<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkylxanthinderivaten
Nach der österr. Patentschrift Nr. 214939 werden basisch substituierte Alkylxanthinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
durch katalytische Hydrierung von Ketonen der allgemeinen Formel
EMI1.2
dargestellt, wobei in den Formeln I und II das Symbol T einen Theophyllinyl- (7)-Rest, R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und RI einen Hydroxyarylrest, insbesondere den Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet.
Die Verbindung der Formel II wird hiebei durch Umsetzung von Aminoalkylxanthinen der allgemeinen Formel III mit Halogenketonen der allgemeinen Formel IV erhalten :
EMI1.3
Dieses Verfahren verläuft im allgemeinen zufriedenstellend. Für den Fall, dass man die Äthylengruppe durch die Propylengruppe zu ersetzen sucht, treten jedoch bei der Herstellung der als Vorstufe der Verbindung I nötigen Verbindung II bedeutende Schwierigkeiten auf und Verbindung II entsteht nur in geringer Ausbeute.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
1, 3- bzw.bindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R"ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest bedeutet und T'und R'die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert.
Bei den eingangs erwähnten, bekannten Verbindungen wurde der zwischen dem Theophyllinrest und dem NH-Rest stehende Äthylenrest mitunter auch als Alkylenrest bezeichnet, wobei aber die Verbindung eines höheren als des Äthylenrestes bisher nicht vorgeschlagen wurde und auch Beispiele mit einem höheren Rest, z. B. einem Propylenrest, nicht beschrieben worden sind. Die Erfindung beruht auf der besonderen Auswahl einer solchen Verbindungsgruppe, die den Propylenrest enthält, und auf einem durch diese spezielle Auswahl erzielten überraschenden hohen broncholytischen Effekt.
Hiebei zeigt sich, dass allein die Verbindungen, in denen die Alkylengruppe eine Propylengruppe ist, eine Ausnahme darstellen. Bei diesen erfolgt nämlich ein sprunghafter Anstieg in der broncolytischen Wirkung, der in keinem Verhältnis mehr zu den chemisch ähnlichsten Verbindungen, bei denen die Alkylengruppe eine Äthylen- bzw. Butylengruppe ist, steht und die selbst die Wirkung des bisher stärksten Broncholytikums, des Isoprenalins dl-l- (3', 4'-Dihydroxyphenyl) - isopropylamino - ätha- nol- (l) um das 50 bis 100fache übertrifft.
Besonders vorteilhaft und mit hohen Ausbeuten verläuft das erfindungsgemässe Verfahren, wenn man ein Keton der Formel V einsetzt, worin Rn den Benzylrest bedeutet :
EMI2.3
Als Katalysatoren kommen Edelmetalle, insbesondere Palladium in Frage. Die Katalysatoren können mit und ohne Träger verwendet werden; als Träger eignen sich beispielsweise Aktivkohle, Bariumsulfat u. dgl. Stoffe.
Die Hydrierung kann bei Temperaturen von 20 bis 800C in Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Wasser-Alkohol-Gemischen durchgeführt werden.
Zur Gewinnung der Ketone der Formel Va hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die nach der deutschen Auslegeschrift 1011424 leicht darstellbaren Benzylaminoderivate der allgemeinen Formel VII mit Halogenketonen der allgemeinen Formel IV, worin X ein Halogenatom bedeutet, umzu- setzen :
EMI2.4
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren in guten Ausbeuten (Ausbeute nach dem bekannten Verfahren 5 bis 1010 d. Th. durch Kondensation nach III + IV plus Reduktion ; Ausbeute nach dem neuen Verfahren 55 bis 751o d. Th. durch Kondensation nach VII + IV plus Reduktion plus Entbenzylierung) erhaltenen Verbinduragen der allgemeinen Formel VI sind kreislaufwirksam.
Unerwartet und als neuer Effekt tritt jedoch bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VI eine überaus starke broncholytische Wirkung hinzu, die insbesonders bei den Derivaten der allgemeinen Formel VI, in denen RI den Dihydroxyphenylrest bedeutet, überraschend hohe Werte erreicht.
Aus den Beispielen der folgenden Tabelle gehen die am isolierten Trachealringpräparat des Meer-
<Desc/Clms Page number 3>
schweinchens gegenüber dem Histamin-Spasmus nach der Methode von Castillo und de Beer (J. Pharm. Therap. 90 [1947], 104) ermittelten Werte für die broncholytische Wirkung des 7- {3- [2- (3, 4-Dihy-
EMI3.1
te Toxizität (LD 50) nach intraperitonealer Injektion nach der Methode Miller und Tainter (Proc. Soc.
