250 cm3
25%igem wäßrigem Äthylalkohol gelöst und im Stickstoffstrom unter Rückfluß gekocht. Dazu läßt man unter
Rühren eine Lösung von 20 g 3,5-Dihydroxy-ω-chloracelophenon
in !30 cm3 Äthylalkohol innerhalb 3 Stunden zuiropfen und kocht weitere 3 Stun-
J5 den, Anschließend wird der Alkohol abdcstilliert, der
Rückstand mit 150 cm3 warmem V/asser gut verrührt, da& Wasser abgegossen und die zurückbleibende
Masse mit 175 cm3 5%iger Salzsäure verrührt. Nach 2 Tagen saugt man ab. Man erhä! 146 g 7-j 3-[2-(3,5-Di-
hydf oxyphenyi) - 2 - oxo - äthylbenzylamino] - propyl}-theophyllin-hydrochlorid,
das durch Auskochen mit Äthylalkohol gereinigt wird. Der Zersetzungspunkt
beträgt 212 bis 2140C
»9629/245
Claims (1)
- I 795Patentanspruch:Verbindungen der allgemeinen FormelH3C-N-C = O CH2- CH2- CH2- NH- CH- CH(OH) O=C C-N RCHH3C-N-C-N,(OH)n
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19651795573 DE1795573C (de) | 1965-01-16 | Basisch substituierte Alkyltheo phyllindenvate Ausscheidung aus 1545725 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19651795573 DE1795573C (de) | 1965-01-16 | Basisch substituierte Alkyltheo phyllindenvate Ausscheidung aus 1545725 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795573A1 DE1795573A1 (de) | 1972-01-27 |
| DE1795573C true DE1795573C (de) | 1973-07-19 |
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