Biol. and Med. 57 [1944], 261) an der Maus bestimmt.
EMI3.2
<tb>
<tb>
Akute <SEP> Toxizität
<tb> Broncholyt. <SEP> Wirkung <SEP> LD <SEP> 50, <SEP> i. <SEP> p., <SEP> Maus,
<tb> Verbindung <SEP> (Papaverin <SEP> = <SEP> 1) <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> B <SEP> (Racemat) <SEP> 0, <SEP> 77 <SEP> 600
<tb> l-Form <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 780
<tb> d-Form <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> "" <SEP> 400 <SEP>
<tb> A <SEP> (Racemat) <SEP> 7500 <SEP> ""66 <SEP>
<tb> l-Form <SEP> 8000 <SEP> 170
<tb> d-Form <SEP> 11300 <SEP> 55
<tb> C <SEP> (Racemat) <SEP> 80 <SEP> 93
<tb>
Wie die Tabelle zeigt, wirken die Propylverbindungen A und seine optischen Antipoden 8000 bis 50000 mal so stark wie die entsprechenden Äthylverbindungen. Gegenüber der homologen Butylverbin- dung C besitzt A etwa eine hundertfache Wirkung.
Da die Verbindungen A nur rund 10mal so toxisch sind wie die Verbindungen B und gegenüber C praktisch kein Unterschied besteht, ergeben sich zusätz- lich erheblich günstigere therapeutische Breiten der Verbindungen A gegenüber den Äthyl-und Butyl- derivaten.
Aus der Tabelle ergibt sich ausserdem, dass die ausserordentlich wertvollen und unerwarteten Broncho lysewirkungenbeiden Racematen der Verbindungen A durch die nach bekannten Methoden vorgenommene Spaltung der Propylderivate in optische Antipoden, z. B. durch Umkristallisieren der l-Tartrate, noch weiter gesteigert werden kann, wobei die Wirkungsrelation zwischen der l-Form von A undderl-Form von B analog zu den Racematen. ist.
In einer weiteren Versuchsanordnung wurden am intakten Meerschweinchen die broncholytische Wirkung nach der Methode von Konzett und Roessler geprüft, indem die Dosis ermittelt wurde, die den erzeugten Spasmus um 50% hemmt. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor :
EMI3.3
<tb>
<tb> Broncholyse <SEP> in <SEP> vivo, <SEP> ED <SEP> 50, <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Verbindung <SEP> Histaminspasmus <SEP> Serotoninspasmus
<tb> A <SEP> (Racemat) <SEP> 0,0005 <SEP> 0,0004
<tb> 1-Form <SEP> 0, <SEP> 000055 <SEP> 0, <SEP> 0003
<tb> B <SEP> (Racemat) <SEP> 0,9 <SEP> 1,84
<tb> l-Form <SEP> 0,5 <SEP> 0,88
<tb>
Die überraschend hohe Überlegenheit der Verbindungen A gegenüber den Äthylderivaten ist auch aus diesen Versuchen am Ganztier deutlich zu erkennen.
Die basischen Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel VI lassen sich auch auf üblichem Wege in die wasserlöslichen Salze überführen. Als salzbildende Säuren finden organische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Citronensäure und Gluconsäure, Verwendung.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 300 g 7- (y-Benzylaminopropyl)-theophyllin in 920 ml 25% igem Äthylalkohol wird im Stickstoffstrom unter Rühren bei 800 C eine Lösung von 76,8 g 3,4-Dihydroxy-
<Desc/Clms Page number 4>
w-chloracetophenon in 460 ml Äthylalkohol innerhalb von 2 h zugetropft. Man rührt noch 3 h bei dieser Temperatur, versetzt mit 2,4 1 Äthylalkohol und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Nach 48 h
EMI4.1
einem Gemisch aus 5 l Wasser und 2 l Methanol unter Zusatz von 14 g obigem Palladium-Kohle - Ka- talysator bei 550 C hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, filtriert man und hydriert unter Zugeben weiterer 14 g Palladiumkatalysator zu Ende.
Anschliessend wird fil- triert und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 3 l eingeengt. Man stellt über Nacht in einen Kühl- schrank und saugt ab. Zur Reinigung wird unter Rühren im Stickstoffstrom mit 1, 5 l Äthylalkohol ausge- kocht. Ausbeute : 183 g 7- {3- [2- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propyl}-theophyllin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 217 bis 218 C.
Zur Herstellung der freien Base versetzt man die wässerige Lösung des Hydrochlorids mit verdünntem Ammoniak. Die auskristallisierte Base schmilzt unter Zersetzung bei 98 bis 1000 C. Durch Umsetzung mit Säuren lassen sich auf üblichem Wege die verschiedensten Salze gewinnen. Mit L-Weinsäure entsteht das L-Tartrat, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Wasser und anschliessender Zugabe von Salzsäure das L-7-t3-j ; 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-propyl}- theophyllinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 221 bis 2220 C liefert.
Beispiel 2 : 80g 7- (y-Benzylaminopropyl)-theophyllin, das durch Umsetzung von7- (y-Chlor- propyl)-theophyllin mit Benzylamin gewonnen werden kann, werden in 250 ml 25%igem wässerigen Äthylalkohol gelöst und unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Dazu lässt man unter Rühren eine Lösung von 20 g 3, 5-Dihydroxy-w-chloracetophenon in 130 ml Äthylalkohol innerhalb 3 h zutropfen und kocht weitere 3 h. Anschliessend wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml warmem Wasser gut verrührt, das Wasser abgegossen und die zurückbleibende Masse mit 175 ml 5% iger Salzsäure ver- rührt. Nach zwei Tagen saugt man ab.
Man erhält 46 g 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-oxo-äthylbenzylamino] -propyl} -theophyllin-hydrochlorid, das durch Auskochen mit Äthylalkohol gereinigt wird.
Der Zersetzungspunkt beträgt 212 bis 2140 C.
Zur katalytischen Hydrierung werden 10 g des so gewonnenen Ketons in einem Gemisch von 180 ml Wasser und 75 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 g eines l Öligen Palladium-Kohle-Katalysa- tors mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Äthylalkohol aufgekocht und abgesaugt. Man erhält auf diese Weise 5,5 g 7-{3-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]- propyH-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 245 bis 2480 C.
EMI4.2
3 :theophyllin-hydrochlorid.
45,6 g der racemischen Base (vgl. Beispiel 1) werden mit 11 dest. Wasser verrührt, dazu wird eine Lösung von 19, 4 g L-Weinsäure in 500 ml destilliertes Wasser gegeben und das Gemischineinem Wasserbad von 600 C so lange erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach dreitätigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird abgesaugt und mit dest. Wasser gewaschen. Nach zweimaligem Umkristalli- sieren aus dest. Wasser werden 28 g L-Tartrat erhalten, die man in 240 ml dest. Wasser löst und mit
EMI4.3
lOtheophyllin-hydrochlorid.
Diese Verbindung erhält man durch Umsetzen der weiter oben beschriebenenracemischen Base vom Schmelzpunkt 98 bis 1000 C (vgl. Beispiel 1) mit D-Weinsäure, wobei zunächst das D- Tartrat ausfällt, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Wasser mit verdünnter Salzsäure verrührt wird. Das aus-
EMI4.4
bindung A liegt im Vergleich zu den optischen Antipoden des entsprechenden Äthylderivates (Verbindung B gemäss der weiter oben stehenden Tabelle) in dem gleichen Grössenverhältnis wie für die Racemate, s. nachfolgende Übersicht :
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> bronchol. <SEP> bronchol.
<tb>
Verbindung <SEP> A <SEP> Wirkung <SEP> Verbindung <SEP> B <SEP> Wirkung
<tb> L <SEP> - <SEP> Form <SEP> 8000 <SEP> L <SEP> - <SEP> Form <SEP> 1,0
<tb> D- <SEP> Form <SEP> 6900 <SEP> D <SEP> - <SEP> Form <SEP> 0,3
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkylxanthinderivaten der allgemeinen Formel
EMI5.2
in der T'einen 1, 3- bzw. 3, 7-Dialkylxanthinyl- (7 bzw. l)-Rest und RI einen Hydroxyarylrest bedeu-
EMI5.3
mel
EMI5.4
worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest bedeutet und T'und RI die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und das erhaltene Racemat gegebenenfalls nach bekannten Methoden über die Salze optisch aktiver Säuren in die optisch aktiven Formen überführt.